抗早顆粒對性早熟女童初潮年齡和成年終身高的影響

劉曉芳，葉　進

(南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，江蘇 南京　210029)

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抗早顆粒對性早熟女童初潮年齡和成年終身高的影響

劉曉芳，葉進

(南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，江蘇 南京210029)

[摘要]目的通過長期隨訪，比較化痰瀉火中藥抗早顆粒和西藥達菲林對特發(fā)性中樞性性早熟(idiopathic central precocious puberty，ICPP)女童初潮年齡及終身高的影響。方法回顧性分析60例ICPP女童的臨床及隨訪資料，中藥組和西藥組各30例，均已達到或接近成年終身高(final adult height，F(xiàn)AH)。比較兩組患者治療前后身高、預測成年身高(predictive adult height，PAH)、FAH、靶身高(target height，TH)、剩余生長能力、身高凈增值、初潮年齡以及月經(jīng)間期的差異。結果與治療前比較，兩組患者治療后身高和PAH均顯著增加(P<0.05)，中藥組患者身高增加值顯著大于西藥組(P<0.05)；兩組患者FAH、TH、剩余生長能力、身高增凈值、初潮年齡和月經(jīng)間期比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。在相同療程下，中藥組終身高略低于西藥組，但兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論在改善患兒終身高和控制初潮年齡方面，中藥和西藥的效果相似，但中藥較西藥價廉而且不良反應少，因而比西藥更有優(yōu)勢。

[關鍵詞]特發(fā)性中樞性性早熟；抗早顆粒；化痰瀉火；達菲林；終身高；月經(jīng)初潮

性早熟兒童青春期生長速度高峰提前、骨骺提前閉合、骨齡提前、月經(jīng)初潮早，最終導致患兒成年終身高(final adult height,FAH)偏矮，成年后患生殖系統(tǒng)腫瘤及代謝綜合征的風險增加，對社會及患兒的心理健康均產(chǎn)生很大影響[1]。隨著社會的發(fā)展，性早熟發(fā)病率呈增加趨勢，特發(fā)性性早熟女孩居多。在臨床上，許多性早熟女童表現(xiàn)為痰火互結證，除了第二性征早現(xiàn)，伴有形體偏胖、怕熱、急躁易怒、盜汗、便秘、手足心熱等癥狀，同時還有過食肥甘、營養(yǎng)過剩、久坐少動等生活習慣，常采用化痰瀉火中藥治療，其對性早熟終身高的改善目前尚無定論。因此，本研究回顧性分析接受不同治療方法的60例特發(fā)性中樞性性早熟(idiopathic central precocious puberty，ICPP)女童的臨床及隨訪資料，探討不同治療方法對ICPP女童初潮年齡及FAH的影響，現(xiàn)報道如下。

1臨床資料

1.1診斷標準按照2007年中華醫(yī)學會內分泌遺傳代謝學組對中樞性(真性)性早熟的診治指南[2]擬定診斷標準：①女童8歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育。②血清促性腺激素水平達青春期水平。血清促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)基礎值可作為初篩，LH達3.0～5.0 IU/L時，即性腺軸已發(fā)動。反之則進行促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)激發(fā)試驗。GnRH激發(fā)試驗：用化學發(fā)光法測定，激發(fā)峰值LH達3.0～5.0 IU/L，LH/FSH比值>0.6時可診斷為中樞性性早熟。③性腺增大：單側卵巢容積達1～3 mL，并可見多個直徑≥4 mm的卵泡；子宮長度達3.4～4 cm。④線性生長加速。⑤骨齡超越年齡1年或1年以上。⑥血清性激素水平升高至青春期水平。

1.2納入標準研究對象符合ICPP的診斷標準，已簽知情同意書，并于2015年9月底前達到或接近FAH的女童。

1.3排除標準①中樞器質性病變及甲狀腺功能減退所導致的真性性早熟；②假性性早熟；③治療療程1年以下者；④不符合納入標準，或資料不全等影響觀察指標者；⑤所有病例進行垂體MRI檢查，排除腫瘤。

1.4一般資料選擇2009年6月至2011年5月在江蘇省中醫(yī)院兒科生長發(fā)育門診就診的符合ICPP納入標準的女童60例，療程均不低于1年。其中月經(jīng)來潮5例。中藥組30例表現(xiàn)為痰火互結證的ICPP女童，采用化痰瀉火中藥抗早顆粒治療，首診年齡(8.3±0.8)歲，治療療程(20.7±5.6)個月，骨齡(bone age，BA)為(10.3±1.0)歲，停藥后隨訪時間(3.6±0.6)年。西藥組30例采用達菲林治療，首診年齡(8.5±0.8)歲，療程為(17.7±5.3)個月，BA為(10.5±1.2)歲，停藥后隨訪時間為(3.9±0.7)年。兩組患兒在首診年齡、BA、隨訪時間方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義(首診年齡：t=0.968，P=0.337；療程：t=0.968，P=0.337；BA：t=0.701，P=0.486；隨訪時間：t=1.78，P=0.08)；兩組療程比較，差異具有統(tǒng)計學意義(t=2.13，P=0.037)。停止治療后通過電話隨訪或門診定期隨診(2.6～5.3)年，所納入的ICPP患者均已達到或接近成年身高。

2方法

2.1治療方法中藥組患者接受抗早顆粒劑(江陰天江制藥廠)治療。藥物組成：茯苓、生地黃各10 g、知母、牡丹皮、生山楂、炒枳殼、夏枯草各10 g，陳皮、制半夏、黃柏各6 g。每日1劑，沖水100 mL，分2次服，中藥組治療時間為(20.7±5.6)個月。西藥組患者接受達菲林肌肉注射治療，首劑3.75 mg，每4周1次。以后根據(jù)性腺軸功能抑制情況及身高增長情況調整劑量，調整范圍為每4周80～100 μg/kg，西藥組治療時間為(17.7±5.3)個月。

2.2隨診方法60例性早熟患兒治療期間每1～2個月門診隨診，監(jiān)測身高、體質量、檢查第二性征發(fā)育情況；每3個月復查婦科B超、簡易激發(fā)試驗；每6個月行左手骨齡片檢查評定BA。治療結束后門診定期隨診或定期電話隨訪，患兒半年內身高無增加或1年內生長小于1 cm，均視為接近或已達到成年身高。

2.3觀察指標及方法①BA評定采用G-P圖譜法。②女孩靶身高(target height，TH)為(父親身高+母親身高-13)÷2。③剩余生長能力=FAH-停藥時身高。④預測成年身高(predictive adult height，PAH)：治療前后均根據(jù)G-P圖譜(BA與年齡相差1年內女孩預測成年身高表)測骨齡法測定PAH，治療前PAH定義為PAH1，治療后PAH定義為PAH2。⑤身高凈增=FAH-PAH1。

3結果

3.1兩組患兒治療前后身高和PAH比較兩組治療前身高和PAH比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組治療后身高和PAH均較治療前顯著增加(P<0.05)，中藥組治療后身高增加值顯著大于西藥組(P<0.05)。見表1。

表1　兩組患兒治療前后身高和PAH比較±s)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；

與對照組差值比較，#P<0.05。

3.2兩組患兒FAH、TH、剩余生長能力和身高凈增值比較兩組FAH、TH、剩余生長能力和身高凈增值比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

3.3兩組患兒初潮年齡和月經(jīng)間期比較西藥組有2例月經(jīng)未初潮，1例出現(xiàn)月經(jīng)頻發(fā)，經(jīng)中藥調理后基本規(guī)律，1例患兒剩余生長能力為6 cm。中藥組有3例患兒月經(jīng)未初潮，90.0%女童出現(xiàn)月經(jīng)來潮，月經(jīng)基本規(guī)律。西藥組有2例月經(jīng)未初潮，93.3%女童出現(xiàn)月經(jīng)來潮，96.4%月經(jīng)規(guī)律。兩組月經(jīng)初潮年齡和月經(jīng)間期比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2　兩組患兒FAH、TH、剩余生長能力、身高凈增值、初潮年齡及月經(jīng)間期比較±s)

3.4相同療程兩組患兒終身高比較根據(jù)療程不同，將性早熟女童分為1年療程組、1.5年療程組、2年及以上療程組。相同療程，兩組終身高比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

4討論

ICPP是兒童常見的內分泌疾病之一，也是一種生長發(fā)育異常的疾病。由于下丘腦-垂體-性腺軸的提前啟動，導致青春期生長加速提前，BA超前，月經(jīng)初潮過早，最終導致成年身材偏矮，有礙兒童心理健康發(fā)展。西藥治療性早熟的近期療效和長期療效相對較好，安全性也較高。中醫(yī)藥治療性早熟在改善第二性征發(fā)育情況、性激素水平等方面療效客觀[3]，但是關于其長期身高獲益及月經(jīng)初潮情況隨訪研究甚少。西藥達菲林治療性早熟價格昂貴，在中國尚不能得到更廣泛的應用，而且部分家長對其長期影響及不良反應存在擔憂。筆者運用中醫(yī)“脾腎互贊”理論[4]，從脾、腎論治，擬中藥抗早顆粒劑健脾化痰、養(yǎng)陰降火治療性早熟女童，臨床療效確切，且費用約為達菲林的1/8，家長的接受程度較高。

表3　相同療程兩組終身高比較±s)

本研究中，化痰瀉火中藥組在改善患兒終身高方面類似西藥達菲林組，兩者間療效差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)?；禐a火中藥組在改善FAH、TH、剩余生長能力和身高凈增值等方面與西藥組比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，療效良好，患兒終身高得到明顯改善。中藥組患兒停止治療至月經(jīng)初潮的時間間期較西藥組短，初潮年齡基本一樣，兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。有研究[5]報道中藥(大補陰丸聯(lián)合知柏地黃丸)和促性腺激素釋放激素類似物對女童PAH無顯著影響。

理論上講，不同的療程對于性早熟兒童身高獲益不同，臨床大多報道足療程治療有利于性早熟女童終身高獲益[6-7]。而且治療療程越長，患兒身高凈增較多。本研究中，兩組相同療程下，中藥組和西藥組在改善性早熟女童的終身高方面無差異。在以后研究中，仍需進一步研究患兒不同療程下終身高的改善情況。在電話隨訪中，西藥組有1例患兒的成年終身高低于靶身高，開始治療時年齡為9歲零8個月，骨齡已接近12歲，停藥后剩余生長能力為6 cm，未達到靶身高，與首診大骨齡有關。有1例患兒出現(xiàn)月經(jīng)頻發(fā)，經(jīng)中藥調理后基本規(guī)律。家長對孩子的成年身高滿意度為80%，絕大部分性早熟女童的成年終身高已高于其靶身高，對身高不滿意的家長，其患兒的遺傳身高較矮，低于同齡1～2個標準差。在隨訪中，未發(fā)現(xiàn)兩組用藥對性早熟女童月經(jīng)周期的影響，仍需進一步研究。

從治療費用角度考慮，1例性早熟女童，中藥組抗早顆粒4周藥費約為350元，西藥組達菲林4周藥費約為1 780元，以療程為1年計算，治愈1例患兒，中藥組需花費4 200元，西藥組需花費21 360元，節(jié)約17 160元。一般來講，性早熟女童的治療時間較長，通常療程為2年。按照當前的經(jīng)濟水平，選用西藥達菲林治療超出一般家庭能力范圍，因此廣泛推廣較難。因此在改善性早熟女童終身高無明顯差異下，中藥價格低廉，未見明顯不良反應，較為安全。

綜上所述，化痰瀉火中藥能有效改善性早熟女童終身高，無明顯不良反應，不影響患兒停藥后月經(jīng)初潮及剩余生長能力，而且價格便宜，值得進一步推廣應用，可減少患兒痛苦及家庭負擔。

參考文獻：

[1]Partsch CJ, Heger S, Sippell WG. Management and outcome of central precocious puberty[J].Clin Endocrinol (Oxf), 2002, 56(2):129-148.

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[3]葉進,吳艷明,郝海燕.化痰瀉火法治療女童特發(fā)性性早熟30例臨床研究[J].江蘇中醫(yī)藥,2009,41(4):26-28.

[4]段娟，劉萊萊.從脾腎互贊、膏脂互化理論探討青春期性發(fā)育[J]．新中醫(yī)，2011，43(9)：7-8.

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[6]馬華梅,杜敏聯(lián).促性腺激素釋放激素類似物治療改善真性性早熟女孩成年身高[J].中華內分泌雜志,2005,21(3):240-243.

[7]陳秋莉,馬華梅,李燕虹,等.促性腺激素釋放激素類似物改善中樞性性早熟和快速進展型早發(fā)育女孩成年身高：單中心15年102例病例追蹤研究[J].中華內分泌雜志,2013,29(3):236-240.

Effects of Kangzao Granule on Age of Menarche and Final Adult Height in Girls with Precocious Puberty

LIUXiao-fang,YEJin

(TheAffiliatedHospitalofNanjingUniversityofChineseMedicine,JiangsuNanjing210029,China)

[Abstract]ObjectiveTo compare the effects of phlegm-resolving and fire-purging traditional Chinese medicine (TCM) Kangzao Granule and the Western medicine (WM) Diphereline on the age of menarche and final adult height in girls with idiopathic central precocious puberty (ICPP) through a long-term follow-up. MethodsA retrospective analysis was performed on the clinical and follow-up data of 60 girls with ICPP,who were equally divided into TCM group and WM group. All of the cases achieved or almost achieved their final adult height (FAH). Height and predictive adult height (PAH) before and after therapy, FAH, target height (TH), remaining growth ability, net height increase, the age of menarche, and intermenstrual period were compared between the two groups. ResultsBoth groups showed significant increases in height and PAH after treatment (P<0.05), and the TCM group had a significantly greater increase in height than the WM group (P<0.05). FAH, TH, remaining growth ability, net height increase, the age of menarche, and intermenstrual period showed no significant differences between the two groups (P>0.05). With the same course of treatment, the TCM group had a slightly lower FAH than the WM group (P>0.05). ConclusionFor girls with ICPP, Kangzao Granule has similar efficacy as Diphereline in improving FAH and controlling the age of menarche. However, Kangzao Granule has a lower price and causes fewer adverse reactions compared with Diphereline. Therefore, Kangzao Granule is superior to Diphereline in the treatment of ICPP.

[Key words]Idiopathic central precocious puberty; Kangzao Granule; Phlegm-resolving and fire-purging; Diphereline; Final adult height; Menarche

(收稿日期：2015-10-27；編輯：曹健)

通信作者：葉進，dryejin@163.com

作者簡介：劉曉芳(1988-)，女，碩士研究生

基金項目：江蘇省中醫(yī)藥管理局科研基金(LZ11043)

[中圖分類號]R585[DOI]10.3969/j.issn.2095-7246.2016.02.007