誰是藥品的主人？

袁越

今年初開始的藥品上市許可持有人制度改革將從根本上改變藥品的屬性，中國制藥業(yè)即將迎來一場大變革。

遲來的救命藥

魏則西之死引發(fā)了公眾對腫瘤免疫治療的關(guān)注，但一部分人關(guān)注的重點(diǎn)出現(xiàn)了偏差，癌癥免疫療法替某些醫(yī)院背了黑鍋。

從治療方法上看，腫瘤免疫療法大致可以分成細(xì)胞療法和藥物療法這兩大類，魏則西采用的是細(xì)胞療法當(dāng)中的一種比較舊的方法，此法臨床試驗(yàn)效果不佳，無論是國內(nèi)還是國外都沒有被正式批準(zhǔn)在付費(fèi)的病人身上使用，任何有償提供這一療法的醫(yī)院都是違法的。但是，腫瘤免疫治療的藥物療法近幾年取得了重大突破，美國食品和藥品管理局（FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)了三種基于“免疫檢查點(diǎn)阻斷”的抗腫瘤藥物在美國上市，用于治療某些特定類型的癌癥。其中有兩種是針對PD-1的單克隆抗體藥物，從目前的情況看療效相當(dāng)不錯(cuò)，前景廣闊。可惜中國食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）迄今為止尚未批準(zhǔn)任何一種免疫治療藥物在國內(nèi)上市，中國大陸的癌癥患者只能耐心等待。

好消息是，國內(nèi)有好幾家藥企都在開展這方面的研究。其中恒瑞醫(yī)藥和泰州君實(shí)生物的PD-1單抗臨床試驗(yàn)申請已經(jīng)獲批，其余若干家藥企的申請至今尚未獲得批復(fù)，百濟(jì)神州（BeiGene）就是其中之一。這是一家成立于2011年初的生物技術(shù)公司，創(chuàng)始人是美國科學(xué)院院士和中國科學(xué)院外籍院士王曉東博士。這家公司致力于探索和開發(fā)新型抗腫瘤藥物，早在5年前就已著手研究腫瘤免疫治療藥物。他們研制出來的PD-1單抗比后來在美國上市的同類產(chǎn)品在結(jié)構(gòu)上有了一個(gè)重要改進(jìn)，起碼從理論上講療效會(huì)更好。

“已上市的PD-1單抗能夠和巨噬細(xì)胞表面的Fc伽馬受體（Fc Gamma Receptor）相結(jié)合，導(dǎo)致后者被激活。巨噬細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的第一道防線，被激活的巨噬細(xì)胞會(huì)把那些原本應(yīng)該去和癌細(xì)胞作戰(zhàn)的免疫T細(xì)胞吞噬掉，抗癌效果很可能會(huì)受到影響?！卑贊?jì)神州政府事務(wù)部總監(jiān)、美國杜克大學(xué)生物醫(yī)藥工程博士黃鑫向本刊記者介紹說，“我們公司的科學(xué)家很早就意識(shí)到了這一點(diǎn)，早在2011年就開始研究如何去掉PD-1單抗分子上的Fc伽馬受體結(jié)合位點(diǎn)，避免巨噬細(xì)胞對于T細(xì)胞抗癌作用的干擾。這個(gè)設(shè)計(jì)方案在去年9月份出版的《癌細(xì)胞》（Cancer Cell）雜志上首次發(fā)表，迅速獲得了被公認(rèn)為PD-1祖師爺?shù)母甑恰じダ锫℅ordon Freeman）教授的認(rèn)可?！?/p>

但是，一種全新的藥物，無論看上去多么完美，都必須通過臨床試驗(yàn)的檢驗(yàn)才能被允許上市。百濟(jì)神州研發(fā)的這個(gè)代號為BGB-A317的PD-1單抗連在國內(nèi)開展臨床試驗(yàn)的許可證都還沒有拿到，更別說上市了。

德國制藥公司勃林格殷格翰是全球主要的生物制藥CMO企業(yè)。圖為勃林格建在德國南部小城比伯拉赫的生物藥生產(chǎn)基地

全世界絕大部分發(fā)達(dá)國家對于新藥的臨床試驗(yàn)申請采取的都是備案制，藥企只需要在相關(guān)管理部門備案，如果在一段很短的時(shí)間（美國是30天）內(nèi)沒有異議，就可以開展臨床試驗(yàn)了。中國采取的是申報(bào)制，沒有藥監(jiān)局的批準(zhǔn)，藥企連開始試驗(yàn)的資格都沒有。藥監(jiān)局受理這類申請所需要的時(shí)間往往又很長，導(dǎo)致中國藥企在和國外同行的競爭中從一開始就輸在了起跑線上。

事情還沒有完。即使百濟(jì)神州拿到了臨床試驗(yàn)的批件，試驗(yàn)的結(jié)果也很滿意，中國患者仍然還要等很長時(shí)間才能用上這種新藥，原因就在于現(xiàn)行的《藥品管理法》規(guī)定，新藥申請人如果不是生產(chǎn)企業(yè)的話，只能取得新藥證書而無法取得批準(zhǔn)文號。換句話說，百濟(jì)神州如果想讓BGB-A317在國內(nèi)上市，就必須先建一個(gè)制藥廠才行。這家公司在創(chuàng)立初期既沒有大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的經(jīng)驗(yàn)，又沒有建工廠所需要的大筆資金，沒有條件成為自己研發(fā)的新藥的主人。

有意思的是，他們在國外卻是有這個(gè)條件的，原因就在于國際上普遍實(shí)行的是藥品上市許可持有人（Marketing Authorization Holder，簡稱MAH）制度，這個(gè)制度將上市許可和生產(chǎn)許可分離了，上市許可持有人可以將藥品委托給生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)，藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性均由上市許可持有人對公眾負(fù)責(zé)。

這個(gè)制度雖然聽上去有些拗口，似乎只是關(guān)于藥品生產(chǎn)的細(xì)節(jié)問題，但對于百濟(jì)神州這樣的小型生物技術(shù)公司來說卻是天大的喜訊，這就意味著他們只需要找到一家生產(chǎn)企業(yè)，能夠按照他們的要求生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品，就可以以上市許可持有人的身份進(jìn)行最終的上市注冊了。

2013年，百濟(jì)神州和德國制藥公司勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim，以下簡稱“勃林格”）簽訂了合作協(xié)議，由勃林格擔(dān)任百濟(jì)神州的合同生產(chǎn)提供商（Contract Manufacturing Organization，簡稱CMO），全面負(fù)責(zé)PD-1單抗的生產(chǎn)。勃林格是全球排名前20的制藥業(yè)巨頭，在國際上享有很高的聲望，生物制藥CMO是其主業(yè)之一，全球排名前20的制藥企業(yè)當(dāng)中有15家都和勃林格有類似的合作關(guān)系。

“我們之所以選擇勃林格作為合作伙伴，一個(gè)很重要的原因就是它有豐富的單抗藥物生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，是全球主要的生物制藥CMO企業(yè)。”黃鑫對本刊記者說，“我們的PD-1單抗最終是想賣到國外去的，國際上一直對中國制藥企業(yè)的產(chǎn)品質(zhì)量存疑，和勃林格這樣的國際大公司合作可以增加新藥獲批的概率。”

在勃林格的幫助下，百濟(jì)神州很快就在澳大利亞開始了I期臨床試驗(yàn)，截至目前已經(jīng)在100多位癌癥病人身上試用了。相比之下，中國的臨床試驗(yàn)許可直到現(xiàn)在還沒批下來，不知還要等到何時(shí)。

一種有可能救命的新藥，就這樣被耽擱了下來。

誰是藥品的主人？

出了問題就要改。2015年1月，CFDA改組，國務(wù)院原副秘書長畢井泉出任中國食品藥品監(jiān)督管理局局長兼黨委書記，正式拉開了改革的序幕。同年底召開的第十二屆全國人大常委會(huì)通過了《關(guān)于授權(quán)國務(wù)院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)和有關(guān)問題的決定》，決定授權(quán)國務(wù)院在北京、上海和廣東等10個(gè)省（直轄市）開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)。幾天之后，CFDA便公布了《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案（征求意見稿）》，業(yè)內(nèi)一片歡騰。

“原來的那個(gè)注冊制度是在計(jì)劃經(jīng)濟(jì)時(shí)期制定的，只適用于當(dāng)時(shí)的仿制藥審批，沒有考慮創(chuàng)新藥的問題?！鄙蜿査幙拼髮W(xué)的楊悅教授對本刊記者說，“新的《試點(diǎn)方案》的核心就是鼓勵(lì)創(chuàng)新，這就首先要求我們在制度上必須和國際接軌?！?/p>

中國醫(yī)科大學(xué)邵蓉教授也向本刊記者表達(dá)了類似的看法：“最近幾年有越來越多的海外留學(xué)人員學(xué)成回國，紛紛在‘北上廣等地的科學(xué)園區(qū)成立生物技術(shù)公司，從事新藥的研發(fā)工作。這些人擅長搞科研，不太擅長搞生產(chǎn)，資金往往也比較缺乏，要求他們投資建廠不但不現(xiàn)實(shí)，也是一種不必要的浪費(fèi)?！?/p>

兩位教授都是國內(nèi)研究MAH制度首屈一指的專家，對這個(gè)制度的來龍去脈和優(yōu)缺點(diǎn)都有很深的體會(huì)。據(jù)她們介紹，舊的制度大大提高了制藥領(lǐng)域的準(zhǔn)入門檻，一名科學(xué)家很難從自己研發(fā)的新藥當(dāng)中獲得自己應(yīng)得的利益，于是絕大多數(shù)科學(xué)家要么早早就將自己的專利賣掉，業(yè)內(nèi)俗稱“買青苗”，要么只能和大藥廠合作，變成對方的雇員，從而失去對藥品的控制權(quán)。

為了解決這個(gè)問題，一些藥品經(jīng)營者私下與生產(chǎn)企業(yè)達(dá)成秘密協(xié)議，由后者出面去申請藥品的批準(zhǔn)文號，但實(shí)際的控制權(quán)掌握在前者手中。調(diào)查顯示，中國藥品行業(yè)存在很多這樣的批準(zhǔn)文號隱形持有人，并因此而屢屢出現(xiàn)產(chǎn)權(quán)糾紛等情況，給管理部門造成了很大麻煩。

舊制度的另一個(gè)弊端就是強(qiáng)迫所有試圖進(jìn)入制藥行業(yè)的投資者都必須自建工廠，于是全中國各個(gè)省市紛紛上馬建造藥品生產(chǎn)線，造成了資源的極大浪費(fèi)。2011年發(fā)表的一份研究報(bào)告稱，中國醫(yī)藥企業(yè)的總體設(shè)備利用率不足一半，大量生產(chǎn)設(shè)備處于閑置狀態(tài)。

上述兩條缺點(diǎn)都屬于藥品經(jīng)營的范疇，對于消費(fèi)者，也就是對病人來說影響沒那么直接。在楊悅教授看來，MAH改革最關(guān)鍵的一點(diǎn)就是建立了主體責(zé)任制度，明確了“藥品的主人到底是誰”這個(gè)最核心的問題。對于廣大消費(fèi)者來說，這條才是最重要的。

德國法蘭克福大學(xué)教授提奧多·丁格曼

“《試點(diǎn)方案》明確規(guī)定，藥品的上市許可持有人就是藥品的主人，必須對藥品的全生命周期，包括研發(fā)、生產(chǎn)、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)監(jiān)測等所有階段承擔(dān)全部責(zé)任。”楊悅教授對本刊記者說，“過去中國政府不相信企業(yè)能夠承擔(dān)這樣的責(zé)任，因此把責(zé)任全都攬到了自己身上，政府成了所有藥品的實(shí)際主人。新藥的臨床試驗(yàn)許可要政府批，上市許可要政府批，藥品生產(chǎn)過程所需的原料藥和輔料要政府批，包裝材料要政府批，上市后可能出現(xiàn)的技術(shù)轉(zhuǎn)讓和委托生產(chǎn)等等問題也全都要政府批。從某種角度講，政府這么做相當(dāng)于為企業(yè)做了個(gè)擔(dān)保，企業(yè)在這個(gè)過程中一直處于很被動(dòng)的地位，缺乏主動(dòng)性?！?/p>

在新的MAH制度下，政府只需要負(fù)責(zé)一個(gè)審批，那就是上市許可，之后這個(gè)藥的主人就是上市許可持有人了，出了問題他必須負(fù)全責(zé)。就拿前段時(shí)間鬧得沸沸揚(yáng)揚(yáng)的疫苗事件來說，問題疫苗出事的原因是冷鏈?zhǔn)?，毛病出在了運(yùn)輸環(huán)節(jié)上，生產(chǎn)者雖然不能說完全沒有干系，但如果把責(zé)任全都推給工廠也是不公平的?，F(xiàn)在好了，這個(gè)疫苗的上市許可持有人就是疫苗的主人，他必須負(fù)責(zé)一切，冷鏈自然也包括在內(nèi)，出了問題找他就行了。

邵蓉教授舉了一個(gè)實(shí)際生活中的例子：“假設(shè)你買了雙耐克鞋，剛穿一天就壞了。你根本不用管到底是生產(chǎn)廠家質(zhì)量不過關(guān)，還是商場保管不當(dāng)，或者是運(yùn)輸過程出了問題。作為一個(gè)普通消費(fèi)者，你根本不必知道這些細(xì)節(jié)，直接找耐克公司總部索賠就行了?！?/p>

藥品比球鞋復(fù)雜得多，很多環(huán)節(jié)都可能出問題，有些問題幾乎是不可避免的，和生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理無關(guān)。比如某些藥品在實(shí)際使用過程中會(huì)出現(xiàn)一些當(dāng)初臨床試驗(yàn)時(shí)沒有出現(xiàn)過的新情況，這就需要建立一個(gè)完善的藥物警戒計(jì)劃來加以管理，該賠償?shù)馁r償，該撤市的撤市。即使真的撤市了也不等于這個(gè)藥就完蛋了，可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)匦薷?，減少不良反應(yīng)之后再恢復(fù)上市，這就是國外藥企所面臨的生存環(huán)境。

但是，所有這些政策都需要首先明確藥品的主人是誰，否則很難實(shí)行。

因?yàn)樗幤返奶厥庑?，藥的主人可不是那么好?dāng)?shù)摹AH制度允許任何機(jī)構(gòu)甚至個(gè)人成為藥品的上市許可持有人，因此有人擔(dān)心科學(xué)家只懂科研，沒有能力和財(cái)力對藥品的全生命周期負(fù)責(zé)，當(dāng)不好藥品的主人。黃鑫認(rèn)為這種擔(dān)心是不必要的，百濟(jì)神州已經(jīng)做好了升級的準(zhǔn)備，如果有新藥被批準(zhǔn)上市，他們會(huì)立即招募合適的人才把這個(gè)藥全方位管起來，做好新藥的主人。

“國外很多大的制藥公司也都是從我們這樣的小公司一點(diǎn)一點(diǎn)做起來的?！秉S鑫說，“只要有健全的法律法規(guī)和合理的制度作為保障，我們有這個(gè)信心?！?/p>

作為藥品的消費(fèi)者，不少病人擔(dān)心國家放松管制之后，制藥廠為了賺錢，不再像過去那樣重視藥品質(zhì)量。楊悅教授認(rèn)為事實(shí)很可能正相反，因?yàn)閲獾慕?jīng)驗(yàn)已經(jīng)證明，只要懲罰機(jī)制到位了，一旦被查出問題就重罰，企業(yè)承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)甚至比過去更高了，因此也就會(huì)比過去更加重視產(chǎn)品質(zhì)量。

“還有一點(diǎn)很重要，那就是制藥界越來越認(rèn)可‘質(zhì)量源于設(shè)計(jì)這個(gè)理念了。”楊悅教授補(bǔ)充道，“新的政策鼓勵(lì)上市許可持有人從藥品生產(chǎn)線的設(shè)計(jì)開始抓起，通盤考量，事實(shí)證明這么做將會(huì)大大提高藥品的質(zhì)量，最終造福消費(fèi)者?！?h3>生物藥的特殊性

前文說的都是創(chuàng)新藥的情況，但不可否認(rèn)，中國目前仍然只是一個(gè)仿制藥大國，MAH制度改革對于仿制藥行業(yè)會(huì)有哪些影響呢？

“MAH改革對于仿制藥行業(yè)更有利，因?yàn)槟壳爸袊泻芏喾轮扑幤髽I(yè)不具備研發(fā)實(shí)力，只懂生產(chǎn)，這樣的企業(yè)要想進(jìn)入仿制藥行業(yè)，原來只能自己申請批準(zhǔn)文號，這就導(dǎo)致中國仿制藥上市申請積壓嚴(yán)重，藥企怨聲載道。”楊悅教授對本刊記者說，“改革后像這樣的藥企可以轉(zhuǎn)行做貼牌工廠，專心替別人生產(chǎn)。”

邵蓉教授同意這個(gè)看法?！皬膰獾那闆r看，創(chuàng)新藥的委托加工有可能會(huì)擔(dān)心泄露技術(shù)秘密，而對于仿制藥來說這個(gè)問題就沒那么嚴(yán)重了，所以MAH改革其實(shí)更適合仿制藥。那些具備仿制藥研發(fā)實(shí)力的機(jī)構(gòu)或者企業(yè)在申報(bào)的時(shí)候可以借助別人已有的生產(chǎn)線，不必另行建設(shè)，所以這個(gè)制度對于雙方來說都是好事。”

仿制藥大致可以分為小分子化學(xué)藥和大分子生物藥這兩大類，中國目前主要仿的是前者，雖然質(zhì)量仍然存在問題，但畢竟已經(jīng)仿了很多年，積累了一些經(jīng)驗(yàn)，問題還不大。但是生物藥則是一個(gè)全新的領(lǐng)域，游戲規(guī)則和化學(xué)藥完全不同。

“簡單地說，生物藥指的是蛋白質(zhì)類的藥物，其分子量比化學(xué)小分子大幾百上千倍，結(jié)構(gòu)也更復(fù)雜，幾乎不可能用化學(xué)合成的方法進(jìn)行生產(chǎn)，只能借助于生物體自身的蛋白質(zhì)合成能力，用活細(xì)胞來生產(chǎn)?！钡聡ㄌm克福大學(xué)的提奧多·丁格曼（Theodor Dingermann）教授對本刊記者解釋道，“因?yàn)橛玫氖腔罴?xì)胞，每次生產(chǎn)出來的終產(chǎn)品都不會(huì)完全一樣，所以生物仿制藥通常不叫仿制藥，而是被稱為生物類似藥（Biosimilar），其監(jiān)管程序也和小分子化學(xué)仿制藥完全不同?！?/p>

丁格曼教授是研究生物類似藥的專家，他向本刊記者詳細(xì)解釋了生物類似藥的特殊性。就拿百濟(jì)神州的PD-1單抗來說，這是一種蛋白抗體，分子量約為15萬道爾頓左右，相比之下，小分子化學(xué)藥的分子量通常不到1000道爾頓，兩者的差別從這兩個(gè)數(shù)字就可以想象得出來。

不但如此，單克隆抗體在從細(xì)胞器中合成出來后還要進(jìn)行再加工，比如糖基化、磷酸化和硫酸化修飾等等，才能發(fā)揮應(yīng)有的功效。這種再加工的科學(xué)術(shù)語叫作“翻譯后修飾”，只能在活的哺乳動(dòng)物細(xì)胞中進(jìn)行，百濟(jì)神州的PD-1單抗就是如此。最終的產(chǎn)物也不是某個(gè)單一的蛋白質(zhì)分子，而是一系列結(jié)構(gòu)和修飾方式略有不同的蛋白質(zhì)混合物。更復(fù)雜的是，無論生產(chǎn)條件控制得多么嚴(yán)格，每一批次的產(chǎn)品都會(huì)有差別，無法做到完全一樣，再好的工廠也只能保證不同批次之間的差別維持在某個(gè)事先界定的范圍里。

因?yàn)樯鲜鲞@些原因，像PD-1單抗這樣的生物類似藥的生產(chǎn)過程極其復(fù)雜，技術(shù)含量非常高，一般的小工廠玩不起。

本刊記者日前專程前往德國南部小城比伯拉赫（Biberach），參觀了勃林格建在那里的生物藥生產(chǎn)基地。整個(gè)生產(chǎn)車間都是全封閉的，我們只能隔著玻璃參觀。車間的主體部分是幾個(gè)足足有三層樓那么高的不銹鋼發(fā)酵罐，其間布滿了密密麻麻的管道，讓人眼花繚亂。哺乳動(dòng)物細(xì)胞就是在這種發(fā)酵罐里生長繁殖的，終產(chǎn)物（比如抗體）會(huì)分泌到培養(yǎng)液當(dāng)中，再經(jīng)過進(jìn)一步的純化和濃縮，成為最終的藥品。

為了保證產(chǎn)品質(zhì)量，提純出來的蛋白質(zhì)還要經(jīng)過一系列檢測，保證其生物活性達(dá)到一定的標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)其毒性和免疫原性也被控制在某個(gè)范圍之內(nèi)，這才可以注射到病人體內(nèi)。

中國目前還沒有這種規(guī)模的生物藥工廠，百濟(jì)神州雖然能在自己的實(shí)驗(yàn)室里生產(chǎn)出少量的樣品，但要想生產(chǎn)出足夠多的樣品供臨床試驗(yàn)使用，就必須投資建廠，或者和勃林格這樣的CMO企業(yè)合作才行。事實(shí)上，正是因?yàn)榭吹搅酥袊蠓肿釉兴幒蜕镱愃扑幯邪l(fā)領(lǐng)域的廣闊前景，勃林格才決定在上海張江建造一個(gè)生物藥生產(chǎn)基地，其服務(wù)對象就是類似百濟(jì)神州這樣的生物技術(shù)公司。雙方的合作為中國眾多的科研人員，以及有志于進(jìn)入高科技制藥行業(yè)的小公司樹立了榜樣。

但是，所有這一切都需要有藥品上市許可持有人制度作為保障，這就是為什么CFDA的這次MAH改革試點(diǎn)方案在中國醫(yī)藥界引起了如此廣泛的關(guān)注的原因。

我們有理由相信，未來中國市場上的藥品即將從原來的全部國有變成部分私有，一部分中國藥品的主人即將從國家轉(zhuǎn)為個(gè)人，就像市面上大多數(shù)商品一樣。

大家準(zhǔn)備好了嗎？