來(lái)曲唑聯(lián)合滋腎育胎丸對(duì)PCOS患者促排卵的療效觀察

王　彬彭宇洪伍玉燕陳麗梅　　江　波張潔林（.東莞市人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科　東莞

523000；2.廣東省揭陽(yáng)市揭東區(qū)人民醫(yī)院　揭陽(yáng)　515500）

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來(lái)曲唑聯(lián)合滋腎育胎丸對(duì)PCOS患者促排卵的療效觀察

王彬1彭宇洪1伍玉燕1陳麗梅1江波2張潔林2（1.東莞市人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科東莞

523000；2.廣東省揭陽(yáng)市揭東區(qū)人民醫(yī)院揭陽(yáng)515500）

摘要：目的：觀察來(lái)曲唑聯(lián)合滋腎育胎丸對(duì)PCOS（polycystic ovary syndrome，PCOS）患者促排卵的療效。方法：選擇2015年1～8月于我院明確診斷的PCOS患者51例為研究對(duì)象，隨機(jī)分為兩組：實(shí)驗(yàn)組26例采用來(lái)曲唑+滋腎育胎丸治療，對(duì)照組25例給予尿促性腺激素治療。比較兩組的排卵率、成熟卵泡數(shù)、內(nèi)膜厚度、HCG日E2水平、妊娠率等。結(jié)果：兩組在成熟卵泡數(shù)、E2水平上比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；排卵率、內(nèi)膜厚度及妊娠率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：來(lái)曲唑聯(lián)合滋腎育胎丸方案可以作為基層醫(yī)院簡(jiǎn)易促排卵一種有效安全的選擇。

關(guān)鍵詞：來(lái)曲唑滋腎育胎丸促排卵妊娠率多囊卵巢綜合征

來(lái)曲唑（letrozole，LE）是一種芳香酶抑制藥物，不良反應(yīng)較少、臨床療效明顯[1]。來(lái)曲唑仍可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜偏薄，使用劑量增大時(shí)尤為明顯。滋腎育胎丸是一種常用的中成藥，具有增加子宮內(nèi)膜厚度的作用。目前已有研究認(rèn)為該藥能夠促進(jìn)PCOS患者卵泡發(fā)育，與CC聯(lián)用能夠提高臨床妊娠率[2]。本文主要探討PCOS采用來(lái)曲唑聯(lián)合滋腎育胎丸的促排卵治療效果，評(píng)價(jià)其是否可以作為基層醫(yī)院PCOS的一種簡(jiǎn)易促排卵方案。

1　資料與方法

1.1一般資料：選擇2015年1～8月于我院明確診斷的PCOS患者51例為研究對(duì)象，所有患者經(jīng)過(guò)＞3周期的CC排卵治療，月經(jīng)d2～d5檢測(cè)血清催乳素（PRL）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、睪酮（T），入選者基礎(chǔ)性激素水平均經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)整接近正常水平；入選者均經(jīng)輸卵管造影證實(shí)輸卵管通暢；男方精液參數(shù)基本正常。取消周期標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)主導(dǎo)卵泡發(fā)育、主導(dǎo)卵泡數(shù)目≥3個(gè)。51例患者中，年齡21～38歲，平均年齡（30.04±2.21）歲；不孕時(shí)間1～11年，平均不孕時(shí)間（2.23±0.95）年；BMI平均（27.26±1.98）。按照掛號(hào)時(shí)間單復(fù)數(shù)分為兩組，來(lái)曲唑組26例，尿促性腺激素（HMG）組25例，兩組在月經(jīng)周期天數(shù)、年齡、不孕時(shí)間、血清催乳素（PRL）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、睪酮（T）等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2藥物及方法：來(lái)曲唑組在月經(jīng)d2～d5給予來(lái)曲唑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19991001）2.5mg/d，口服，共5d；來(lái)曲唑使用完畢開(kāi)始口服滋腎育胎丸（廣州白云山中一制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z44020008），5g/次，3次/d，至HMG日停用。HMG組于月經(jīng)周期3～5d給予HMG（麗珠集團(tuán)麗珠制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052130）75iu，肌注。HMG最大使用劑量為225iu/d。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1卵泡監(jiān)測(cè)：月經(jīng)周期d8～d10采用陰道超聲監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育。當(dāng)主導(dǎo)卵泡直徑≥18mm，平均每個(gè)主導(dǎo)卵泡E2水平≥200pg/ mL或LH≥10miu/mL，肌注人絨毛膜促性腺激素（HCG）（麗珠集團(tuán)麗珠制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H44020673）10000iu，指導(dǎo)患者于24～36h同房。HCG注射48h左右復(fù)查，經(jīng)陰道超聲核實(shí)排卵情況。確認(rèn)排卵后所有患者給予黃體酮膠囊（浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041902）100mg bid口服，共14d。14d后測(cè)血清β-HCG，4周后經(jīng)陰道超聲確定臨床妊娠。

1.3.2激素測(cè)定：月經(jīng)周期d2～d5測(cè)血清基礎(chǔ)性激素：催乳素（PRL）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、睪酮（T）。HCG日測(cè)血清LH、E2、P。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SASS11.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行錄入和分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；兩組率的比較采用X2檢驗(yàn)和精確概率法，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

兩組在成熟卵泡數(shù)、E2水平上比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；排卵率、內(nèi)膜厚度及妊娠率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1　兩組促排卵結(jié)果比較

3　討論

多囊卵巢綜合征（PCOS）是婦科常見(jiàn)病之一，PCOS患者由于長(zhǎng)期無(wú)排卵引起不孕，給患者的心理、家庭造成一定的影響[3，4]。來(lái)曲唑（letrozole，LE）屬于芳香酶抑制劑[3]。上世紀(jì)90年代，Mitwally[5]等第一次提出了使用LE促排卵，大量臨床試驗(yàn)證明LE的確可以影響卵泡生長(zhǎng)，特別是CC、FSH反應(yīng)不靈敏者尤其顯著[1]。楊崢莉等[6]認(rèn)為L(zhǎng)E用于氯米芬抵抗引起的PCOS具有較高的排卵率和妊娠率，且LE聯(lián)合HMG促排卵可以減少HMG用量。

使用來(lái)曲唑的PCOS患者出現(xiàn)子宮內(nèi)膜偏薄，可能與部分患者對(duì)來(lái)曲唑的代謝清除緩慢，延長(zhǎng)了降低雌激素的效應(yīng)有關(guān)[1]。許海鷗等人發(fā)現(xiàn)滋腎育胎丸能夠促進(jìn)PCOS患者卵泡發(fā)育，與CC聯(lián)用能夠提高臨床妊娠率[2]，減少了添加大量雌激素的副作用，降低了子宮內(nèi)膜息肉、血栓性疾病的發(fā)生。本研究采用LE+滋腎育胎方案，探索CC抵抗的PCOS患者的簡(jiǎn)易促排卵方案。

HCG日子宮內(nèi)膜厚度：本次研究發(fā)現(xiàn)來(lái)曲唑組HCG日子宮內(nèi)膜厚度略于HMG組，我們認(rèn)為是由于來(lái)曲唑降低E2含量，進(jìn)而影響了子宮內(nèi)膜的充血。來(lái)曲唑可影響部分患者卵泡期子宮內(nèi)膜發(fā)育，因其屬于特異性芳香化酶抑制劑，對(duì)酶的抑制作用可達(dá)99%，但具體機(jī)制尚需研究[8]。有研究者[9]選擇單次高劑量LE（20mg）促排卵，但來(lái)曲唑誘導(dǎo)的雄激素變化，可能對(duì)子宮內(nèi)膜產(chǎn)生不良影響，從而可能影響PCOS患者的妊娠率[13]。但臨床上單次高劑量LE不常用，因此本研究仍使用常規(guī)劑量5d療程。

對(duì)卵泡發(fā)育的影響：來(lái)曲唑用于促排卵治療的主要優(yōu)點(diǎn)是誘發(fā)單個(gè)主導(dǎo)卵泡發(fā)育。尤其適于PCOS患者。雖然部分研究者發(fā)現(xiàn)加大來(lái)曲唑劑量時(shí)成熟卵泡數(shù)目有增多的趨勢(shì)，但仍低于注射用促性腺激素誘導(dǎo)的成熟卵泡數(shù)[7]。在我們的研究中，來(lái)曲唑組的平均成熟卵泡數(shù)明顯低于HMG組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我們推測(cè)原因如下：來(lái)曲唑抑制雌激素的產(chǎn)生，負(fù)反饋引起FSH的釋放增加，繼而刺激卵泡發(fā)育；來(lái)曲唑?qū)Υ萍に厥荏w沒(méi)有對(duì)抗作用，卵泡發(fā)育的啟動(dòng)引起雌激素和抑制素的增加，負(fù)反饋性抑制FSH的釋放；同時(shí)來(lái)曲唑半衰期短，不能持續(xù)引起FSH增加，故只能形成一個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡，多胎妊娠及OHSS的發(fā)生概率大大降低。本研究結(jié)果驗(yàn)證了上述理論，但由于本研究樣本量太少，兩組雙胎及OHSS例數(shù)較少，未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，但仍可以看出HMG組OHSS及雙胎妊娠等促排卵并發(fā)癥的發(fā)生率是增加的，來(lái)曲唑組不存在這一問(wèn)題。

對(duì)妊娠率的影響：本研究中兩組排卵率和周期妊娠率無(wú)顯著差異，由于加用滋腎育胎丸，來(lái)曲唑組HCG日子宮內(nèi)膜厚度已接近尿促組，來(lái)曲唑組妊娠率低的原因可能在于成熟卵泡數(shù)明顯低于尿促組。吳霞等[10]認(rèn)為L(zhǎng)E促排卵具有妊娠率高、早孕流產(chǎn)率低的優(yōu)點(diǎn)，晚卵泡期LE組病例受到LE的不良反應(yīng)減少，能分泌更多的E2，并能順利作用于生殖系統(tǒng)各組織，子宮內(nèi)膜充分生長(zhǎng)和與胚胎的同步發(fā)育能為胚胎著床創(chuàng)造良好條件。妊娠后由于內(nèi)膜厚度適宜、與胚胎發(fā)育同步能減少早孕流產(chǎn)。為了規(guī)避OHSS風(fēng)險(xiǎn)，在不使用注射用促性腺激素的情況下，對(duì)CC抵抗的PCOS患者改用LE促排卵，既不增加流產(chǎn)率，又不影響臨床妊娠率。

對(duì)生殖激素的影響：本研究發(fā)現(xiàn)，來(lái)曲唑組E2濃度明顯低于HCG組，分析可能由于來(lái)曲唑降低外周雌激素的合成。且與HCG日來(lái)曲唑組優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)明顯低于尿促組有關(guān)。LE客觀上降低了多個(gè)卵泡發(fā)育引起OHSS的嚴(yán)重后果。一名基層單位的研究人員[11]認(rèn)為對(duì)于克羅米芬促排卵失敗的患者，注射類(lèi)促排卵藥物易引起多胎妊娠及OHSS，費(fèi)用昂貴且難以推廣；改用來(lái)曲唑促排卵，周期排卵率達(dá)66%，妊娠率為20.7%。有研究認(rèn)為：LE促排卵單卵泡排卵率高，子宮內(nèi)膜容受性好，可降低多胎妊娠和OHSS的發(fā)生率，更適用于PCOS促排卵治療[12～14]。另外有研究結(jié)果同樣表明PCOS應(yīng)用來(lái)曲唑促排卵，成熟卵泡少，有利于降低多胎妊娠率[15]。來(lái)曲唑可作為克羅米芬的替代藥品，尤其適合于克羅米芬抵抗的PCOS患者。

綜上所述，來(lái)曲唑用于CC抵抗引起的多囊卵巢綜合征引起無(wú)排卵性不孕婦女具有較高的排卵率和妊娠率，單卵泡排卵率高于尿促性素，避免多胎妊娠和0HSS?；鶎俞t(yī)院由于條件所限，為了避免多胎妊娠和OHSS的發(fā)生，對(duì)發(fā)生CC抵抗的PCOS患者，采用LE聯(lián)合滋腎育胎丸方案不失為一種簡(jiǎn)易且安全的選擇。本文由于樣本量少，研究結(jié)果有所偏倚，在未來(lái)的工作中需要增加樣本量，將參與多中心的研究進(jìn)一步探索來(lái)曲唑的促排卵機(jī)理。

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目前最常見(jiàn)的促排卵藥物包括兩類(lèi)：口服用克羅米酚（clomiphene citrate，CC）、注射用促性腺激素類(lèi)藥物。CC是最常用的一線簡(jiǎn)易促排卵藥，但不良反應(yīng)較大，如子宮內(nèi)膜薄、妊娠率較低。部分多囊卵巢綜合征（PCOS）患者常出現(xiàn)CC抵抗，需要改用注射用促性腺激素，注射用的促性腺激素使用復(fù)雜，需要頻繁監(jiān)測(cè)卵泡，易發(fā)生卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）、多胎妊娠，嚴(yán)重限制了在基層醫(yī)院的使用。尋找一種適合基層醫(yī)院PCOS患者的簡(jiǎn)易安全促排卵方案成了當(dāng)務(wù)之急。

The effect of letrozole and Zishen Yutai Pill protocol in patients with polycystic ovary syndrome

Wang Bin1Peng Yuhong1Wu Yuyan1Chen Limei1Jiang Bo2Zhang Jielin2（1.Department of reproductive medicine, Dongguan People's Hospital, Dongguan 523000；2.People's Hospital of Jiedong District, Jieyang City, Guangdong Province, Jieyang 515500）

Abstract：Objective：To observe the effect of letrozole（LE）and Zishen Yutai Pill protocol on the ovulation in patients with polycystic ovary syndrome（PCOS）.Methods：51 cases with PCOS from January 2015 to August 2015 were selected.51 PCOS patient were divided into two group：experimental group and control group.The experimental group were given letrozole（LE）and Zishen Yutai Pill protocol，while the control group were given HCG injection. The pregnancy rate，ovulation rate，mature follicle number，endometrial thickness，E2level on the day of HCG were recorded. Results：There was significant differences in the mature follicle number、E2level between two groups（P＜0.05）；There was no significant differences in tovulation rate、endometrial thickness and pregnancy rate between two groups（P＞0.05）.Conclusions：The letrozole（LE）and Zishen Yutai Pill is an effective and safe method in patients with clomiphene citrate-resistant polycystic ovarian syndrome for basic level hospitals.

Key words：PCOS Letrozole Zishen Yutai Pill Induced ovulation Pregnancy rate

中圖分類(lèi)號(hào)：R711.75

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

文章編號(hào)：1672-8351（2016）04-0014-02