阿托伐他汀強(qiáng)化調(diào)脂對(duì)缺血性腦卒中患者的影響

劉緒龍

·臨床研究·

阿托伐他汀強(qiáng)化調(diào)脂對(duì)缺血性腦卒中患者的影響

劉緒龍

目的：探討阿托伐他汀強(qiáng)化調(diào)節(jié)血脂對(duì)缺血性腦卒中患者血脂與炎性因子水平及頸動(dòng)脈粥樣硬化程度的影響。方法：缺血性腦卒中患者92例，隨機(jī)分為強(qiáng)化組與常規(guī)組，各46例。在缺血性腦卒中常規(guī)治療措施的基礎(chǔ)上，常規(guī)組和強(qiáng)化組分別給予20 mg/d或40 mg/d阿托伐他汀鈣治療6個(gè)月。比較2組治療前后的血脂水平，包含總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、載脂蛋白A（ApoA）、載脂蛋白B（ApoB）以及脂蛋白A（LpA）；血清高敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）炎性因子水平；超聲檢測頸動(dòng)脈管腔直徑（CCAD）、斑塊面積和頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）；隨訪1年觀察腦血管事件，記錄治療及隨訪期間的不良反應(yīng)。結(jié)果：治療前，2組血清TC、TG、LDL-C、HDL-C、ApoA、ApoB、LpA，hs-CRP、TNF-α、IL-6及CCAD、斑塊面積、CIMT比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組TC、TG、LDL-C、ApoB均降低（P＜0.05或P＜0.01），HDL-C、ApoA及LpA均增高（P＜0.05或P＜0.01），hs-CRP、TNF-α、IL-6均降低（P＜0.05或P＜0.01），CCAD均增大，斑塊面積、CIMT均降低（P＜0.05或P＜0.01）；且強(qiáng)化組TC、TG、LDL-C、ApoB均低于常規(guī)組（P＜0.05），HDL-C、ApoA及LpA均高于常規(guī)組（P＜0.05），hs-CRP、TNF-α、IL-6均低于常規(guī)組（P＜0.05），CCAD大于常規(guī)組，斑塊面積、CIMT均小于常規(guī)組（P＜0.05）。隨訪1年，強(qiáng)化組與常規(guī)組復(fù)發(fā)率為分別為5.13%、16.67%（P＜0.05）；不良反應(yīng)發(fā)生率為9.30%、7.32%（P＞0.05）。結(jié)論：阿托伐他汀鈣強(qiáng)化調(diào)脂對(duì)缺血性腦卒中患者具有更好的血脂調(diào)節(jié)效果，降低了炎性因子水平，穩(wěn)定了或改善了頸動(dòng)脈粥樣硬化程度及斑塊情況，且具有更低的近期復(fù)發(fā)率和較高的安全性，優(yōu)于阿托伐他汀鈣常規(guī)劑量的效果。

缺血性腦卒中；阿托伐他?。粡?qiáng)化治療；血脂；炎性因子；動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是缺血性腦卒中發(fā)病的重要病理基礎(chǔ)，而血脂異常特別是低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）的氧化應(yīng)激反應(yīng)在AS的發(fā)生進(jìn)展中具有重要的作用[1]。研究表明[2]，炎性因子通過多種機(jī)制參與缺血性腦卒中的病情發(fā)展；頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（carotid intima media thick，CIMT）是衡量AS嚴(yán)重程度的理想指標(biāo)[3]。本研究以超敏C-反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF）-α、白細(xì)胞介素-6（interleukin，IL）-6等炎性因子及CIMT等為評(píng)價(jià)指標(biāo)探討阿托伐他汀鈣片強(qiáng)化調(diào)脂治療缺血性腦卒中的近期臨床療效與安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月至2014年8月本院收治的缺血性腦卒中患者92例，男49例，女43例；年齡47～78歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)關(guān)于缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，并經(jīng)顱腦CT或MRI掃描確診；患者存在血脂異常，頸部血管超聲提示存在頸動(dòng)脈粥樣斑塊，TOAST分型為大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中（large-artery atherosclerosis，LAA）；患者伴有介入手術(shù)禁忌證或不需實(shí)施介入治療，或患者要求保守治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：出血性腦卒中、易出血患者、大范圍腦梗死及其他類型腦血管??；妊娠、哺乳期婦女；合并感染、腫瘤或免疫系統(tǒng)疾病，動(dòng)脈炎及周圍血管疾病，心、肝、腎功能衰竭等嚴(yán)重合并癥；近期手術(shù)或創(chuàng)傷者或治療前1周使用過調(diào)脂類和抗凝藥物；對(duì)阿托伐他汀鈣片過敏者或其他過敏體質(zhì)者；合并有其他可能影響血脂及炎性因子水平判斷的疾病等。脫落標(biāo)準(zhǔn)：中途退出研究或失去聯(lián)系者；遵醫(yī)性差或拒絕合作者。以投擲硬幣法將患者分為常規(guī)組與強(qiáng)化組，各46例。常規(guī)組男24例，女22例；年齡50～78歲，平均（58.5±6.3）歲；病程4～25 d，平均（8.5±3.9）d；雙側(cè)、單側(cè)頸動(dòng)脈粥樣斑塊各23例。強(qiáng)化組男25例，女21例；年齡47～77歲，平均（57.8±5.7）歲；病程3～29 d，平均（8.7±4.3）d；雙側(cè)頸動(dòng)脈粥樣斑塊21例，單側(cè)頸動(dòng)脈粥樣斑塊25例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審議同意，所有患者均自愿參加此項(xiàng)研究，并簽署知情同意書。2組性別構(gòu)成、年齡分布、病程、病變部位、病灶等基本情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者給予缺血性腦卒中的常規(guī)治療方法，如改善腦循環(huán)供血、防止血小板聚集，保護(hù)腦組織與神經(jīng)，健康指導(dǎo)、康復(fù)及對(duì)癥治療。常規(guī)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上予以調(diào)脂治療，給予阿托伐他汀鈣片（商品名“立普妥”，由輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)）20 mg，1次/晚，連續(xù)治療6月。強(qiáng)化組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上予以強(qiáng)化調(diào)脂治療，給予阿托伐他汀鈣片40 mg，1次/晚，連續(xù)治療6月。

于治療前及治療6月后評(píng)價(jià)如下指標(biāo)：①血脂：使用羅氏Cobas C501型全自動(dòng)生化分析儀檢測患者血脂水平，包括總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、載脂蛋白A（apolipoproteinA，ApoA）、載脂蛋白B（apolipoprotein B，Apo B）以及脂蛋白A（lipoprotein A，LpA）；②炎性因子：采用放射免疫法測定hs-CRP，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定TNF-α、IL-6，所用試劑均購自北京北方生物技術(shù)研究所，嚴(yán)格按照儀器操作流程及試劑盒說明操作。③頸動(dòng)脈超聲檢測：采用日立SSA-660A型彩色多普勒超聲儀，探頭頻率為7.5～8.0 MHz。探測兩側(cè)頸總動(dòng)脈、頸總動(dòng)脈分叉和頸內(nèi)外動(dòng)脈，測定頸動(dòng)脈管腔直徑（carotid canal artery diameter，CCAD）、斑塊面積和CIMT。取頸總動(dòng)脈分叉處、分叉處往下2 cm處及遠(yuǎn)心端1 cm處3點(diǎn)，依次測定取其平均值，所有操作均由同一組超聲科醫(yī)生完成。將頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層局部凸起、厚度增加、向管腔內(nèi)膨出厚度≥1.1 mm界定為粥樣硬化斑塊形成。④近期復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)：記錄治療及隨訪過程中出現(xiàn)的任何不良反應(yīng)。隨訪≥12個(gè)月，隨訪患者腦血管事件有無復(fù)發(fā)，如有無短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）和腦梗死，以此計(jì)算近期復(fù)發(fā)率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 血脂水平

強(qiáng)化組與常規(guī)組分別有3例、5例脫落。治療前2組TC、TG、LDL-C、HDL-C、ApoA、ApoB及LpA差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2組TC、TG、LDL-C、ApoB均降低（P＜0.05或P＜0.01），HDL-C、ApoA及LpA均增高（P＜0.05或P＜0.01）；且強(qiáng)化組TC、TG、LDL-C、ApoB均低于常規(guī)組（P＜0.05），HDLC、ApoA及LpA均高于常規(guī)組（P＜0.05），見表1。

2.2 炎性因子

治療前2組hs-CRP、TNF-α、IL-6差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2組hs-CRP、TNF-α、IL-6均降低（P＜0.05或P＜0.01），且強(qiáng)化組hs-CRP、TNF-α、IL-6均低于常規(guī)組（P＜0.05），見表2。

2.3 CCAD及斑塊情況

治療前2組CCAD、斑塊面積及CIMT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2組CCAD均增大，斑塊面積、CIMT均降低（P＜0.05或P＜0.01），且強(qiáng)化組CCAD大于常規(guī)組，斑塊面積、CIMT小于常規(guī)組（P＜0.05），見表3。

2.4 不良反應(yīng)及近期復(fù)發(fā)率

治療過程中，強(qiáng)化組與常規(guī)組各1例患者出現(xiàn)肌痛癥狀，未予以特殊處理而癥狀自行緩解；另分別有3例及2例出現(xiàn)輕微胃腸道不適，未影響后續(xù)治療。治療及隨訪期間，每季度復(fù)查肝、腎功能，均未發(fā)現(xiàn)異常。強(qiáng)化組與常規(guī)組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為9.30%、7.32%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 2組治療前后血脂水平比較（±s）

表1 2組治療前后血脂水平比較（±s）

注：與治療前比較，①P＜0.05，②P＜0.01；與常規(guī)組比較，③P＜0.05

組別 例數(shù)TC/(mmol/L)TG/(mmol/L)ApoA/(g/L)ApoB/(g/L)LpA/(mg/dL)常規(guī)組41強(qiáng)化組43治療前治療后治療前治療后6.92±1.60 5.06±1.16①7.05±1.76 4.30±0.82②③2.00±0.80 1.65±0.56①1.95±0.78 1.49±0.50①③LDL-C/ (mmol/L) 4.80±1.21 3.56±1.05①4.85±1.32 2.67±0.83②③HDL-C/ (mmol/L) 1.17±0.31 1.28±0.20①1.20±0.29 1.46±0.30①③1.32±0.35 1.43±0.45①1.35±0.30 1.61±0.53①③0.97±0.21 0.83±0.19①0.95±0.25 0.72±0.22①③19.72±7.20 27.55±10.02①19.89±7.32 33.61±10.67②③

表2 2組治療前后炎性因子比較（±s）

表2 2組治療前后炎性因子比較（±s）

注：與治療前比較，①P＜0.05，②P＜0.01；與常規(guī)組比較，③P＜0.05

組別常規(guī)組例數(shù)41強(qiáng)化組43治療前治療后治療前治療后hs-CRP/(mg/L) 6.40±2.30 3.80±1.59①6.38±2.19 2.76±1.17②③TNF-α/(μg/L) 171.92±20.42 102.54±12.70①165.56±19.67 59.05±9.82②③IL-6/(ng/L) 6.92±1.60 5.06±1.16①7.05±1.76 4.30±0.82②③

表3 2組治療前后CCAD水平及斑塊情況比較（±s）

表3 2組治療前后CCAD水平及斑塊情況比較（±s）

注：與治療前比較，①P＜0.05，②P＜0.01；與常規(guī)組比較，③P＜0.05

組別常規(guī)組例數(shù)41強(qiáng)化組43治療前治療后治療前治療后斑塊面積/mm227.96±8.95 19.23±7.31①27.35±9.17 13.56±6.06②③CIMT/mm 1.77±0.70 1.45±0.33①1.71±0.65 1.12±0.23②③CCAD/mm 5.86±0.52 6.21±0.60①6.02±0.46 6.77±0.58①③

隨訪1年，強(qiáng)化組隨訪39例，再發(fā)腦梗死及TIA各1例，復(fù)發(fā)率5.13%；常規(guī)組追蹤隨訪36例，其中再發(fā)腦梗死及TIA各3例，復(fù)發(fā)率16.67%；強(qiáng)化組1年內(nèi)復(fù)發(fā)率低于常規(guī)組水平（P＜0.05）。

3 討論

AS是缺血性腦卒中發(fā)生的基礎(chǔ)。血脂紊亂是引起頸動(dòng)脈斑塊甚至斑塊破裂的重要因素；在腦卒中恢復(fù)期，若血脂紊亂未予糾正，則頸動(dòng)脈斑塊會(huì)繼續(xù)增大甚至破裂，導(dǎo)致再次發(fā)生腦血管事件。血脂紊亂多表現(xiàn)為TC、TG與LDL-C等脂質(zhì)水平的增高，而HDL-C水平降低。

血管內(nèi)皮功能障礙和CIMT增厚被認(rèn)為是反映全身血管動(dòng)脈粥樣硬化的早期指標(biāo)[6]，發(fā)生于斑塊形成之前，且頸動(dòng)脈位置表淺，因此本研究通過超聲檢測斑塊面積、CIMT等指標(biāo)評(píng)價(jià)調(diào)脂治療的效果。研究表明，炎性因子參與了AS及缺血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展過程，且在缺血性腦卒中的急性期具有雙相調(diào)節(jié)效應(yīng)，不僅可產(chǎn)生神經(jīng)損傷、神經(jīng)毒性作用，還具備某些神經(jīng)保護(hù)作用[7,8]。因?yàn)檠仔苑磻?yīng)是缺血性腦損傷過程中持續(xù)時(shí)間較長的病理變化，因此過度的炎性反應(yīng)持續(xù)時(shí)間和程度則對(duì)機(jī)體產(chǎn)生損傷作用，這些靈敏的炎性因子包括白細(xì)胞介素家族（IL-1、IL-6、IL-18等）、TNF-α、γ-干擾素、趨化因子以及黏附分子等。hs-CRP是由肝細(xì)胞合成的一種非特異性炎癥反應(yīng)主要的、敏感的標(biāo)志物，能早期監(jiān)測反映病變的進(jìn)展。IL-6是一種多效性的前炎癥因子，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞產(chǎn)生炎性因子，在炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。TNF-α是人體內(nèi)最重要的具有多種生物學(xué)活性的細(xì)胞因子，在AS和缺血性腦卒中中具有介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)，誘導(dǎo)多種炎癥因子產(chǎn)生，誘發(fā)機(jī)體凝血機(jī)制等作用。研究結(jié)果顯示[9]，在調(diào)整其它因素后，hs-CRP、TNF-α、IL-6等炎性因子仍為缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素。

阿托伐他汀鈣片是一種甲基羥戊二酰輔酶A（HMG-COA）還原酶選擇性抑制劑，其水解產(chǎn)物可有效抑制肝臟HMG-COA還原酶，減少膽固醇的生物合成，增加LDL受體的合成并強(qiáng)化LDL攝取和代謝，降低血清脂蛋白濃度和血漿中膽固醇濃度，從而達(dá)到降低血TC、TG、LDL-C，增高HDL-C的治療目的?，F(xiàn)代藥效學(xué)研究表明，阿托伐他汀具有獨(dú)立于調(diào)脂作用之外的其他效應(yīng)，如穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)斑塊、降低炎癥反應(yīng)、抗氧化、預(yù)防血栓形成、影響內(nèi)皮細(xì)胞功能、引發(fā)血管新生、抑制心肌肥厚及一定的神經(jīng)保護(hù)作用[10]。本研究結(jié)果提示，阿托伐他汀鈣片常規(guī)劑量降低了血中TC、TG、LDL-C、apoB的水平，提高了HDL-C、apoA及LpA的水平，降低了hs-CRP、TNF-α、IL-6炎性因子水平，降低了斑塊面積、CIMT，增大了CCAD；強(qiáng)化調(diào)脂治療在上述指標(biāo)的改善方面具有更佳的效果，且具有更低的1年內(nèi)復(fù)發(fā)率，未見嚴(yán)重的不良反應(yīng)，具有較高的安全性。這與類似文獻(xiàn)[11,12]研究結(jié)果一致。本研究隨訪時(shí)間較短，文中復(fù)發(fā)率結(jié)果僅為近期隨訪結(jié)果，而延長隨訪時(shí)間對(duì)遠(yuǎn)期效果和復(fù)發(fā)率的評(píng)價(jià)則更有臨床指導(dǎo)意義。這些都是本研究的不足和后續(xù)深入研究的改進(jìn)之處。

綜上所述，阿托伐他汀鈣強(qiáng)化調(diào)脂對(duì)缺血性腦卒中患者具有更好的血脂調(diào)節(jié)效果，降低了炎性因子水平，穩(wěn)定或改善了頸動(dòng)脈粥樣硬化程度及斑塊情況，且具有更低的近期復(fù)發(fā)率和較高的安全性，優(yōu)于阿托伐他汀鈣常規(guī)劑量的效果，對(duì)預(yù)防缺血性腦卒中的發(fā)生或恢復(fù)期治療具有一定的指導(dǎo)和借鑒意義。

[1]閆潔,劉國榮,李月春,等.氧化應(yīng)激、氧化低密度脂蛋白和脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2與動(dòng)脈粥樣硬化[J].國際腦血管病雜志,2011,19:237-240.

[2]Kosaka T,Kokubo Y,Ono T,et al.Salivary inflammatory cytokines may be novel markers of carotid atherosclerosis in a Japanese general population:The Suita study[J].Atherosclerosis,2014,237:123-128.

[3]杜宏偉,何耀.頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度與亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥,2012,7:782-784.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中華神經(jīng)科雜志, 2010,43:146-153.

[5]鄔效柱.彩色多普勒超聲在無臨床癥狀的頸動(dòng)脈扭曲診斷中的應(yīng)用[J].中國基層醫(yī)藥,2013,20:2634-2635.

[6]王維治.神經(jīng)病學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2008:736-739.

[7]Zhang X,Liu J,Pang X,et al.Aldosterone induces C-reactive protein expression via MR-ROS-MAPK-NF-κB signal pathway in rat vascular smooth muscle cells[J].Mol Cell Endocrinol,2014,395:61-68.

[8]Zhao J,Xie LD,Song CJ,et al.Urantide improves atherosclerosis by controlling C-reactive protein,monocyte chemotactic protein-1 and transforming growth factor-β expression in rats[J].Exp Ther Med,2014,7: 1647-1652.

[9]勾海燕,朱雨嵐.PPAR激動(dòng)劑治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展[J].國際免疫學(xué)雜志,2013,36:126-131.

[10]張桂標(biāo),劉雪玲.阿托伐他汀的藥理作用及臨床應(yīng)用探討[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào),2013,19:1457-1458.

[11]鄭建新,孫順成,劉俊超.強(qiáng)化降脂對(duì)缺血性腦卒中患者血脂及頸動(dòng)脈粥樣硬化的影響[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,2013,30:25-27.

[12]張俊湖,褚旭,彭友敬,等.強(qiáng)化降脂對(duì)缺血性腦卒中患者血脂及頸動(dòng)脈粥樣硬化的影響[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2014,17:15-17.

（本文編輯：唐穎馨）

R741;R741.05

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.03.021

汶上縣第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

山東 汶上 272500

2015-08-06

劉緒龍

caobenn@163.com