歸脾湯防治老年胃癌化療相關(guān)疲乏的臨床研究

王　琮，閆祝辰，王　斌，孫海燕，姜戰(zhàn)勝，潘戰(zhàn)宇

（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津　300060）

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歸脾湯防治老年胃癌化療相關(guān)疲乏的臨床研究

王琮，閆祝辰，王斌，孫海燕，姜戰(zhàn)勝，潘戰(zhàn)宇

（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津300060）

摘要：[目的]觀察歸脾湯防治老年胃癌化療相關(guān)疲乏的臨床療效。[方法] 84例老年胃癌患者隨機(jī)分為治療組（給予替吉奧化療聯(lián)合歸脾湯治療）42例，對(duì)照組（替吉奧化療聯(lián)合最佳支持治療）42例，觀察兩組治療前后疲乏程度、化療相關(guān)不良反應(yīng)、體質(zhì)量以及老年抑郁程度等變化情況。[結(jié)果]化療后治療組重度疲乏發(fā)生率2.3%（1例），明顯低于對(duì)照組的16%（7例），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組體質(zhì)量較治療組減輕4.06 kg，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；中重度抑郁發(fā)生率2%（1例），明顯低于對(duì)照組14%（6例），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）?；熀笾委熃M未見(jiàn)3/4級(jí)胃腸道不良反應(yīng)，且1/2級(jí)胃腸道不良反應(yīng)明顯少于對(duì)照組（P＜0.01）。血液學(xué)毒性方面，治療組未見(jiàn)3/4度骨髓抑制，且1/2度骨髓抑制的發(fā)生率較低。[結(jié)論]歸脾湯通過(guò)明顯緩解老年替吉奧單藥化療患者的血液學(xué)及胃腸道不良反應(yīng)，改善抑郁狀態(tài)，增強(qiáng)老年患者體力達(dá)到預(yù)防患者化療相關(guān)疲乏的目的，且改善疲乏效果明顯。

關(guān)鍵詞：歸脾湯；老年胃癌；癌因性疲乏；化療

胃癌是中國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤和主要的腫瘤死因，其發(fā)病率與病死率自40歲以后開(kāi)始快速升高，80歲年齡組時(shí)達(dá)到高峰。由于老年胃癌臨床特點(diǎn)缺乏特異性，發(fā)現(xiàn)時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，化療為主的綜合治療是主要的治療手段。研究顯示[1]，化療對(duì)于老年腫瘤患者的影響除常見(jiàn)的胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制外，癌因性疲乏（CRF）作為腫瘤及腫瘤治療中常見(jiàn)的臨床癥狀，日益受到臨床醫(yī)師的關(guān)注。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）將癌癥相關(guān)性疲勞定義為：“一種持續(xù)的、痛苦的、主觀的乏力感或者疲憊感，與人的日?；顒?dòng)不成正比，與癌癥治療和癌癥有關(guān)，并長(zhǎng)期伴有功能障礙。”目前CRF的主要治療手段為運(yùn)動(dòng)療法、睡眠療法、心理教育等為主的非藥物療法，以及貧血治療、興奮劑甲酯等藥物療法[2-3]。但非藥物治療停止一定時(shí)間后，心血管和骨骼肌代謝能力會(huì)逐漸下降，而且癌癥患者運(yùn)動(dòng)也受到運(yùn)動(dòng)設(shè)施、患者運(yùn)動(dòng)積極性等限制[4]，而藥物治療研究結(jié)果尚存在爭(zhēng)議，未被視為標(biāo)準(zhǔn)治療。CRF在中醫(yī)學(xué)中歸屬為“虛勞”、“虛證”范疇，屬中醫(yī)治療的優(yōu)勢(shì)病種。在對(duì)CRF中醫(yī)辨證情況的研究中發(fā)現(xiàn)，其以氣虛為主，血虛次之[5]。故筆者于2013年開(kāi)始采用中醫(yī)經(jīng)典方劑《歸脾湯》，心脾同治，氣血并補(bǔ)，治療老年腫瘤患者CRF，效果良好。

1　資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)1）自愿參加本研究并經(jīng)病理確診為胃癌的患者。2）年齡≥65歲。3）卡氏評(píng)分≥70分。4）臨床TNM分期為ⅢB、ⅢC、Ⅳ期，且局部病灶不可切除。5）教育程度在小學(xué)及以上。6）預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）具有手術(shù)史和/或放療史。2）4周內(nèi)接受過(guò)化療。3）具有精神病史，有智力或認(rèn)知障礙者。4）IV期胃癌患者具有腦轉(zhuǎn)移和/或骨轉(zhuǎn)移。5）具有心、肺、肝、腎、造血系統(tǒng)功能障礙的患者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：1）治療期間應(yīng)用激素類藥物者。2）治療期間停藥或停止治療者。

1.2臨床資料本研究共納入2013年1月—2015年6月天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院門診和住院老年胃癌患者84例。運(yùn)用SPSS 18.0產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字，進(jìn)行完全隨機(jī)分組分為治療組42例與對(duì)照組42例。兩組患者年齡、性別、分期、病理類型、卡氏評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

1.3治療方法所有入組患者均需要口服替吉奧膠囊（山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司），具體方案為：替吉奧膠囊[體表面積（S）＜1.25 m2，40 mg/次；1.25 m2＜S＜1.5 m2，50 mg/次；S＞1.5 m2，60 mg/次]每日2次，共口服28 d，休息14 d，共觀察1個(gè)周期，早晚餐后口服。治療組：于化療第1天起至本周期結(jié)束口服歸脾湯：白術(shù)10 g，當(dāng)歸10 g，茯苓15 g，炙黃芪10 g，遠(yuǎn)志15 g，龍眼肉10 g，酸棗仁15 g，人參10 g，木香15 g，甘草5 g，生姜10 g，大棗10 g，水煎兩次合并約400 mL，每日早晚各1次，每次200 mL。中藥購(gòu)自天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院中藥房，江陰天江藥業(yè)有限公司的中藥配方顆粒。兩組均予以最佳支持治療（BSA）。

表1　兩組胃癌患者基本情況比較Tab.1 Comparison of general condition of gastric carcinoma patients of two groups

1.4樣本量計(jì)算采用NCSS-PASS11.0.7計(jì)算樣本量，Power（1-Beta）=0.84，Alpha=0.05，P1（處理組頻率）=0.88，P2（對(duì)照組頻率）=0.45，取得目標(biāo)病例數(shù)為76例，采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，按脫落10%計(jì)算，治療組需入組42例，對(duì)照組需入組42例。實(shí)際入組情況：治療組42例、對(duì)照組42例。

1.5觀察指標(biāo)運(yùn)用piper疲乏量表[6]對(duì)患者治療前后的疲乏狀況進(jìn)行評(píng)估。從感覺(jué)、情緒、認(rèn)知、行為4個(gè)方面評(píng)價(jià)，測(cè)量患者的主觀疲勞感。該量表共有22項(xiàng)條目，每項(xiàng)0分（無(wú)疲乏）至10分（最嚴(yán)重）。疲勞分值為總分除以22所得的數(shù)值。所得分值越高表示疲乏程度越重。根據(jù)得分將疲乏程度分成3個(gè)等級(jí)，無(wú)疲乏或輕度疲乏：0～3分；中度疲乏：4～6分；重度疲乏≥7分。

兩組患者治療前后體質(zhì)量變化：兩組患者分別在治療前1 d以及本周期治療結(jié)束后將兩組結(jié)果進(jìn)行比較。

兩組患者化療前后抑郁狀態(tài)評(píng)估：應(yīng)用老年抑郁評(píng)估量表GDS[7]：為Brink等于1982年編制的老年抑郁篩查量表，內(nèi)容包括了老年抑郁的核心癥狀：情緒低落、活動(dòng)減少、易激惹、退縮、痛苦的想法，對(duì)過(guò)去、現(xiàn)在與將來(lái)的消極評(píng)價(jià)，共有30個(gè)條目，要求對(duì)象采用“是”或“否”應(yīng)答。在30分中得0～10分可視為正常范圍，即無(wú)抑郁；11～20分顯示輕度抑郁；21～30分為中重度抑郁。

兩組患者治療后不良反應(yīng)比較：不良反應(yīng)按照WHO抗癌藥物急性與亞急性不良反應(yīng)表現(xiàn)及分度標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分為0～I(xiàn)V度。

其中，piper疲乏量表以及老年抑郁評(píng)估量表由測(cè)試者將表分發(fā)給患者，因老年患者視力、聽(tīng)力均有不同程度的下降，由調(diào)查者逐條讀給患者聽(tīng)，使其理解量表的填寫方法以及每個(gè)問(wèn)題的含義，然后讓其獨(dú)立回答。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理數(shù)據(jù)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行處理，結(jié)果計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)量資料組間比較應(yīng)用獨(dú)立檢本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)等。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者治療前后疲乏程度比較治療前兩組患者疲乏均處于輕、中度狀態(tài)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.114，P＞0.05），具有可比性?；熀笤u(píng)價(jià)兩組疲乏程度：治療組重度疲乏比例為2.3%（1例），明顯低于對(duì)照組的16%（7例）（χ2=7.115，P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2　兩組患者治療前后疲乏程度比較Tab.2 Comparison of fatigue degree before and after treatment of two groups例

2.2兩組患者化療前后體質(zhì)量變化兩組患者化療前體質(zhì)量未見(jiàn)明顯差異（t=1.189，P＞0.05），具有可比性?；熀髮?duì)照組較治療組體質(zhì)量減輕了4.06 kg，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.30，P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.3兩組患者化療前后心理狀況的評(píng)估兩組患者化療前均未見(jiàn)中重度抑郁，治療組與對(duì)照組輕度抑郁患者分別占55%和60%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.049，P＞0.05），具有可比性。化療后治療組中重度抑郁發(fā)生率2%（1例），明顯低于對(duì)照組14%（6例），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.252，P＜0.05），見(jiàn)表4。

表3　兩組患者治療前后體質(zhì)量變化情況Tab.3 The change of body weight before and after treatment of two groupskg

表4　兩組患者治療前后老年抑郁情況Tab.4 Elderly depression of two groups before and after treatment例（%

2.4兩組患者化療后不良反應(yīng)比較化療后治療組未見(jiàn)3/4級(jí)胃腸道不良反應(yīng)，且1/2級(jí)胃腸道不良反應(yīng)（厭食、惡心、嘔吐）少于對(duì)照組（Z=13.34，P＜0.01）。血液學(xué)毒性方面，治療組未見(jiàn)3/4度骨髓抑制，且1/2度骨髓抑制發(fā)生較少（Z=24.3，P＜0.01），見(jiàn)表5。

表5　兩組患者治療前后不良反應(yīng)比較Tab.5 Comparison of adverse reactions of two groups of patients before and after treatment　　例（%）

3　討論

胃癌是中國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤和主要的腫瘤死因。由于老年胃癌臨床特點(diǎn)缺乏特異性，臨床上易被延誤診治，發(fā)現(xiàn)時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，以化療為主的綜合治療是主要的治療手段。癌性疲勞與一般性疲乏相比，具有發(fā)生快、程度重、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、不可預(yù)知、不能通過(guò)休息或睡眠緩解等特點(diǎn)[8]，嚴(yán)重影響患者自理能力和生活質(zhì)量。研究表明約65%～100%的化療患者、82%～96%的放療患者、70%～100%接受干擾素治療的腫瘤患者會(huì)經(jīng)歷不同程度的CRF[9]。引起腫瘤患者產(chǎn)生疲勞的狀態(tài)是多因素的，NCCN出版的癌性疲勞實(shí)踐指南（FatiguePracticeGuidelines）中指出了造成癌性疲勞的7個(gè)常見(jiàn)因素依次為疼痛、負(fù)面情緒、睡眠障礙、貧血、營(yíng)養(yǎng)缺乏、身體機(jī)能失調(diào)，多疾病共存?？梢?jiàn)，CRF是多種因素共同作用的結(jié)果，給臨床治療帶來(lái)一定困難。目前治療手段在改變癌癥相關(guān)癥狀（如貧血、惡病質(zhì)、抑郁、睡眠障礙等）方面沒(méi)有顯示出足夠的優(yōu)勢(shì)。如何解決疲乏癥狀，消除不利的負(fù)面因素勢(shì)在必行。歸脾湯為中醫(yī)補(bǔ)益良方，研究顯示[10]，歸脾湯可以改善胃癌術(shù)后患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和術(shù)后疲勞綜合征，并提高免疫球蛋白IgA、IgG、IgM含量[11]，改善睡眠質(zhì)量[12-13]，改善老年患者的抑郁焦慮狀態(tài)[14-15]，糾正腫瘤相關(guān)性貧血及白細(xì)胞減少等[16-17]。

本研究顯示，治療前兩組患者疲乏多數(shù)處于輕度疲乏狀態(tài)，少見(jiàn)中度疲乏，未見(jiàn)重度疲乏，與文獻(xiàn)報(bào)道[18]的晚期腫瘤中重度疲乏比例（65%）差異較大。原因主要為本研究患者需接受替吉奧單藥化療，入組老年患者體力評(píng)分均較高，故入組Kamofsky評(píng)分未見(jiàn)70分以下的患者。但兩組患者治療前疲乏分布未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.730），具有可比性?；熀笾委熃M中重度疲乏比例為2.3%明顯低于對(duì)照組的16%，且對(duì)照組患者中有1例因重度疲勞不能耐受下一周期化療而終止治療。治療組治療后不同年齡患者中重度疲乏的發(fā)生情況：年齡≥65歲且＜70歲之間，中重度疲乏2例（17%）；年齡≥70患者，中重度疲乏為10例（83%）?？梢?jiàn)年齡因素與疲勞的發(fā)生相關(guān)，年齡＜70歲的老年患者化療后的重度疲乏發(fā)生率更低，且對(duì)歸脾湯的反應(yīng)佳。本研究中化療不良反應(yīng)與相關(guān)研究相似[16-17]，化療后治療組未見(jiàn)3/4級(jí)胃腸道不良反應(yīng)，且1/2級(jí)胃腸道不良反應(yīng)要明顯低于對(duì)照組。由于胃腸道不良反應(yīng)的減輕，化療后治療組體質(zhì)量較對(duì)照組高4.06 kg。骨髓抑制方面，治療組未見(jiàn)3/4度骨髓抑制，且1/2度骨髓抑制發(fā)生率低（白細(xì)胞減少19%，貧血12%，血小板減少5%），說(shuō)明歸脾湯可以在一定程度上起到保護(hù)骨髓的作用。最后，在心理調(diào)節(jié)方面，兩組患者化療前均無(wú)中重度抑郁，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；熀笾委熃M中重度抑郁發(fā)生率2%（1例），明顯低于對(duì)照組14% （6例），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，癌性疲勞是多因素、多疾病共存的結(jié)果，目前臨床治療手段單一，孤立的存在于糾正貧血、改善抑郁等方面。歸脾湯通過(guò)明顯緩解老年替吉奧單藥化療患者的血液學(xué)及胃腸道不良反應(yīng)，改善抑郁狀態(tài)，增強(qiáng)老年患者體力達(dá)到預(yù)防患者化療相關(guān)疲乏的目的，且改善疲乏效果明顯。對(duì)于門診口服化療患者，歸脾湯口服較針刺艾灸等物理學(xué)治療臨床依從性高，簡(jiǎn)便安全廉效，值得臨床推廣。

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（本文編輯：滕曉東，馬英）

Clinical study on treatment of senile gastric cancer chemotherapy related fatigue with Guipi decoction

WANG Cong，YAN Zhu-chen，WANG Bin，SUN Hai-yan，JIANG Zhan-sheng，PAN Zhan-yu
（1.Department of Integrated Chinese and Western Medicine, Tumour Hospital Affiliated to Tianjin Medical University, Nation Tumour Clinical Medicine Research Center, Key Laboratory of Tumour Prevention of Tianjin, Tianjin 300060, China）

Abstract:[Objective] To observe the clinical effect of Guipi decoction in treatment of senile gastric cancer with chemotherapy related fatigue. [Methods] The 84 cases of patients were randomly divided into the treatment group with 42 cases（S-1 combined with Guipi decoction），42 patients in the control group（chemotherapy with S-1 plus best supportive treatment），observe fatigue of two groups before and after treatment，chemotherapy related side effects，weight and elderly depression degree. [Results] After chemotherapy，occurrence rate of fatigue was 2.3% in treatment group（1 cases），significantly lower than those in control group（7 cases）. In weight after chemotherapy，the control group was significantly lower than that in the treatment group（4.06 kg）. The difference was statistically significant（P=0.024）. The incidence of severe depression was 14%（6 case），and the difference was statistically significant（P=0.044）with 2%（1 cases）in the treatment group. After chemotherapy，no adverse reaction of 3/4 grade was found in the treatment group，and the adverse reaction of gastrointestinal tract in grade 1/2 was significantly less than that of the control group（P=0.001）. There was no side effect of 3/4 in the treatment group，and the side effect of 1/2 in the treatment group was less than that in control group（hypoleucocytosis 19%，anemia 12%，thrombocytopenia 5%）. [Conclusion] Guipi decoction by significantly alleviate the elderly S-1 single agent chemotherapy in patients with blood and gastrointestinal side effects，to improve depression，elderly patients physical enhancement to prevent patients with chemotherapy related fatigue and improve of fatigue effect is obvious.

Key words：Guipi decoction；elderly gastric cancer；cancer-related fatigue；chemotherapy

收稿日期：（2016-02-11）

通訊作者：潘戰(zhàn)宇：E-mail：wangcongalex@126.com。

作者簡(jiǎn)介：王琮（1984-），女，碩士，住院醫(yī)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合治療腫瘤方向的臨床與研究。

DOI：10.11656/j.issn.1672-1519.2016.04.04

中圖分類號(hào)：R735.2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1672-1519（2016）04-0204-04