宮頸癌放射治療的研究進(jìn)展

趙健鑫　顧濤　姚曉園　張彥秋　徐應(yīng)軍

宮頸癌是全球?qū)е屡运劳龅牡诙髳盒阅[瘤，嚴(yán)重威脅廣大女性的生命和健康，而且患者的數(shù)量每年都呈上升趨勢(shì)，因此引起了國(guó)際醫(yī)學(xué)界廣泛的關(guān)注，現(xiàn)在已經(jīng)成為一個(gè)社會(huì)公共的衛(wèi)生健康問(wèn)題[1，2]。在發(fā)展中國(guó)家和經(jīng)濟(jì)相對(duì)落后的地區(qū)，宮頸癌患病率明顯高于其他惡性腫瘤疾病，高居首位[3]。據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（ IARC ）的研究表明[4]，在全球范圍內(nèi)每年新增的病例約53 萬(wàn)，其中死亡病例約27.5萬(wàn)，發(fā)展中國(guó)家地區(qū)約占據(jù) 85%的病例，約90%以上新發(fā)病例的年齡小于70歲，估計(jì)到2030年新發(fā)病例會(huì)增加到約41萬(wàn)[5-7]。中國(guó)每年會(huì)有新增的患者13.15萬(wàn)，約占全世界內(nèi)新增病例的28.8% ，在國(guó)內(nèi)女性的惡性腫瘤中位居首位[8]。

1 宮頸癌放射治療現(xiàn)狀

1.1三維適形放射治療（3 Dimentional Conformal Radiation Therapy），三維適形放療指的是靶區(qū)形狀和射野形狀在三維的方向上高度的一致，與傳統(tǒng)放療技術(shù)相比，適形度方面有了實(shí)質(zhì)性的提高。其中主要是根據(jù)CT掃描后三維重建形成的數(shù)字重建影像（DRR）圖，由放療醫(yī)生在重建的圖像上面勾畫出腫瘤靶區(qū)以及毗鄰的重要器官，或者是在斷層CT上面直接勾畫出每一層的靶區(qū)和毗鄰的危及器官，然后由系統(tǒng)進(jìn)行三維立體重建。物理師進(jìn)行設(shè)計(jì)計(jì)劃，調(diào)整射線的入射方向、形狀、射野權(quán)重，調(diào)整多葉光柵的形狀，從而實(shí)現(xiàn)靶區(qū)的邊緣覆蓋90%的等劑量曲線，使射野均勻的照射腫瘤瘤體，比傳統(tǒng)的射野更有效而且減少了小腸、直腸、膀胱的受照射量[9]。

1.2調(diào)強(qiáng)放射治療（Intensity Modulated Radiotherapy， IMRT）

1.2.1普通調(diào)強(qiáng)治療 調(diào)強(qiáng)放療，是一種更為先進(jìn)的，準(zhǔn)確的體外三維照射技術(shù)，計(jì)算機(jī)技術(shù)、逆向放療計(jì)劃系統(tǒng)的快速發(fā)展使其能應(yīng)用于臨床。IMRT通過(guò)調(diào)整射野內(nèi)的強(qiáng)度分布，從而得到高度匹配的靶區(qū)三維劑量分布，在不增加甚至減少毗鄰正常組織受量前提下，達(dá)到提高治療增益，增加靶區(qū)劑量的目的[10]。IMRT技術(shù)可以使靶區(qū)內(nèi)的劑量強(qiáng)度更均勻和靶區(qū)的照射適形度更好，從而更好的把劑量集中到腫瘤靶區(qū)，與此同時(shí)幾個(gè)劑量水平照射可以在一個(gè)IMRT 的計(jì)劃內(nèi)實(shí)現(xiàn)，不同靶區(qū)對(duì)于放射劑量的要求可同時(shí)得到滿足，不需要縮野推量。

1.2.2容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)治療 容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療（Volumetric Modulated Arc Therapy， VMAT），是一種改良的調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)，它的特點(diǎn)是照射過(guò)程中，機(jī)架連續(xù)旋轉(zhuǎn)，多葉準(zhǔn)直器（multileaf collimator，MLC）連續(xù)運(yùn)動(dòng)，通過(guò)機(jī)架的多弧或單弧旋轉(zhuǎn)，來(lái)實(shí)現(xiàn)不同射野方向上射束強(qiáng)度的調(diào)整。容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放射治療（Varian公司的產(chǎn)品為RapidArc）技術(shù)通過(guò)動(dòng)態(tài)MLC連續(xù)的運(yùn)動(dòng)配合可變劑量率進(jìn)行束流強(qiáng)度的調(diào)整來(lái)完成治療，它在應(yīng)用較少機(jī)器跳數(shù)、較短治療時(shí)間的情況下能夠完成與IMRT相當(dāng)或更優(yōu)化的劑量傳輸。VMAT的計(jì)算上，Varian的Eclipse系統(tǒng)采用了直接子野的優(yōu)化法（Direct Aperture Optimization，DAO），包括加速器物理限制的參數(shù)在內(nèi)可變優(yōu)化參數(shù)較多，使得DVO過(guò)程復(fù)雜并且且耗時(shí)較長(zhǎng)。Otto等對(duì)DVO算法進(jìn)行了優(yōu)化，提高了優(yōu)化效率。文獻(xiàn)報(bào)道，VMAT技術(shù)對(duì)鼻咽癌[11]、肺癌[12]、前列腺癌 [13]、食管癌[14]、胸膜間皮瘤[15]、膠質(zhì)瘤[16]和顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤等惡性腫瘤治療時(shí)能大幅度提高治療效率，更有效的節(jié)約治療時(shí)間。

和其他放療的技術(shù)相比較，VMAT具有高效、快捷、精確的領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)。Cozzi等通過(guò)比較8例宮頸癌患者單弧VMAT計(jì)劃與IMRT計(jì)劃，結(jié)果顯示對(duì)危及器官保護(hù)方面VMAT更優(yōu)于IMRT計(jì)劃，差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），在靶區(qū)的適形指數(shù)（Cornformal Index， CI）和均勻性的指數(shù)（Homogeneity index， HI）上兩者的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。許多應(yīng)用VMAT治療腫瘤的臨床研究報(bào)道中均指出，VMAT計(jì)劃比其他放療計(jì)劃在保護(hù)危及器官和劑量分布等方面更加具有優(yōu)勢(shì)。

2 VEGF、OPN與宮頸癌的放射治療

2.1血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）

2.1.1 VEGF結(jié)構(gòu)特點(diǎn) VEGF是一種二聚體糖蛋白?？僧a(chǎn)生VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF189和VEGF206 5種蛋白形式，其中VEGF145是在女性的生殖道腫瘤細(xì)胞和胎盤細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的，可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，并啟動(dòng)體內(nèi)血管形成。

2.1.2 VEGF生物學(xué)功能 VEGF為腫瘤血管生成過(guò)程中特異性最強(qiáng)的促血管生長(zhǎng)因子，它同時(shí)具有較強(qiáng)的促血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖以及增加血管通透性作用，在實(shí)體腫瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移過(guò)程中起著極為重要的作用。

2.1.3 VEGF與宮頸癌的關(guān)系 近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，VEGF與腫瘤存在著密切聯(lián)系，腫瘤細(xì)胞內(nèi)VEGF的表達(dá)能促進(jìn)腫瘤的快速增長(zhǎng)、血管生成以及轉(zhuǎn)移，而缺血、缺氧又是導(dǎo)致VEGF分泌增加的主要因素之一。多種惡性腫瘤組織確實(shí)含有高濃度的VEGF，是腫瘤血管生成中特異性最強(qiáng)的血管生成因子，研究表明VEGF參與了宮頸癌血管的生成、腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移，血清VEGF水平與腫瘤血管生成有明顯相關(guān)性。

2.2骨橋蛋白（OPN）

2.2.1 OPN結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 人OPN的編碼基因位于染色體4q13位點(diǎn)上，由7個(gè)外顯子和6個(gè)內(nèi)含子組成，其外顯子有3個(gè)單核苷酸多態(tài)性區(qū)域（SNPS）。氨基酸序列分析表明，OPN蛋白分子中含有特異的RGD（Arg-Gly-Asp，精氨酸一甘氨酸.天冬氨酸）序列這一序列在不同物種的OPN中都普遍存在，它對(duì)于OPN的粘附功能起著重要作用，RGD序列具有高度保守性，其介導(dǎo)OPN與細(xì)胞的結(jié)合。

2.2.2 OPN生物學(xué)功能 OPN通過(guò)與不同受體結(jié)合而發(fā)揮各自作用。OPN通過(guò)結(jié)合整合素受體來(lái)參與內(nèi)皮細(xì)胞遷移、血管生成、腫瘤轉(zhuǎn)移甚至抗凋亡等過(guò)程。OPN主要通過(guò)細(xì)胞粘附序列RGD識(shí)別avβ3整合素從而與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合；調(diào)節(jié)礦化組織的形成與重建；對(duì)微生物感染的非特異性反應(yīng)刺激巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞；抑制草酸鈣晶體增長(zhǎng)；OPN影響基因的表達(dá)、鈣調(diào)節(jié)和NO；參與細(xì)胞的移動(dòng)。

2.2.3 OPN與宮頸癌 OPN 在宮頸癌發(fā)展、轉(zhuǎn)移、侵襲中可能具有重要的作用，可通過(guò)檢測(cè)血清學(xué)中 OPN 的表達(dá)水平評(píng)估患者臨床療效，且可能作為一個(gè)新的標(biāo)志物用于宮頸癌的預(yù)后判斷和復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)。OPN 表達(dá)水平在分化程度、轉(zhuǎn)移程度不同組間有明顯差異性，說(shuō)明 OPN 的升高預(yù)示著宮頸癌較高的惡性程度、局部轉(zhuǎn)移。

3 宮頸癌放射治療的發(fā)展趨勢(shì)

隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，放射治療已經(jīng)成為宮頸癌的重要治療手段，并且受到了世界的大力肯定。由于宮頸癌調(diào)強(qiáng)放療較常規(guī)放療照射范圍明顯縮小，更易受到腫瘤退縮與位移、靶區(qū)與鄰近器官位置和體積變化以及擺位誤差的影響。文獻(xiàn)顯示經(jīng)40～50Gy放療，腫物可縮小50%～80%。腫瘤退縮后，危及器官（organatrisk，OAR）進(jìn)入照射區(qū)域的體積增加，勢(shì)必引起受照劑量增加。因此，建議患者在定位和分次治療前適當(dāng)充盈膀胱使體積處于較大狀態(tài)，為降低膀胱不同充盈程度對(duì)治療的影響。VMAT方法的出現(xiàn)也極大的提高了放療的精度，但是由于宮頸癌調(diào)強(qiáng)放療中腫瘤體積變化、退縮、器官運(yùn)動(dòng)和擺位誤差等因素的影響，需進(jìn)一步臨床研究。

VEGF及OPN在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用，由于其廣泛存在于患者的體液中，可作為一種無(wú)損傷性的腫瘤診斷及治療標(biāo)記應(yīng)用于臨床中，同時(shí)也可用來(lái)判斷患者的預(yù)后，同時(shí)隨著對(duì)VEGF、OPN研究的進(jìn)一步深入，可為腫瘤的治療和研制有效抑制腫瘤藥物提供新的思路。

參考文獻(xiàn)：

[1]Arbyn M， Castellsague X， de Sanjose S， et al.Worldwide burden of cervical cancer in 2008 [J]. Ann Oncol， 2011， 22（12）： 2675-2686.

[2]Arbyn M， Walker A， Meijer C J. HPV-based cervical-cancer screening in China [J]. Lancet Oncol， 2010，11（12）： 1112-1113.

[3]李庭芳， 陳銳. 宮頸癌臨床流行病學(xué)概述[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志， 2005， 2（2）：19-22.

[4]Parkin D M， et al. Global cancer statistics [J].A Cancer Journal for Clinicians， 2005， 55（2）： 74-108.

[5]Herrera D G， Schiefelbein E L，Smith R，et al. Cervical cancer screening in the US-Mexico border region：a binational analysis [J]. Journal of Matem Child Health， 2012，16： 258-306.

[6]Luhn P， Wentzensen N.HPV-based Tests for Cervical Cancer Screening and Management of Cervical Disease [J].Curt Obstet Gynecol Report， 2013， 2（2）： 76-85.

[7]Chang S C，Woo J S，Yau V， et al.Cervical cancer screening and Chinese women：insights from focus groups [J].Front Psychol，2013，4： 48.

[8]曹澤毅，主編.中華婦產(chǎn)科學(xué)[M].第 2 版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：2012-2028.

[9]戴建榮.腫瘤放射治療學(xué)[M].第4版.北京：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2008：149，179.

[10]吳麗麗，林珠，張基永，等.宮頸癌骨髓保護(hù)根治性調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)劑量學(xué)研究[J].重慶醫(yī)學(xué)，2014，43（28）：3713-3715.

[11]Dai JR ， Hu YM . Intensity - modulation radiotherapy using independent collimators：an algorithm study[J].Med Phys，1999，26（12）：2562-2570.

[12]Palma D，Vollans E，James K，et a1.Volumetric modulated arc therapy for delivery of prostate radiotherapy：comparison with intensity-modulated radiotherapy and three-dimensional conformal radiotherapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2008，72（4）：996-1001.

[13]Hall WA，F(xiàn)ox TH，Jiang X，et a1.Treatment efficiency of volumetric modulated arc therapy in comparison with intensity-modulated radiotherapy in the treatment of prostate cancer[J].J Am Coll Radiol，2013，10（2）：128-134.

[14]Abbas AS，Moseley D，Kassam Z，et al. Volumetric-modulated arc therapy for the treatment of a large planning target volume in thoracic esophageal cancer[J].J Appl Clin Mad Phys，2013，14（3）：4269.

[15]張矛，金海國(guó)，卜明偉，等.腦膠質(zhì)瘤術(shù)后VMAT與IMRT放療技術(shù)間比較[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)物理學(xué)雜志，2011，28（6）：2959-2963.

[16]林秀桐，孫陶，傳棟，等旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)與固定野逆向調(diào)強(qiáng)放療在顱腦多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤中的劑量學(xué)比較研究[J].中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志，2010，30（5）：585-590.編輯/哈濤