通心痹合劑對冠心病患者心絞痛血管內(nèi)皮損傷、血小板活化及炎癥因子的影響

王興東 王道成 胡剛 王國平 蔣紅心 韓旭 李七一

摘要：目的 探討通心痹合劑對冠心病患者血小板活化、內(nèi)皮功能紊亂和炎癥反應相關(guān)指標的影響。方法 將60例冠心病患者隨機分為通心痹合劑組（治療組）和對照組各30例，觀察患者治療前后血漿血管性假性血友病因子（vWF）、α顆粒膜蛋白140（GMP-140）、血清C反應蛋白（CRP）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）含量變化。結(jié)果 治療后治療組vW F、GMP-140、CRP、TNF-α、IL-6含量均明顯低于對照組（P<0.05、P<0.01）。結(jié)論 通心痹合劑治療冠心病能起到改善其內(nèi)皮細胞損傷、抑制血小板活化、抗動脈炎癥反應、改善動脈硬化的作用。

關(guān)鍵詞：通心痹合劑；血管性假性血友病因子；α顆粒膜蛋白140；C反應蛋白；腫瘤壞死因子；白細胞介素-6

中圖分類號：R256.22 文獻標志碼：A 文章編號：1007-2349（2016）

【Abstract】Objective： To study the effect of Tongxin Bihe Mixture on coronary heart disease patients with platelet activation，endothelial dysfunction and inflammation response related indicators. Methods： 60 patients were randomly divided into a TBM group（treatment group）and a control group，30 cases per group. The content changes of plasma von Willebrand factor（vWF），α-granule membrane protein 140（GMP-140），serum C-reactive protein（CRP），tumor necrosis factor-α（TNF-α）and interleukin-6（IL-6）of the patients were observed before and after the treatment. Results： After the treatment，the content of vW F，GMP-140，CRP，TNF-α and IL-6 were significantly lower than those of the control group（P<0.05，P <0.01）. Conclusion： The treatment of coronary heart disease patients with Tongxin Bihe Mixture can improve their endothelial cell injury and inhibit platelet activation and resist arterial inflammation response，and also improve arteriosclerosis.

【Key words】Tongxin Bihe Mixture，vWF，GMP-140，CRP，TNF-α，IL-6

血管內(nèi)皮損傷和血小板活化在冠心病血栓形成過程中起著重要的作用。本研究以血漿血管性假性血友?。╲WF）含量作為血管內(nèi)皮受損的標志物，α顆粒膜蛋白140（GMP-140）作為血小板活化的標志物，同時以C反應蛋白（CRP）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）作為炎癥指標，探討中藥通心痹合劑治療冠心病的可能作用機制。

1 臨床資料

1.1 診斷及納入標準 西醫(yī)診斷參照國際心臟病學會和協(xié)會及世界衛(wèi)生組織臨床命名標準化聯(lián)合專題組報告《缺血性心臟病的命名及診斷標準》制定[1]。中醫(yī)診斷及中醫(yī)證候診斷標準：胸痹參照2003年第一版新世紀全國高等中醫(yī)院校規(guī)劃教材中醫(yī)內(nèi)科學[2]。中醫(yī)證候證斷標準參照《中藥新藥治療胸痹（冠心病心絞痛）的臨床指導原則》[3]確定中醫(yī)證候證斷標準、心絞痛的輕重分級標準。其中，中醫(yī)診斷標準中：胸痛、胸悶、氣短、心悸為主癥，神疲乏力、舌象、脈象為次癥。氣陰兩虛、痰瘀熱毒證辨證標準：胸痛胸悶、心悸氣短、神疲乏力、體胖多痰、身體困重、頭暈、失眠多夢、唇舌紫暗、口干、舌苔濁黃膩或滑、脈弱而細數(shù)或細澀、滑。

1.2 排除標準 （1）經(jīng)檢查證實為冠心病急性心肌梗死以及其他心臟疾患、重度神經(jīng)官能癥、更年期癥候群及頸椎病、胃及食管反流等所致胸痛者；（2）合并重度以上高血壓，重度心肺功能不全，重度心律失常，肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病，精神病患者；（3）妊娠或哺乳期婦女；（4）過敏體質(zhì)及對本藥過敏者；（5）合并急慢性感染者。

1.3 一般資料 60例患者均來源于2013年1月—2015年2月南京中醫(yī)藥大學附屬揚州醫(yī)院住院患者，按隨機數(shù)字表法分入治療組、對照組各30例。治療組男16例，女14例，年齡42～83歲，平均（69.56±3.21）歲；病程7～32a，平均（9.23±3.09）a。對照組男17例，女13例，年齡41～85歲，平均（69.09±3.17）歲；病程6～33a，平均（9.20±3.51）a。2組患者在年齡、性別和病程經(jīng)統(tǒng)計學檢驗，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2 方法

2.1 治療方法 基礎(chǔ)治療參照《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》[4]《不穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療建議》[5]加以選用，詳細記錄藥物名稱及劑量。治療組：常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上用通心痹合劑（金銀花30 g，當歸20 g，玄參30 g，瓜蔞皮12 g，川芎10 g，水蛭6 g（研末）、黃精30 g），每日1劑，水煎2 次，取汁200m1，分兩次早晚溫服；對照組：心可舒片（批號：Z37020042，由山東沃華醫(yī)藥科技股份有限公司生產(chǎn)），每次4片，每日3次。2組皆連續(xù)服藥并觀察4周為1個療程。

2.2 觀察指標及方法

2.2.1 vWF、血小板 GMP-140水平及TNF-α、IL-6、CRP含量測定 2組患者均在入組當天、服用藥物1個月后采靜脈血，取血清用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測vWF和GMP-140含量；用免疫濁度法測定TNF-α、IL-6、CRP含量。

2.2.2 安全性指標 常規(guī)檢測血、尿、便常規(guī)；采用全自動生化儀測定血糖、尿素氮、肌酐。

2.3 統(tǒng)計學方法 數(shù)據(jù)處理采用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件，定量資料以均數(shù)±標準差（x[TX-*3/8]±s）描述。2組對比分析，定性資料采用χ2檢驗；定量資料采用t檢驗。

3 結(jié)果

3.1 2組治療前后vWF、GMP-140及CRP比較 表1示，治療前2組vWF、GMP-140及CRP差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后治療組較治療前指標均明顯降低（P<0.01），且療效均優(yōu)于對照組（P<0.05，P<0.01）。

3.2 2組治療前后TNF-α、IL-6變化比較 表2示，治療前2組TNF-α、IL-6差異無統(tǒng)計學意義；2組治療后TNF-α、IL-6均顯著降低（P<0.01）；與對照組比較，治療組TNF-α、IL-6均顯著降低（P<0.05，P<0.01）。

3.3 不良反應 患者治療前后血糖、尿素氮、肌酐等變化差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），血尿糞常規(guī)治療前后均正常，無明顯毒副作用。

4 討論

研究證實，血管內(nèi)皮損傷在動脈粥樣硬化和血栓形成過程中起著重要的作用，內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的多種調(diào)節(jié)因子中，目前研究最多、最有價值的是血管性血友病因子（vWF），vWF濃度升高反映內(nèi)皮功能損害并反映心血管疾病的不良預后，vWF可介導血小板在受損血管內(nèi)膜或內(nèi)膜下部發(fā)生黏附、聚集，同時促進一種強力的局部血管收縮劑—血栓素A2的合成與釋放，導致血管內(nèi)皮功能下降[6]。本研究結(jié)果表明，中藥組通心痹合劑可顯著降低vWF水平，說明該藥可改善內(nèi)皮功能，改善動脈粥樣斑塊。

血管內(nèi)皮損傷可直接影響血小板活化反應，而血小板活性增高，又是血栓傾向和加速動脈粥樣硬化病變的一個重要因素，血小板活化在血栓形成中起著重要的作用[7]。

GMP-140濃度可同時反映內(nèi)皮細胞受損及血小板在體內(nèi)的活化，并可作為血栓性疾病病情監(jiān)測和評價血栓前狀態(tài)的有效指標[8]。本組資料顯示，治療前冠心病患者血漿中GMP-140含量明顯升高，說明其存在高度血小板活化，通過通心痹合劑治療后，血漿中GMP-140含量下降幅度明顯大于對照組，提示該藥有顯著減少血小板激活，可能是直接或間接拮抗血小板活化的某一個環(huán)節(jié)，減少血栓形成，從而限制動脈粥樣斑塊病變的形成。

研究表明，冠心病表現(xiàn)形式與冠狀動脈粥樣硬化斑塊狹窄程度無直接關(guān)系，而與斑塊的穩(wěn)定性、破裂的傾向性明顯相關(guān)，促進斑塊不穩(wěn)定性增加的原因目前認為主要有炎癥反應和脂質(zhì)代謝異常，尤其前者更加重要，C反應蛋白（C-reactive protein，C-RP）通常被作為評價心血管疾病危險性的炎癥指標。本研究以CRP作為炎癥的標志物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組血清CRP含量較治療前明顯降低，與對照組都存在顯著性差異。

腫瘤壞死因子α（TNF-a）是一種具有多種生物學活性的小分子蛋白，具有促發(fā)炎癥級聯(lián)反應的作用，參與動脈粥樣硬化的炎癥發(fā)生、發(fā)展過程并處于核心地位[9]。

IL-6 是參與冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的重要因子，它通過激活巨噬細胞、刺激巨噬細胞低密度脂蛋白受體的表達，促進泡沫細胞形成，并通過刺激基質(zhì)金屬蛋白酶的合成，導致粥樣斑塊纖維帽穩(wěn)定性降低，促進斑塊破裂[10]。

通心痹合劑源于古方四妙勇安湯，該方最早見于華佗《神醫(yī)秘傳》，清末鮑氏將其收載于《驗方新編·卷二》中，并命名為“四妙勇安湯”，由金銀花、玄參、當歸、甘草4味藥組成，方中當歸養(yǎng)血和血，玄參養(yǎng)陰涼血化瘀，金銀花和甘草清熱瀉火，解毒止痛，組方嚴謹，配伍獨特，具有清而不燥、寒而不凝、潤而不膩、滋而能通特點，原為治療熱毒型脫疽的一則著名古方，近年來該方廣泛用于防治動脈粥樣硬化性疾病。以“益氣養(yǎng)陰、活血化痰解毒”立法的通心痹合劑是在原方的基礎(chǔ)上方加黃精、瓜蔞皮、川芎、水蛭等組成。方中黃精補益精氣，黃精是益氣滋陰的代表藥，現(xiàn)代研究黃精醇提物對大鼠缺血心肌具有明顯保護作用[11]。瓜蔞皮寬胸化痰開痹散結(jié)，現(xiàn)代藥理研究表明瓜蔞皮有降血脂、抗動脈粥樣硬化，血管內(nèi)皮保護等作用[12]，川芎、水蛭活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)，水蛭中水蛭素具有很強的抗血小板聚集，抑制血栓形成和降低膽固醇、改善微循環(huán)。熱綜觀全方以“益氣養(yǎng)陰、活血化痰解毒”為治療要點，攻補兼施，標本兼顧，補而不滯，攻而不虧，且有側(cè)重，前期研究已證實[13]該方抗炎癥反應，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，防治AS效果顯著。

本研究顯示治療組和對照組治療前比較血清TNF-α、IL-6差異無統(tǒng)計學意義；治療后，治療組血清TNF-α、IL-6水平較對照組明顯下降（P<0.05，P<0.01），說明通心痹合劑能顯著不僅從抑制血小板活化途徑，而且還可能通過抑制炎癥反應，改善動脈硬化病變的臨床癥狀。

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（收稿日期：2016-03-28）