高通量透析對(duì)于維持性血液透析患者的感染風(fēng)險(xiǎn)及中長(zhǎng)期生存狀況的研究

陳彬　何強(qiáng)

[摘要] 目的 探討高通量透析對(duì)于長(zhǎng)期血液透析患者的感染風(fēng)險(xiǎn)及中長(zhǎng)期的生存狀況。 方法 采用前瞻性研究方法，選取90例時(shí)間超過(guò)3個(gè)月的長(zhǎng)期血液透析患者，隨機(jī)分為三組，分別給予高通量透析（HFHD）、低通量透析（LFHD）及混合透析（LFHD +HDF血液透析濾過(guò)），研究時(shí)間為2012～2014年。比較三組患者中的內(nèi)毒素、IL-1，IL-6及TNF-α的水平及主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)事件的發(fā)生率。同時(shí)測(cè)定透析用水細(xì)菌、內(nèi)毒素和重金屬水平的變化。結(jié)果 三種透析模式在研究期間中的內(nèi)毒素、IL-1、IL-6及TNF-α的水平無(wú)明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。透析用水的細(xì)菌、內(nèi)毒素和重金屬水平均在正常范圍。2012～2014年的生存率：高通量透析>混合透析>低通量透析。次要終點(diǎn)事件的發(fā)生率：高通量透析<混合透析<低通量透析。 結(jié)論 三種透析模式的感染風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯差異，可能主要與透析用水的質(zhì)量有關(guān)，高通量透析患者的中長(zhǎng)期生存率要高于混合透析和低通量透析患者，心血管事件的發(fā)生率高通量透析低于混合透析和低通量透析。

[關(guān)鍵詞] 高通量透析；低通量透析；混合透析；內(nèi)毒素；生存率

[中圖分類號(hào)] R692.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2016）07-0012-04

[Abstract] Objective To investigate the infectious risk of high-flux hemodialysis （HFHD） to the patients with long-term hemodialysis and their medium and long-term survival conditions. Methods A perspective research method was adopted. 90 patients with long-term hemodialysis（over 3 months） were selected and randomly divided into 3 groups and respectively given HFHD， LFHD and mixed dialysis（LFHD+HDF） and the study duration was from 2012 to 2014. Levels of endotoxin， IL-1， IL-6 and TNF-α， together with the occurrence rate of primary and secondary endpoint events were compared. Simultaneously， the changes of levels of bacteria， endotoxin and heavy metal in the dialysis water were measured. Results The levels of endotoxin， IL-1， IL-6 and TNF-α had no obvious changes during the study with no statistical differences（P>0.05）. Levels of bacteria， endotoxin and heavy metal in the dialysis water were within the normal ranges. 2012 to 2014 year survival rate： HFHD>mixed dialysis>LFHD. Occurrence rate of secondary endpoint events： HFHD

[Key words] High-flux hemodialysis； Low-flux hemodialysis； Mixed dialysis； Endotoxin； Survival rate

高通量透析對(duì)于小分子毒素的清除率高，同時(shí)對(duì)中分子的清除明顯優(yōu)于常規(guī)透析，有助于改善脂質(zhì)代謝、周圍神經(jīng)病變、腎性貧血及某些突出的臨床癥狀如皮膚瘙癢、食欲差等[1]。但高通量透析也同時(shí)引起人們的擔(dān)心，提出了透析液中的污染物是否會(huì)進(jìn)入血液的問(wèn)題[2]，因?yàn)楦咄客肝銎鞯某瑸V系數(shù)較高，往往會(huì)有反超現(xiàn)象，若透析液不純凈，透析液中的細(xì)菌、內(nèi)毒素等物質(zhì)就會(huì)進(jìn)入血液，對(duì)患者造成傷害，特別是感染的風(fēng)險(xiǎn)。我們通過(guò)對(duì)采用不同透析模式患者血液中炎癥指標(biāo)的比較，評(píng)價(jià)高通量透析和普通透析相比在感染方面是否同樣安全可靠。另外盡管高通量透析有很多的優(yōu)點(diǎn)，但國(guó)內(nèi)外研究很少對(duì)患者的生存率進(jìn)行報(bào)道，維持性血液透析患者生存時(shí)間的長(zhǎng)短才是衡量一種透析方式是否有效的最佳標(biāo)準(zhǔn)，因此我們通過(guò)對(duì)采用高通量透析的血液透析患者中長(zhǎng)期的生存率進(jìn)行評(píng)價(jià)其是否具有優(yōu)勢(shì)。

1資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取我院2012～2014期間在我院透析的90例患者，平均透析時(shí)間為1.67年（0.5～4.7年）。其中男53例，女37例，原發(fā)病：慢性腎小球腎炎38例，糖尿病腎病28例，高血壓腎病22例，多囊腎2例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18歲；②血液透析時(shí)間超過(guò)3個(gè)月；③研究開(kāi)始前均在行低通量透析。排除標(biāo)準(zhǔn)：①最近3個(gè)月內(nèi)有出血或輸血史；②血液系統(tǒng)疾??；③各種感染；④嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良；⑤腫瘤；⑥嚴(yán)重心力衰竭；⑦活動(dòng)性系統(tǒng)性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、血管炎等。三組患者的年齡、性別、透析時(shí)間、原發(fā)病差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 方法

將90例入選患者隨機(jī)分為三組（分別為A組、B組、C組），每組30例，三組的治療觀察時(shí)間均為2012～2014年。A組給予高通量透析（每周3次），B組繼續(xù)給予低通量透析（每周3次），C組給予混合透析（每周2次低通量透析LFHD+1次血液透析濾過(guò)HDF）。設(shè)置臨床終點(diǎn)，主要終點(diǎn)為：全因死亡。次要終點(diǎn)（心腦血管事件）：心肌梗死、腦血管意外（包括腦出血、腦梗死）。

1.3 透析方法

透析的頻率均為每周3次，每次4 h，血流量為（250～300）mL/min，透析液流量為500 mL/min；血液透析濾過(guò)（HDF）的置換量為每次25～30 L。透析液均采用標(biāo)準(zhǔn)的碳酸氫鹽透析，透析液的鈣濃度均為1.5 mmol/L。水處理機(jī)使用的是德國(guó)Lauer（勞爾）水機(jī)，帶有兩級(jí)反滲和聯(lián)機(jī)熱消毒功能。透析機(jī)均采用貝朗dialog+透析機(jī)。低通的透析器采用費(fèi)森尤斯F6，超濾系數(shù)5.5 mL/（h·mmHg），高通的透析器采用費(fèi)森尤斯的，F(xiàn)X60，超濾系數(shù)為30 mL/（h·mmHg）；血液濾過(guò)器采用費(fèi)森尤斯F60，所有透析器透析膜的面積為1.3 m2，超濾系數(shù)為40 mL/（h·mmHg）且均為一次性，不復(fù)用。透析期間均采用低分子肝素鈣抗凝。

1.4 監(jiān)測(cè)指標(biāo)及方法

每3個(gè)月監(jiān)測(cè)患者的血清內(nèi)毒素、白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α），內(nèi)毒素、IL-1、IL-6采用ELASA方法檢測(cè)，TNF-α采用免疫組化方法檢測(cè)，采樣時(shí)間在間隔2 d的透析前；每3個(gè)月行透析液及反滲水的內(nèi)毒素測(cè)定，每個(gè)月行反滲水及透析液的細(xì)菌培養(yǎng)，反滲水采樣部位為水機(jī)的出口入口，輸水管路的中段；透析液的采樣部位在透析器的輸入端；每年行反滲水的化學(xué)污染物的監(jiān)測(cè)，采樣部位同前。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，三組比較采用方差分析。計(jì)數(shù)資料采用百分比（%）表示，兩組間的比較采用Crosstabs卡方檢驗(yàn)?；颊叩纳鏁r(shí)間用K-M法描述生存曲線，并用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)（Log-rank），P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 主要終點(diǎn)事件

高通量透析組（A組）有1例死亡，死因?yàn)槟X出血；低通量透析組（B組）死亡7例，其中4例為腦出血，2例為心肌梗死，1例為高鉀血癥；混合透析組（C組）的死亡人數(shù)為4例，其中3例死于腦出血，1例死于癲癇。采用K-M法描述三組的生存曲線。見(jiàn)封三圖1。三組患者的生存曲線應(yīng)用Log-rank對(duì)數(shù)秩檢測(cè)，生存時(shí)間A組>C組>B組（χ2=5.291，P=0.021<0.05）。

2.2次要終點(diǎn)事件

高通量透析組為2例，均為腦出血；低通量透析組為9例，其中腦出血5例，腦梗死2例，心肌梗死2例。混合透析組為8例，其中4例為腦出血，3例為心肌梗死，1例為腦梗死。采用折線圖描述三組的次要終點(diǎn)事件的發(fā)病曲線。見(jiàn)封三圖2。將2年作為時(shí)間終點(diǎn)，三組患者心血管事件發(fā)生率，B組>C組>A組，采用Crosstabs卡方檢驗(yàn)兩兩比較，A組和B組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.455，P=0.020<0.05）；A組和C組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.320，P=0.038<0.05）；B組和C組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.082，P=0.774>0.05）。

2.3 三組患者在2012～2014年中監(jiān)測(cè)的各項(xiàng)炎性指標(biāo)（內(nèi)毒素、IL-1、IL-6及TNF-α）比較

三組患者在2012～2014年中監(jiān)測(cè)的各項(xiàng)炎性指標(biāo)（內(nèi)毒素、IL-1、IL-6及TNF-α）比較三個(gè)時(shí)間段差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.4 2012～2014年我院透析用水化學(xué)污染物（重金屬和離子）檢測(cè)結(jié)果

2012～2014年我院透析用水化學(xué)污染物（重金屬和離子）檢測(cè)結(jié)果均符合美國(guó)AAMI和ASAIO血液透析用水水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)。每年的各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.5 2012～2014年我院透析用水的內(nèi)毒素測(cè)定清況

2012～2014年對(duì)水機(jī)、管路及透析器入口等各個(gè)部位的透析用水內(nèi)毒素測(cè)定均符合全國(guó)血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）的標(biāo)準(zhǔn)。各季度各個(gè)部位透析用水內(nèi)毒素比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

常規(guī)血液透析治療對(duì)中分子毒素的清除不足，易引起并發(fā)癥[1]，而血液透析濾過(guò)（HDF）能有效清除中分子物質(zhì)，減少透析并發(fā)癥，延長(zhǎng)生存期，降低死亡率[3]，但由于HDF設(shè)備特殊、必須使用多泵透析機(jī)、設(shè)備投資大，治療中使用置換液、消耗費(fèi)用高，人員操作比較復(fù)雜而不能得到長(zhǎng)期廣泛使用。

高通量透析器超濾系數(shù)（Kuf）> 20 mL/（h·mmHg），使用高通量透析器進(jìn)行的透析即為高通量透析（HFHD）。HFHD對(duì)以尿素為代表的小分子物質(zhì)的清除與普通透析是相似的，而對(duì)以β2微球蛋白（β2-M）為代表的中大分子的清除增加[3]。研究證實(shí)HFHD可顯著改善維持性血液透析患者生存預(yù)后[3]。2009年歐洲發(fā)表的MPO（membrane permeability outcome）研究表明，相對(duì)于低通量透析（LFHD）治療，血清白蛋白水平<40 g/L者及糖尿病患者可從HFHD中獲得生存益處[4]。2010年國(guó)內(nèi)北醫(yī)研究顯示，單次HFHD治療對(duì)β2-M的清除率不如血液透析濾過(guò)（hemodiafihration，HDF），但每周3次HFHD治療清除的β2-M量明顯高于每周1次HDF，觀察6個(gè)月后，患者血壓容易控制、血清β2-M及C反應(yīng)蛋白（CRP）水平下降、血清白蛋白逐漸上升、血紅蛋白達(dá)標(biāo)比例也上升[5]。

目前認(rèn)為HFHD降低血透患者心腦血管合并癥、減少全因死亡、改善生存預(yù)后的機(jī)制與減少傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素和透析相關(guān)危險(xiǎn)因素有關(guān)[6，7]。有研究分析715例血透5年以上的患者預(yù)后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HFHD組的死亡率較LFHD組明顯低（21 vs 36/1000患者年）。非糖尿病患者死亡率，高流量組為92%，而LFHD組為69%，也存在顯著差異，認(rèn)為高流量透析可以提高患者的長(zhǎng)期[8，9]。本研究中也發(fā)現(xiàn)HFHD的生存率不但高于LFHD組也高于混合透析組。在本研究也發(fā)現(xiàn)患者的死亡原因主要是心腦血管疾病，高通量透析患者心腦血管事件的發(fā)生率要低于混合透析組，明顯低于LFHD組，這可能是因?yàn)镠FHD組可以較好的清除甘油三酯、同型半胱氨酸、糖基化終末產(chǎn)物（AGES）、瘦素有關(guān)。很多研究都證實(shí)高通量透析能使血漿甘油三酯明顯下降[10，11]；長(zhǎng)期的臨床觀察也證實(shí)HFHD對(duì)于改善尿毒癥患者的脂質(zhì)組成非常有意義[12，13]。研究證實(shí)HFHD能顯著降低同型半胱氨酸、糖基化終末產(chǎn)物和瘦素水平，分別下降40%、50%和30%以上[14]。甘油三酯和同型半胱氨酸均是心血病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。糖基化終末產(chǎn)物（AGES）在終末期腎衰尤其是糖尿病腎病患者中，與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)[15]。瘦素是脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的與下丘腦控制食欲和能量消耗關(guān)系密切的一種蛋白質(zhì)，它的水平降低有助于改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀況[16]。

高通量透析不可避免的存在雙向強(qiáng)迫超濾，在透析器的血液出口/透析液入口，血流側(cè)的壓力最低，而透析液側(cè)的壓力最高[17]。因此從透析液側(cè)到血流側(cè)存在靜水壓梯度。若這個(gè)梯度增大超過(guò)透析液出口處的膠體壓，則出現(xiàn)反超濾現(xiàn)象，超濾系數(shù)越大，越容易出現(xiàn)反超濾。有研究發(fā)現(xiàn)在血液流量相對(duì)低的情況下，大多的高通量透析器的后2/3都存在（7～9）mL/min的反超濾[18]。若透析器對(duì)于分子量10～15000的溶質(zhì)均具有高通透性，那么透析液中如果存在某些細(xì)菌產(chǎn)物就可進(jìn)入血循環(huán)產(chǎn)生嚴(yán)重的后果[19]。因此在高通量透析中透析液的純度尤為重要，透析用水從反滲水產(chǎn)生，流經(jīng)管路一直到與A、B液混合后產(chǎn)生透析液，整個(gè)過(guò)程均要保證無(wú)菌無(wú)熱源質(zhì)，只有這樣才能確?；颊哐翰粫?huì)受到污染[20]。為了保證透析用水的質(zhì)量，我們采取了全時(shí)全程的熱消毒措施即：每班透析機(jī)熱消毒、每日管路的熱消毒和每周的連機(jī)熱消毒等一系列措施，保證各個(gè)熱消毒環(huán)節(jié)：水機(jī)-管路-血透機(jī)的一體化，真正做到無(wú)縫鏈接不留死角。在我們每月的細(xì)菌培養(yǎng)、每3個(gè)月的內(nèi)毒素測(cè)定以及每年的污染物測(cè)定結(jié)果中，充分體現(xiàn)了我們的透析用水真正做到了不僅是無(wú)菌無(wú)熱源質(zhì)而且是無(wú)任何污染物；另外從患者角度，測(cè)定三組患者血中的內(nèi)毒素、IL-1、IL-6及TNF-α水平，結(jié)果分析高通量透析和低通量、混合透析比較并不增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也間接反映了我們透析用水的質(zhì)量。高通量透析過(guò)程中，反超濾是不可避免的但只要做到透析用水的純度就能保證高通量透析的安全性。

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（收稿日期：2015-05-05）