宮腔內(nèi)灌注抗結(jié)核藥物治療欲行試管嬰兒助孕的子宮內(nèi)膜結(jié)核患者的療效及妊娠結(jié)局探討

孫鵬達(dá) 孫淑杰 劉佳梅

[摘要] 目的 探討宮腔內(nèi)灌注抗結(jié)核藥物治療子宮內(nèi)膜結(jié)核的臨床療效及妊娠結(jié)局。 方法 隨機(jī)選取并回顧性分析2005年1月—2014年12月于該院生殖中心欲行試管嬰兒助孕的不孕癥患者29例，經(jīng)診斷性刮宮術(shù)刮取子宮內(nèi)膜經(jīng)病理診斷為子宮內(nèi)膜結(jié)核及子宮內(nèi)膜肉芽腫性炎，自愿接受宮腔灌注抗結(jié)核藥治療后進(jìn)行體外授精-胚胎移植術(shù)（試管嬰兒）助孕。宮腔灌注治療后復(fù)查子宮內(nèi)膜病理，子宮內(nèi)膜結(jié)核病灶消失為治療有效。行體外授精-胚胎移植術(shù)后30 d超聲檢查提示宮腔內(nèi)見(jiàn)到妊娠囊，胎芽及胎心搏動(dòng)為臨床妊娠。 結(jié)果 27例治療后內(nèi)膜病理提示結(jié)核病灶消失，8例妊娠。1例妊娠45日因異位妊娠而行腹腔鏡手術(shù)。 結(jié)論 宮腔內(nèi)灌注抗結(jié)核藥物能有效治療子宮內(nèi)膜結(jié)核，不良反應(yīng)少，治療后臨床妊娠率明顯升高。

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and pregnancy outcome on intrauterine perfusion of antituberculosis drugs for endometrial tuberculosis patients. Methods Of the infertility patients with the desire for pregnancy by the treatment of in vitro fertilization and embryo transfer （IVF-ET） in the Reproductive Center of our hospital from December 2014 to January 2005， 29 cases pathologically diagnosed with endometrial tuberculosis and endometrial granulomatous inflammation by diagnostic curettage with scraped endometrium voluntarily accepted the treatment of IVF-ET for pregnancy after intrauterine perfusion of antituberculosis drugs. After intrauterine perfusion treatment， the endometrial pathology was reviewed. If the endometrial tuberculosis disappears， then the treatment is thought to be effective. It is considered to be clinical pregnancy when the gestation sac and embryo with fetal heart beat appear in the uterine cavity found by the ultrasonic examination 30 days after IVF-ET. Results The result of pathological examination of endometrium showed that tuberculose focus disappeared in 27 cases and 8 cases had pregnancy after treatment. 1 case with pregnancy for 45 days underwent laparoscopic operation due to ectopic pregnancy. Conclusion Intrauterine perfusion of antituberculosis drugs can effectively treat the endometrial tuberculosis with less side effects and significantly high clinical pregnancy rate.

[Key words] Endometrial tuberculosis； Antituberculosis drugs； Diagnostic curettage； In vitro fertilization and embryo transfer

子宮內(nèi)膜結(jié)核是女性生殖器結(jié)核的一種，約占生殖器結(jié)核的50%～80%。女性生殖器結(jié)核是由結(jié)核分歧桿菌引起的慢性生殖器炎癥又稱為結(jié)核性盆腔炎，是全身結(jié)核的一部分，好發(fā)于20～40歲的女性，幾乎均為繼發(fā)感染所致如肺結(jié)核、腸結(jié)核、腹膜結(jié)核。女性生殖器結(jié)核是女性不孕的重要原因。結(jié)核桿菌如感染子宮內(nèi)膜同樣引起了子宮內(nèi)膜炎癥改變并進(jìn)一步破壞子宮內(nèi)膜的結(jié)構(gòu)和功能，改變了宮腔的內(nèi)環(huán)境，從而影響胚胎著床及胎兒孕育，導(dǎo)致不孕及流產(chǎn)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致女性喪失生育的功能。因此，只有對(duì)子宮內(nèi)膜結(jié)核采取確實(shí)而有效的治療，才能幫助此部分患者實(shí)現(xiàn)生育的愿望。該研究隨機(jī)選取2005年1月—2014年12月于該院生殖中心診斷為輸卵管性不孕并同時(shí)患有子宮內(nèi)膜結(jié)核的不孕癥患者29例，經(jīng)宮腔灌注抗結(jié)核藥物治療后可通過(guò)試管嬰兒助孕而獲得生育機(jī)會(huì)。否則這部分患者將無(wú)法實(shí)施試管嬰兒助孕術(shù)從而徹底喪失生育機(jī)會(huì)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧該院生殖中心欲行試管嬰兒助孕的不孕癥患者，平均年齡（34.23±5.64）歲。其中29例患者行子宮輸卵管碘油造影檢查，提示輸卵管阻塞，并根據(jù)照影片子見(jiàn)到以下特點(diǎn)[1] ：子宮腔狹窄，形態(tài)不規(guī)則， 邊緣呈鋸齒狀；輸卵管呈串珠狀或管腔細(xì)小而僵直；顯影劑可進(jìn)入子宮壁或子宮旁血管；盆腔內(nèi)見(jiàn)不規(guī)則鈣化灶。則考慮患有生殖器結(jié)核，并進(jìn)一步行宮腔鏡檢查同時(shí)行診斷性刮宮術(shù)。刮取子宮內(nèi)膜送病理，因?yàn)椴±硎窃\斷子宮內(nèi)膜結(jié)核的金標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)病理診斷為子宮內(nèi)膜結(jié)核21例，子宮內(nèi)膜肉芽腫性炎8例，29例患者自愿接受宮腔灌注抗結(jié)核藥治療。

1.2 方法

29例患者中11例患者自述曾患有結(jié)核病史并經(jīng)過(guò)正規(guī)抗結(jié)核藥物治療為陳舊性結(jié)核（5例肺結(jié)核、4例結(jié)核性腹膜炎、2例腸結(jié)核）。但子宮內(nèi)膜診刮后病理仍提示為子宮內(nèi)膜結(jié)核。其余18例患者無(wú)結(jié)核病史但子宮內(nèi)膜病理提示子宮內(nèi)膜結(jié)核10例，子宮內(nèi)膜肉芽腫炎8例。所有患者均建議于正規(guī)結(jié)核病醫(yī)院進(jìn)行結(jié)核菌素實(shí)驗(yàn)，血沉，胸片，CA125等檢查確診為活動(dòng)期結(jié)核為5例。

5例活動(dòng)期結(jié)核建議進(jìn)行正規(guī)化全身抗結(jié)核治療期間給予間斷性宮腔內(nèi)灌注抗結(jié)核藥物治療2～3個(gè)周期，全身治療結(jié)束后符合臨床受孕條件再給予宮腔灌注抗結(jié)核治療1個(gè)周期后復(fù)查子宮內(nèi)膜病理。24例非活動(dòng)期患者則直接給予宮腔灌注抗結(jié)核藥物治療1療程后復(fù)查子宮內(nèi)膜病理，如病理仍提示子宮內(nèi)膜結(jié)核則患者恢復(fù)1～2次月經(jīng)后再進(jìn)行宮腔灌注抗結(jié)核藥物治療1周期后再次復(fù)查子宮內(nèi)膜病理至病理提示子宮內(nèi)膜結(jié)核病灶消失?；颊呓?jīng)歷3次月經(jīng)周期后進(jìn)行試管嬰兒助孕。

宮腔灌注方法：月經(jīng)干凈后3 d起隔日給予異煙肼300 mg（批號(hào)H21020970），共約5 mL通過(guò)通液管緩慢注入并停留5 min后撤出通液管，10次/月，3個(gè)月為1個(gè)周期。

復(fù)查子宮內(nèi)膜病理：既往曾擔(dān)心宮腔鏡導(dǎo)致內(nèi)膜結(jié)核腹腔內(nèi)播散，現(xiàn)在一般認(rèn)為采用低壓膨?qū)m技術(shù)不會(huì)導(dǎo)致結(jié)核播散。對(duì)懷疑內(nèi)膜結(jié)核而需要檢查的患者可以在術(shù)前7 d和術(shù)后7 d每日口服異煙肼0.3 g[2]。29例患者均采取宮腔鏡檢查同時(shí)對(duì)可疑部位定點(diǎn)活檢內(nèi)膜組織送病理，如果如宮腔鏡下無(wú)明顯病灶則主要刮取宮角處內(nèi)膜組織送病理。

2 結(jié)果

2.1 29例患者復(fù)查內(nèi)膜病理，5例活動(dòng)期結(jié)核患者全部轉(zhuǎn)陰，非活動(dòng)期22例轉(zhuǎn)陰。1例宮腔鏡下見(jiàn)子宮內(nèi)膜廣泛陳舊性粟粒樣結(jié)節(jié)，經(jīng)歷3個(gè)周期治療未見(jiàn)明顯改善而放棄。1例為結(jié)核所至宮腔嚴(yán)重粘連經(jīng)過(guò)1個(gè)周期治療后考慮妊娠幾率極小而放棄。所有患者最多治療3個(gè)周期，3個(gè)治療周期仍未改善則放棄治療。其中治療3個(gè)周期者8例，治療2個(gè)周期者14例，治療1個(gè)周期者7例，治愈率為93.1%。

2.2 體外受精-胚胎移植助孕結(jié)局

27例患者根據(jù)評(píng)估后卵巢的功能采用合適的超促排卵方案，并通過(guò)超聲及激素水平密切監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育情況，監(jiān)測(cè)過(guò)程中如果超聲提示內(nèi)膜薄則及時(shí)補(bǔ)充雌激素促進(jìn)內(nèi)膜生長(zhǎng)，在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)于超聲引導(dǎo)下穿刺取卵后行體外受精-胚胎移植術(shù)，移植后給予常規(guī)黃體支持治療。移植術(shù)后14 d驗(yàn)血HCG，高于正常值者提示妊娠，于移植術(shù)后30 d查彩超于宮腔內(nèi)見(jiàn)到妊娠囊，胎芽及胎心搏動(dòng)者為臨床妊娠。其中宮內(nèi)妊娠7例，宮外孕1例。臨床妊娠率為29.62%。7例患者均未出現(xiàn)流產(chǎn)現(xiàn)象。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行整理分析，計(jì)數(shù)資料采用（n，%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。

3 討論

近些年結(jié)核病出現(xiàn)上述趨勢(shì)，世界衛(wèi)生組織估計(jì)全球約有1/3的人口曾感染結(jié)核分枝桿菌，而我國(guó)40%～45%的人感染，即潛伏性結(jié)核菌感染，每年大約有10%的潛伏性結(jié)核菌感染者發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核患者[3-4]。結(jié)核桿菌即可引發(fā)肺結(jié)核，有可引起肺外其他器官的結(jié)核感染[5-6]。因此，生殖器結(jié)核也逐漸增多。其中輸卵管結(jié)核占絕大多數(shù)，目前認(rèn)為體外授精-胚胎移植是治療輸卵管性不孕患者最佳方法。然而結(jié)核桿菌可通過(guò)兩側(cè)宮角處輸卵管口下行感染子宮內(nèi)膜引起子宮內(nèi)膜結(jié)核，因此生殖器結(jié)核患者中有50%～80%為子宮內(nèi)膜結(jié)核。當(dāng)子宮內(nèi)膜受到結(jié)核桿菌侵犯后，首先引起子宮內(nèi)膜急性炎癥反應(yīng)，而出現(xiàn)滲出和干酪樣結(jié)節(jié)，此時(shí)結(jié)核病灶大部分局限于子宮內(nèi)膜，并隨著月經(jīng)而周期性脫落，如果此階段采取積極治療，可大大降低結(jié)核桿菌對(duì)子宮內(nèi)膜的進(jìn)一步損害。否則，持續(xù)感染的內(nèi)膜結(jié)核就會(huì)進(jìn)入慢性纖維化和瘢痕形成期，至宮腔內(nèi)膜纖維化，局部瘢痕形成，有功能的內(nèi)膜面積越來(lái)越少， 部分宮腔粘連變形，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)量明顯減少。嚴(yán)重者宮腔內(nèi)膜全部被侵蝕破壞， 廣泛瘢痕形成， 宮腔被鱗狀上皮全部覆蓋或形成嚴(yán)重的宮腔黏連，繼而出現(xiàn)閉經(jīng)，而此過(guò)程是不可逆的，病情發(fā)展到此階段患者幾乎無(wú)生育可能。另外，子宮內(nèi)膜的結(jié)核病灶使子宮內(nèi)膜對(duì)甾體激素反應(yīng)欠佳， 宮腔內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變，使內(nèi)膜容受性下降， 從而影響胚胎著床，難以受孕或妊娠后胎停育。Tripathy[7]研究顯示，當(dāng)生殖器結(jié)核患者僅為輸卵管受累時(shí)，實(shí)施體外授-胚胎移植技術(shù)助孕的妊娠率無(wú)明顯影響，但當(dāng)子宮內(nèi)膜受累時(shí)患者的妊娠率將明顯下降。而抗結(jié)核治療后仍表現(xiàn)為閉經(jīng)或月經(jīng)量明顯減少，子宮內(nèi)膜活檢示內(nèi)膜萎縮或干酪樣病變者其妊娠率為0%。由此可見(jiàn)，子宮內(nèi)膜結(jié)核對(duì)患者的巨大影響。在患者行IVF - ET 前，正常的宮腔形態(tài)是受精卵著床、胎兒發(fā)育的必要條件[8]。因此，子宮內(nèi)膜結(jié)核患者須在實(shí)施助孕術(shù)前進(jìn)行規(guī)范抗結(jié)核治療后，評(píng)估子宮內(nèi)膜結(jié)核病灶的治愈程度，適合受孕者再實(shí)施助孕術(shù)，從而獲得并提高體外授精-胚胎移植術(shù)的機(jī)會(huì)和成功率。否則此部分患者將因不適合實(shí)施助孕術(shù)而喪失生育機(jī)會(huì)。該研究29例患者的均給予宮腔灌注抗結(jié)核藥物治療，其中5例患者由于處于結(jié)核活動(dòng)期同時(shí)于結(jié)核病醫(yī)院給予規(guī)范的抗結(jié)核治療，其中2例患者，經(jīng)宮腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)1例嚴(yán)重的宮腔粘連，1例因子宮內(nèi)膜廣泛陳舊性粟粒樣結(jié)節(jié)經(jīng)歷1～3個(gè)治療周期后無(wú)明顯改善而放棄。其余27例患者均治愈，治愈率為93.1%。而全身系統(tǒng)化藥物治療的療效可達(dá)90%[9]?？梢?jiàn)宮腔灌注抗結(jié)核藥物獲得與全身抗結(jié)核治療同樣的療效，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。另外該研究中的29例患者中27例獲得了實(shí)施體外授精-胚胎移植術(shù)的機(jī)會(huì)，并且7例患者宮內(nèi)妊娠，另有1例患者宮外孕而行腹腔鏡手術(shù)，妊娠率為29.62%。

但是抗結(jié)核藥物、藥物產(chǎn)生的毒性代謝物、毒性代謝物引發(fā)的自身免疫反應(yīng)及藥物間相互作用，都嚴(yán)重影響肝臟健康[10-11]。因此全身抗結(jié)核治療產(chǎn)生的副作用如肝損害、白細(xì)胞減少、血小板減少性紫癜、胃腸反應(yīng)、位聽(tīng)神經(jīng)損害、視神經(jīng)損害等。給患者身心造成極大的痛苦，有時(shí)甚至須終止治療從而影響療效。有文獻(xiàn)報(bào)道藥物不良反應(yīng)的發(fā)生以靜脈滴注最高為62.47%[12]。而該研究中單純行宮腔灌注抗結(jié)核藥物治療的24例患者均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，而進(jìn)行全身抗結(jié)核治療的患者中有2例出現(xiàn)了不同程度的不良反應(yīng)。可見(jiàn)單純宮腔灌注抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)的發(fā)生明顯少于全身抗結(jié)核治療差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

宮腔灌注選擇抗結(jié)核藥物為異煙肼，它是一線抗結(jié)核藥物，分子小，滲透力強(qiáng)，能透入病變組織中及細(xì)胞內(nèi)，抑制結(jié)核桿菌DNA 合成，對(duì)細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核菌均有很強(qiáng)的殺菌作用，而且耐藥率低。

綜上所述，根據(jù)29例患者的治療結(jié)局和療效觀察，認(rèn)為宮腔灌注結(jié)核藥物治療子宮內(nèi)膜結(jié)核的臨床治愈率與全身抗結(jié)核治療相近，但副作用明顯降低是一種好的治療方法，值得應(yīng)用。

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