阿托西班、利托君、硝苯地平治療晚期流產(chǎn)和先兆早產(chǎn)的臨床分析

邱瑜 吳麗蝦 胡繼芬

阿托西班、利托君、硝苯地平治療晚期流產(chǎn)和先兆早產(chǎn)的臨床分析

邱瑜1吳麗蝦1胡繼芬2

目的 對(duì)比阿托西班、鹽酸利托君、硝苯地平用于晚期流產(chǎn)或先兆早產(chǎn)的抑制子宮收縮效果及藥物安全性。方法 將本院住院保胎的晚期流產(chǎn)及先兆早產(chǎn)孕婦160例，分為阿托西班、利托君、硝苯地平三組，比較三組藥物的臨床效果，延長(zhǎng)孕期天數(shù)及藥品不良反應(yīng)情況。結(jié)果 阿托西班組抑制宮縮有效率最高，延長(zhǎng)妊娠時(shí)間長(zhǎng)。阿托西班、利托君、硝苯地平三組用藥后保胎總有效率、延長(zhǎng)孕期天數(shù)均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。藥品不良反應(yīng)率，利托君組明顯高于阿托西班、硝苯地平組，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．01）。結(jié)論 阿托西班、鹽酸利托君、硝苯地平用于晚期流產(chǎn)或先兆早產(chǎn)治療，均可有效抑制宮縮，延長(zhǎng)妊娠時(shí)間，改善圍產(chǎn)兒結(jié)局。阿托西班和硝苯地平副作用較小，安全可靠。

阿托西班；利托君；硝苯地平；晚期流產(chǎn)；先兆早產(chǎn)

世界各國(guó)對(duì)早產(chǎn)定義存在差異，很多經(jīng)濟(jì)較發(fā)達(dá)國(guó)家將早產(chǎn)下限界定為妊娠滿20周或滿24 周。早產(chǎn)兒的患病率和病死率與孕周有密切關(guān)系。有研究顯示：妊娠 22～28周，每延遲1天出生的新生兒，其存活率增加 3%。若延長(zhǎng)妊娠至 30 周，新生兒生存率可達(dá)90%[1]。抑制子宮收縮是治療早產(chǎn)的主要手段，延長(zhǎng)妊娠天數(shù)，從而能更好地促胎肺成熟和實(shí)施宮內(nèi)轉(zhuǎn)診，可以降低圍產(chǎn)兒的死亡率[2]。本研究以縮宮素受體拮抗劑阿托西班、β2受體激動(dòng)劑鹽酸利托君、鈣離子拮抗劑硝苯地平分別用于晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)治療[3]，對(duì)其臨床療效分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月—2017年5月孕周在 24～33 周本院住院的有晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)征象孕婦作為研究對(duì)象，獲得其知情同意后臨床分為A、B、C三組。A組為阿托西班組50例、B組為鹽酸利托君組62例、C組為硝苯地平組48例。所有入選病例無繼續(xù)妊娠及使用宮縮抑制劑的禁忌證。三組孕婦年齡，是否初產(chǎn)或經(jīng)產(chǎn)不限，孕周、輔助生殖技術(shù)妊娠例數(shù)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。晚期流產(chǎn)和先兆早產(chǎn)定義：出現(xiàn)宮縮（每20分鐘4次或每小時(shí)內(nèi)8次），伴或不伴宮頸管縮短，超聲測(cè)量宮頸管長(zhǎng)度≤20 mm。臨床表現(xiàn)為不規(guī)則下腹緊繃感、腰腹酸痛或伴有少量陰道流血。入院常規(guī)檢查，血尿常規(guī)、肝腎功能、血糖、心電圖均無異常。排除病例：宮頸擴(kuò)張＞2 cm；胎膜早破；嚴(yán)重妊娠合并癥或并發(fā)癥等；母嬰資料不完備；符合其中1項(xiàng)即排除[4-5]。見表1。

1.2 用藥方法

A組使用醋酸阿托西班：按歐洲藥物管理署（EDA）建議的短期方案用藥[6]。因本院藥房此藥未中標(biāo)，需患者自購(gòu)，故此類孕婦均需知情同意并簽署知情同意書，自購(gòu)藥品需附正規(guī)購(gòu)藥發(fā)票。無用藥禁忌證和藥物過敏史。自購(gòu)阿托西班主要有進(jìn)口制品，為輝凌（瑞士）制藥有限公司；國(guó)產(chǎn)制品，為海南中和藥業(yè)有限公司。首先靜脈注射6.75 mg；繼以靜脈滴注阿托西班300 μg/min，溶于5%葡萄糖液500 ml共3小時(shí)；再以100 μg/min給藥，15～45 h。B組：利托君100 mg溶于5%葡萄糖液500 ml中，從小劑量始，調(diào)整至最大滴數(shù)為35滴／分。宮縮緩解靜滴結(jié)束前半小時(shí)開始口服利托君片，初每2小時(shí)1片，逐漸調(diào)整每4～6小時(shí)1片，日總量不超過12片。用藥過程中出現(xiàn)心率過快、心悸不能耐受者及時(shí)改藥治療或停藥[4]。C組：硝苯地平10 mg口服，半小時(shí)后仍有明顯宮縮再給10 mg，宮縮減弱改為10 mg每6～8小時(shí)1次，直至宮縮消失。

1.3 觀察指標(biāo)

對(duì)比三組孕婦的保胎成功率、延長(zhǎng)孕期天數(shù)，產(chǎn)后出血率等，藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況。經(jīng)過處理后，孕婦腹痛、腰酸等癥狀和體征緩解，陰道流血停止，宮縮消失為宮縮完全抑制。宮縮持續(xù)每次在30秒以下，頻率每小時(shí)小于2次，為宮縮明顯抑制。宮縮未抑制，指宮縮持續(xù)每次在30秒以上，頻率每小時(shí)大于4次[7]。宮縮抑制有效率=完全抑制率+明顯抑制率。

表1 三組孕婦基本資料

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用 （x-±s）表示，三組間比較用F檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組宮縮抑制效果比較

A組抑制宮縮總有效率78.0%，為三組最高；B組抑制宮縮有效率64.5%；C組抑制宮縮有效率72.9%，介于A、B兩者之間。但三組用藥后臨床效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.2 三組藥物起效時(shí)間和延長(zhǎng)妊娠時(shí)間比較

A組用藥起效時(shí)間最短、妊娠延長(zhǎng)時(shí)間長(zhǎng)。B組用藥起效時(shí)間最久、妊娠延長(zhǎng)時(shí)間較短。C組用藥起效時(shí)間、妊娠延長(zhǎng)時(shí)間介于A、B兩者之間。但三組藥物起效時(shí)間、延長(zhǎng)孕期天數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.3 藥品不良反應(yīng)情況比較

A、B、C三組藥品不良反應(yīng)率分別為26.0%、54.8%、35.4%，鹽酸利托君組藥品不良反應(yīng)率明顯高于阿托西班和硝苯地平組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.19，P＜0.01）。三組在產(chǎn)后出血、惡心嘔吐、頭痛、低血壓等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

關(guān)于不良反應(yīng)而終止治療，利托君組靜滴過程中容易出現(xiàn)心動(dòng)過速、心悸等，甚至肺水腫等不良反應(yīng)，必須及時(shí)停藥，導(dǎo)致保胎失敗。孕婦心動(dòng)過速為其最常見不良反應(yīng)，利托君組有7例因心動(dòng)過速癥狀較重，不能耐受而終止治療；阿托西班組未發(fā)生因不良反應(yīng)而終止治療情況。硝苯地平的副作用主要為頭痛、惡心等，偶有低血壓，研究中硝苯地平組3例用藥后出現(xiàn)惡心，血壓稍有下降，但孕婦均能耐受。另外，研究中有宮縮抑制無效緊急終止妊娠出現(xiàn)產(chǎn)后出血情況，其中阿托西班組、利托君組各2例，均為子宮收縮乏力性出血，故建議分娩前緊急停用上述藥物時(shí)，應(yīng)及時(shí)使用縮宮素或卡前列素氨丁三醇促進(jìn)宮縮，以預(yù)防產(chǎn)后出血的發(fā)生。

3 討論

晚期流產(chǎn)及早產(chǎn)是由多種因素參與的復(fù)雜過程，包括感染和炎癥、胎盤出血、子宮過度膨脹和免疫因素等[8]，是導(dǎo)致圍產(chǎn)兒發(fā)病和死亡的重要原因。如何合理使用宮縮抑制劑、減少對(duì)母胎不良反應(yīng)備受關(guān)注。

本次研究未選擇硫酸鎂作為研究對(duì)象，很多國(guó)外數(shù)據(jù)提示，硫酸鎂作為宮縮抑制劑作用微弱，卻有心血管和呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)，并可導(dǎo)致胎兒骨骼脫鈣，造成新生兒骨折。ACOG以及SMFM專門于2016年聯(lián)合發(fā)布共識(shí)[9]，更改了硫酸鎂致畸類別。目前已將其從妊娠期用藥安全性分類中的A類降為D類，對(duì)于硫酸鎂使用時(shí)機(jī)和使用劑量尚有爭(zhēng)議。有研究發(fā)現(xiàn)硫酸鎂對(duì)于早產(chǎn)兒有益，Mercer BM等報(bào)道硫酸鎂有神經(jīng)保護(hù)作用，可降低血管不穩(wěn)定性和缺氧所致的損傷，減少早產(chǎn)兒腦癱的發(fā)生[10]。

表2 三組孕婦宮縮抑制效果比較

表 3 三組藥物起效時(shí)間和延長(zhǎng)妊娠時(shí)間比較

表4 藥品不良反應(yīng)發(fā)生率

阿托西班是唯一具有子宮特異性的宮縮抑制劑，是抗利尿激素和縮宮素的混合受體拮抗劑，抑制前列腺素F2α的產(chǎn)生，呈劑量依賴性抑制縮宮素對(duì)子宮的收縮作用，目前臨床效果最優(yōu)且安全性好。但阿托西班的價(jià)格較昂貴，因涉及孕婦家庭經(jīng)濟(jì)是否可承受，必須征得孕婦及家屬同意。

鈣離子拮抗劑如硝苯地平有強(qiáng)大子宮平滑肌松弛作用，達(dá)到抑制宮縮從而延長(zhǎng)妊娠天數(shù)。硝苯地平能促進(jìn)血管平滑肌松弛、擴(kuò)張，使胎盤血流增加，改善胎兒宮內(nèi)缺氧和新生兒結(jié)局[4，11]。并且其無明顯加重產(chǎn)后出血發(fā)生率，此與國(guó)外研究數(shù)據(jù)相符[12]。

鹽酸利托君在治療早產(chǎn)方面效果顯著，但其對(duì)母兒的不良反應(yīng)不能忽視，尤其在心血管方面，限制了其在臨床上的使用。英國(guó)皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（RCOG）2003年版宮縮抑制劑的使用指南顯示：源于不良反應(yīng)的高發(fā)生率，很難推薦使用β2受體激動(dòng)劑為一線宮縮抑制劑，建議使用阿托西班或硝苯地平[13-14]。

2014年我國(guó)早產(chǎn)臨床診斷與治療指南強(qiáng)調(diào)，宮縮抑制劑持續(xù)應(yīng)用不推薦超過48小時(shí)，且盡量避免聯(lián)合用藥[15]。這是出于避免增加藥物不良反應(yīng)的考慮。但在臨床上，宮縮抑制劑的使用往往會(huì)超過48小時(shí)，所以如何按指南要求規(guī)范操作，仍任重道遠(yuǎn)，需權(quán)衡利弊。

綜上所述，阿托西班、鹽酸利托君、硝苯地平在用于晚期流產(chǎn)或先兆早產(chǎn)治療，均能有效抑制子宮收縮，延長(zhǎng)分娩孕周，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。阿托西班雖價(jià)格較昂貴，但性價(jià)比較高，高效安全。硝苯地平在晚期流產(chǎn)及先兆早產(chǎn)保胎過程中，孕婦一般耐受性較好，無嚴(yán)重降血壓作用，經(jīng)濟(jì)安全[16]。

[1] 許雅娟，冉利敏，羅曉華，等． 阿托西班與利托君治療高齡孕婦先兆早產(chǎn)臨床觀察[J]． 山東醫(yī)藥，2015，55（43）：48-50．

[2] Tan MY，To M． Recent advances in the prevention and management of preterm birth[J]． F1000Prime Rep，2015，7（40）：40-50．

[3] Padovani TR，Guyatt G，Lopes LC． Nifedipine versus Terbutaline，Tocolytic Effectiveness and Maternal and Neonatal Adverse Effects：A Randomized，Controlled Pilot Trial[J]． Basic Clin Pharmacol Toxicol，2015，116（3）：244-250．

[4] 劉正飛，江琴，黃佳蓉． 鹽酸利托君、硝苯地平、硫酸鎂治療先兆早產(chǎn)的臨床研究[A]． 中國(guó)組織化學(xué)與細(xì)胞化學(xué)雜志臨床研究研討會(huì)論文集[C]，2015，12：105-106．

[5] 劉月華． 阿托西班與利托君聯(lián)合用藥與單一用藥治療早產(chǎn)的臨床效果比較[J]． 實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2017，14（2）：64-66．

[6] 羅曉華，冉利敏，張瑩瑩，等． 阿托西班與利托君治療雙胎妊娠晚期流產(chǎn)及早產(chǎn)的臨床療效分析[J]． 現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2016，25（6）：455-457．

[7] 陳春艷． 鹽酸利托君聯(lián)合阿托西班治療早產(chǎn)患者臨床療效分析[J]．中國(guó)臨床新醫(yī)學(xué)，2016，9（6）：504-507．

[8] 王亞凡，劉曉旭，梁建梅，等． 醋酸阿托西班治療晚期流產(chǎn)及早產(chǎn)的療效觀察[J]． 國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2016，43（1）：49-50．

[9] 段濤，劉銘． 早產(chǎn)兩個(gè)臨床熱點(diǎn)問題探討[J]． 中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2017，33（1）：36-39．

[10] 楊春艷，胡小平，韓鳳珍，等． 硫酸鎂對(duì)早產(chǎn)胎兒神經(jīng)保護(hù)作用的 Meta分析 [J]． 循證醫(yī)學(xué)，2014，14（2）：104-108．

[11] 伍卓堅(jiān)，譚文鏘，馮月華． 宮縮抑制劑硝苯地平用于安胎治療的研究進(jìn)展 [J]． 中國(guó)醫(yī)藥指南，2014，12（22）：74-75．

[12] Elvira Vliet，Ewoud Schuit，Karst Heida，et al． Nifedipine versus atosiban for tocolysis in preterm labour（Assessment of Perinatal Outcome after Specific Tocolysis in Early Labour： APOSTEL III-trial）[J]． American Journal of Obstetrics Gynecology，2014，212（3）：103．

[13] 鄧潔，邵勇． 宮縮抑制劑預(yù)防早產(chǎn)的藥物評(píng)價(jià)研究進(jìn)展[J]． 實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2012，28（3）：183-186．

[14] 周小燕，徐望明，董蘭，等． 阿托西班與利托君臨床治療早產(chǎn)臨床療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J] ． 中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志（電子版），2014，10（2）：170-176．

[15] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組． 早產(chǎn)的臨床診斷與治療推薦指南（2014）[J]． 中華婦產(chǎn)科雜志，2014，49（7）：81-86．

[16] 王輝． 利托君、硝苯地平、硫酸鎂對(duì)先兆早產(chǎn)治療效果的臨床研究 [D]． 濟(jì)南：山東大學(xué)，2014：24-25．

Analysis of Atosiban, Ritodrine and Nifedipine in Treating Late Abortion and Threatened Premature Delivery

QIU Yu1 WU Lixia1 HU Jifen2 1 Department of Obstetrics, Xiamen Maternal and Children Hospital, Xiamen Fujian 361000, China; 2 Department of Obstetrics, The First Affiliated Hospital of Fujian Medical University,Fuzhou Fujian 350004, China

ObjectiveTo investigate the clinical effects and safety of 3 types of uterine contractions inhibitors, atosiban, ritodrine and nifedipine in treating threatened premature delivery.Methods160 pregnant women with late abortion and threatened premature delivery in our hospital were enrolled in this study. The patients were divided into 3 groups, atosiban group, ritodrine group and nifedipine group. The time-to-effect, success rate of fetus protection and the adverse reactions after medication were observed among 3 groups.ResultsThere were no statistical differences by comparison in the aspects of the time-to-effect, success rate of fetus protection, prolonged pregnancy duration among 3 groups(P＞ 0.05).The adverse reaction rate of the ritodrine, hydrochloride group was significantly higher than that of the atosiban group and the nifedipine group, and there were significant difference between them(P＜ 0.01).ConclusionRitodrine,atosiban and nifedipine can effectively restrain uterine contractions, prolong gestational age, and improve neonatal outcome for treating threatened premature labor, but nifedipine and atosiban had less maternal side effects and more tolerability. They are safer than ritodrine in the treatment of threatened premature labor.

atosiban; ritodrine; nifedipine; late abortion; threatened premature delivery

R714

A

1674-9316（2017）21-0084-04

10．3969/j．issn．1674-9316．2017．21．044

1廈門市婦幼保健院產(chǎn)科，福建 廈門 361000；2福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院產(chǎn)科，福建 福州 350004

，胡繼芬