免疫細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)模型設(shè)計(jì)與仿真研究

周碧 段富

摘 要： 針對(duì)免疫細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，提出CKSIM模型，并利用NetLogo對(duì)其進(jìn)行可視化仿真。該模型主要研究的是免疫細(xì)胞、抗原、抗體、細(xì)胞因子之間的相互作用關(guān)系，并且給出了仿真的具體步驟和仿真結(jié)果。研究表明，計(jì)算機(jī)仿真比傳統(tǒng)的手工實(shí)驗(yàn)具有可視化程度高、容易控制、參數(shù)易調(diào)節(jié)等優(yōu)點(diǎn)，利用計(jì)算機(jī)仿真可以研究整個(gè)的細(xì)胞因子對(duì)免疫細(xì)胞共同作用所涌現(xiàn)出來(lái)的規(guī)律。今后的研究可以以此模型為基礎(chǔ)，不斷進(jìn)行改進(jìn)，以促進(jìn)對(duì)免疫細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的研究。

關(guān)鍵詞： 免疫細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)； CKSIM模型； 可視化仿真； 計(jì)算機(jī)仿真

中圖分類(lèi)號(hào)： TN711?34； TP391.9 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A 文章編號(hào)： 1004?373X（2016）08?0021?05

Simulation research and design of immune cytokine network model

ZHOU Bi， DUAN Fu

（School of Computer Science and Technology， Taiyuan University of Technology， Jinzhong 030600， China）

Abstract： CKSIM model is proposed in allusion to the immune cell cytokine network. The visual simulation for it is achieved by utilizing NetLogo， by which the interaction relationship among the immune cell， antigen， antibody and cytokine is researched mainly. The detailed steps and results of simulation are given. The results show that the computer simulation has the advantages of higher visual level， easier control and more simple regulation for parameters than the traditional handwork experiment. It can help studying the regularity of combined action between the whole cytokines and immune cells. The Future research can be based on this model to promote the study of immune cytokine network.

Keywords： immune cytokine network； CKSIM model； visual simulation； computer simulation

0 引 言

機(jī)體執(zhí)行免疫應(yīng)答、發(fā)揮免疫功能都與免疫系統(tǒng)息息相關(guān)，免疫系統(tǒng)是防止外來(lái)病原體入侵人體最堅(jiān)實(shí)的的保障，是由免疫器官（Immuneorgan）、免疫組織（Immune tissue）、免疫細(xì)胞（Immune cell）和免疫分子（Immune molecule）組成的復(fù)雜系統(tǒng)[1?2]。機(jī)體執(zhí)行免疫應(yīng)答時(shí)，在細(xì)胞的生長(zhǎng)、活化、分裂以及細(xì)胞與細(xì)胞之間的相互作用等方面，細(xì)胞因子起著很大作用。細(xì)胞因子與細(xì)胞因子之間，經(jīng)過(guò)合成與分泌的互相調(diào)控、基因表達(dá)的互相調(diào)節(jié)、生物學(xué)效應(yīng)的互相作用、受體表達(dá)水平的相互調(diào)節(jié)等構(gòu)成了一個(gè)特別復(fù)雜的免疫細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)[3?4]（Immune Cytokine Network）。

當(dāng)前，免疫細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)是生物學(xué)上比較熱門(mén)的一個(gè)研究方向，然而與此同時(shí)也存在很多難題[5]。雖然已經(jīng)有很多人研究過(guò)免疫細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，并且也獲得了很多研究成果，但還有許多問(wèn)題沒(méi)有解決。首先，人們僅僅對(duì)單個(gè)的細(xì)胞因子進(jìn)行過(guò)研究，但是細(xì)胞因子之間是相互影響相互調(diào)節(jié)的，所以研究整個(gè)免疫細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的免疫過(guò)程顯得尤為重要；其次，在以前的研究中，主要采取手工實(shí)驗(yàn)的方法，其最大的缺點(diǎn)是無(wú)法研究復(fù)雜的現(xiàn)象——難以測(cè)定大量免疫細(xì)胞及其細(xì)胞因子的自身特性和它們之間的相互作用規(guī)律，所以依靠手工實(shí)驗(yàn)的方法很難研究這種繁雜的免疫細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)；最后，因?yàn)榧?xì)胞因子有很多類(lèi)別以及現(xiàn)代科技的限制，目前還沒(méi)有完善的免疫細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)模型。

本文提出了CKSIM模型，并采用NetLogo模擬、仿真的方式來(lái)研究免疫細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)。在進(jìn)行仿真時(shí)，不但能夠看到仿真結(jié)果，而且能夠看到系統(tǒng)運(yùn)行過(guò)程，也能按照時(shí)間對(duì)仿真系統(tǒng)實(shí)施調(diào)節(jié)與控制，整個(gè)運(yùn)行全部可視化，以便可以通過(guò)計(jì)算機(jī)來(lái)研究免疫細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的整體機(jī)制。

1 CKSIM模型

1.1 細(xì)胞因子相關(guān)研究

免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等）、細(xì)胞因子是免疫細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的重要組成成分。細(xì)胞因子是免疫細(xì)胞和某些非免疫細(xì)胞在抗原的刺激下分泌的小分子多肽或者蛋白質(zhì)[6?7]。細(xì)胞因子通過(guò)結(jié)合相應(yīng)受體，在免疫細(xì)胞生長(zhǎng)、分裂和效應(yīng)，調(diào)控免疫應(yīng)答等方面起著至關(guān)重要的作用。細(xì)胞因子有多種名稱(chēng)：淋巴因子、集落刺激因子、干擾素等[8]，它們?cè)诩?xì)胞之間傳遞信息，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生理過(guò)程，刺激細(xì)胞使其活化、分裂等。

1.2 CKSIM模型設(shè)計(jì)

針對(duì)免疫細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的研究，目前主要有以下兩種模型：IMMSIM模型和基于Multi?Agent的免疫模型[9?10]。IMMSIM模型僅僅模擬了免疫應(yīng)答功能，基于Multi?Agent的免疫模型不能在時(shí)間上對(duì)其進(jìn)行調(diào)節(jié)與控制，為了克服上述模型的缺點(diǎn)，本文提出了CKSIM模型。設(shè)計(jì)CKSIM模型的目的是為了在計(jì)算機(jī)上對(duì)免疫細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行模擬、仿真，主要模擬免疫細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中免疫細(xì)胞、抗原、抗體、細(xì)胞因子之間的相互作用關(guān)系。CKSIM模型的具體設(shè)計(jì)如下：

（1） 基本特征

每一個(gè)事件的發(fā)生都具有一定的可能性，在NetLogo仿真系統(tǒng)中可以用隨機(jī)數(shù)的方式來(lái)實(shí)現(xiàn)。

用圖像表示個(gè)體，同一類(lèi)的個(gè)體用相同的圖像表示，不同類(lèi)的個(gè)體用不同的圖像表示。并且它們能夠由一個(gè)地方向自己附近的上下左右四個(gè)地方移動(dòng)。

網(wǎng)格的每一個(gè)地方也能夠有其他個(gè)體，并且個(gè)體的附近集合是位于自己這個(gè)地方的別的個(gè)體。

（2） 模型構(gòu)成

① 網(wǎng)格

模型使用的網(wǎng)格是由方格構(gòu)成的平面，方格每個(gè)位置有四個(gè)鄰居，分別為上下左右，如圖1所示。

② 個(gè)體定義

個(gè)體包括免疫細(xì)胞、抗原、抗體以及細(xì)胞因子。由于免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子種類(lèi)繁多且作用十分復(fù)雜，所以本文只考慮比較常見(jiàn)的免疫細(xì)胞和它們分泌的細(xì)胞因子。其中免疫細(xì)胞包括七種，分別為：T細(xì)胞、B細(xì)胞、白細(xì)胞WC、自然殺傷細(xì)胞NK、肥大細(xì)胞MC、巨噬細(xì)胞MG、成纖維細(xì)胞FC。細(xì)胞因子包括九種，分別為：IL?1，IL?2，IL?4，IL?6，IFN?α，IFN?β，IFN?γ，TNF?R1，M?CSF。另外還有抗原Ag和抗體Ab。個(gè)體之間的關(guān)系見(jiàn)圖2。

（3） 狀態(tài)及動(dòng)作定義

狀態(tài)定義：該模型為免疫細(xì)胞規(guī)定了相應(yīng)的狀態(tài)，分別是活化狀態(tài)和非活化狀態(tài)。當(dāng)免疫細(xì)胞受到抗原的刺激時(shí)，將會(huì)轉(zhuǎn)化為活化狀態(tài)；否則為非活化狀態(tài)。免疫細(xì)胞在活化與非活化狀態(tài)之間根據(jù)模型定義相互轉(zhuǎn)換，免疫細(xì)胞的狀態(tài)轉(zhuǎn)化如圖3所示。

動(dòng)作定義：以下的定義都是按照生物學(xué)上的免疫機(jī)理來(lái)定義的。

① 免疫細(xì)胞具有活化的特性，并且還能夠生長(zhǎng)、分裂和死亡

當(dāng)免疫細(xì)胞受到抗原的刺激時(shí)，便會(huì)轉(zhuǎn)化為活化狀態(tài)；在每個(gè)時(shí)間步中，當(dāng)免疫細(xì)胞的尺寸小于模型規(guī)定的最大尺寸（該模型規(guī)定的免疫細(xì)胞最大尺寸是15）時(shí)，免疫細(xì)胞的尺寸將會(huì)加1，這是模擬免疫細(xì)胞的生長(zhǎng)過(guò)程；當(dāng)免疫細(xì)胞的尺寸大于等于模型規(guī)定的最大尺寸時(shí)，免疫細(xì)胞將會(huì)分裂，這是模擬免疫細(xì)胞的分裂過(guò)程；當(dāng)免疫細(xì)胞的年齡達(dá)到模型規(guī)定的最大壽命時(shí)，免疫細(xì)胞將會(huì)死亡，這是模擬免疫細(xì)胞的死亡過(guò)程。

② 當(dāng)抗原遇到免疫細(xì)胞時(shí)，可以刺激免疫細(xì)胞，使其活化并分泌相應(yīng)的細(xì)胞因子

各種免疫細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子為：T細(xì)胞分泌IL?2，IL?4，IL?6，IFN?γ；B細(xì)胞分泌IL?1，IL?2，IL?6，IFN?α，抗體；白細(xì)胞分泌IFN?α；自然殺傷細(xì)胞分泌IL?1，IL?2，IFN?γ；肥大細(xì)胞分泌IL?4；巨噬細(xì)胞分泌IL?1，IL?2，

IL?6，IFN?α，TNF?R1；成纖維細(xì)胞分泌IL?1，IL?6，IFN?α，IFN?β，M?CSF。

③ 抗體可以殺死抗原

④ 細(xì)胞因子可以向免疫細(xì)胞發(fā)揮相應(yīng)的效應(yīng)

各種細(xì)胞因子的主要功能為：IL?1可以活化T細(xì)胞，促進(jìn)B細(xì)胞的生長(zhǎng)；IL?2可以促進(jìn)T細(xì)胞、B細(xì)胞的生長(zhǎng)，活化巨噬細(xì)胞；IL?4可以促進(jìn)T細(xì)胞、B細(xì)胞、肥大細(xì)胞的生長(zhǎng)，活化巨噬細(xì)胞；IL?6可以促進(jìn)B細(xì)胞的生長(zhǎng)；IFN?α可以抑制抗原的復(fù)制，活化自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞；IFN?β可以抑制抗原的復(fù)制；IFN?γ可以活化T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞；TNF?R1可以抑制抗原復(fù)制；M?CSF可以活化巨噬細(xì)胞。細(xì)胞因子的分泌源、作用目標(biāo)和主要功能如表1所示。

⑤ 個(gè)體移動(dòng)

免疫細(xì)胞、抗原、抗體以及細(xì)胞因子，這些所有的個(gè)體均可以移動(dòng)，因?yàn)檫@些個(gè)體在人體內(nèi)是不斷移動(dòng)的。

（4） 個(gè)體之間的相互作用

免疫細(xì)胞與免疫細(xì)胞之間通過(guò)它們分泌的細(xì)胞因子而相互作用，免疫細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，不僅會(huì)作用于其臨近的免疫細(xì)胞，而且會(huì)作用于自己本身，這樣免疫細(xì)胞與免疫細(xì)胞之間通過(guò)它們分泌的細(xì)胞因子而相互聯(lián)系起來(lái)，最終構(gòu)成一個(gè)免疫細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)控圖，如圖4所示。

2 NetLogo仿真

NetLogo是一個(gè)用于模擬自然以及社會(huì)現(xiàn)象的編程語(yǔ)言和建模平臺(tái)，特別適合對(duì)隨時(shí)間演化的復(fù)雜系統(tǒng)進(jìn)行建模，所以本文使用NetLogo對(duì)CKSIM模型進(jìn)行可視化仿真，仿真系統(tǒng)的設(shè)計(jì)主要分為兩個(gè)部分：前臺(tái)界面的設(shè)計(jì)和后臺(tái)程序的設(shè)計(jì)。

2.1 前臺(tái)界面設(shè)計(jì)

在CKSIM模型中，個(gè)體包括七種免疫細(xì)胞、抗原、抗體以及九種細(xì)胞因子，在NetLogo中，將其定義為不同的種類(lèi)，并采用表2的圖案分別表示不同的種類(lèi)。

然后，需要增添繪圖模塊，顯現(xiàn)仿真的實(shí)時(shí)狀況。此仿真系統(tǒng)需要添加2個(gè)繪圖模塊，分別命名為Cell?chart和Cytokine?chart。Cell?chart模塊包含9種繪圖畫(huà)筆，分別是ags，abss，T?cells，B?cells，Wc?cells，NK?cells， MC?cells，MG?cells，F(xiàn)C?cells；Cytokine?chart模塊包含10種繪圖畫(huà)筆，分別是ags，IL?1s，IL?2s，IL?4s，IL?6s，IFN?αs，IFN?βs，IFN?γs，TNF?r1s，M?csfs。

最后，在界面上還需要添加一些數(shù)據(jù)監(jiān)視器來(lái)配合動(dòng)態(tài)曲線圖去更好地顯示并觀察仿真結(jié)果，本文中，為每一類(lèi)主體都配一個(gè)數(shù)據(jù)監(jiān)視器，圖5為最終構(gòu)造的仿真系統(tǒng)的前臺(tái)界面。

2.2 后臺(tái)程序設(shè)計(jì)

定義種類(lèi)后，需要為其定義所需要的變量。免疫細(xì)胞擁有的變量：lifespan，reporting，sizer，isdivision，細(xì)胞因子以及抗體擁有的變量：iseffect，lifespan。一個(gè)時(shí)間步中的仿真過(guò)程如圖6所示。

下面對(duì)仿真過(guò)程中比較關(guān)鍵的地方進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明：

（1） 初始化免疫細(xì)胞、抗原。初始化一定數(shù)量的ags，T?cells，B?cells，WC?cells，NK?cells，MC?cells，MG?cells，F(xiàn)C?cells，包括設(shè)置各自的形狀、顏色、大小、位置以及相關(guān)變量。

（2） 細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)化。對(duì)于這7種免疫細(xì)胞，如果在其位置上有抗原，并且免疫細(xì)胞處于非活化狀態(tài)（reporting=false），那么此時(shí)免疫細(xì)胞在受到抗原的刺激下就會(huì)轉(zhuǎn)化為活化狀態(tài)（reporting=true）。

（3） 細(xì)胞因子釋放。免疫細(xì)胞如果是活化的，則會(huì)分泌相應(yīng)的細(xì)胞因子。免疫細(xì)胞在分泌完細(xì)胞因子后便會(huì)死亡，但是為了維持機(jī)體的平衡，需要生成新的細(xì)胞補(bǔ)充上。

（4） 細(xì)胞因子產(chǎn)生作用。細(xì)胞因子會(huì)向免疫細(xì)胞發(fā)揮相應(yīng)的效應(yīng)，發(fā)揮后便會(huì)死亡。

（5） 清除抗原?？贵w位置上如果有抗原，那么將會(huì)把抗原殺死，這個(gè)過(guò)程模擬抗體殺死抗原的過(guò)程。

（6） 免疫細(xì)胞生長(zhǎng)。該過(guò)程調(diào)整免疫細(xì)胞的sizer變量。系統(tǒng)每一個(gè)時(shí)間步刷新一次，在刷新時(shí)，如果免疫細(xì)胞的sizer小于maxsize，則把sizer加1，該過(guò)程模擬免疫細(xì)胞的生長(zhǎng)過(guò)程。

（7） 免疫細(xì)胞分裂。如果免疫細(xì)胞的sizer大于等于maxsize，并且沒(méi)有分裂過(guò)，那么將會(huì)進(jìn)行細(xì)胞分裂，該過(guò)程模擬免疫細(xì)胞的分裂過(guò)程。

（8） 免疫細(xì)胞死亡。如果免疫細(xì)胞的lifespan小于等于0，說(shuō)明已經(jīng)達(dá)到自己的最大壽命，便會(huì)死亡，這模擬了其死亡過(guò)程。

（9） 個(gè)體移動(dòng)?？乖⒚庖呒?xì)胞、細(xì)胞因子和抗體都在不斷地移動(dòng)?？乖腔罨拿庖呒?xì)胞附近移動(dòng)；免疫細(xì)胞處于非活化狀態(tài)時(shí)，往抗原附近移動(dòng)，處于活化狀態(tài)時(shí)，則隨機(jī)移動(dòng)，同時(shí)將其各自的lifespan減1；細(xì)胞因子往其作用的免疫細(xì)胞附近移動(dòng)，同時(shí)lifespan減1；抗體往抗原附近移動(dòng)，同時(shí)lifespan減1。

（10） 更新曲線。每個(gè)時(shí)間步都進(jìn)行曲線的動(dòng)態(tài)更新，包括Cell?chart和Cytokine?chart兩個(gè)模塊，可以更加清楚地觀察個(gè)體的數(shù)量變化，同時(shí)數(shù)據(jù)監(jiān)視器可以實(shí)時(shí)地顯示當(dāng)前的個(gè)體數(shù)量。

3 仿真結(jié)果及其分析

首先對(duì)相關(guān)的變量進(jìn)行初始化。Ag?count為100，7種免疫細(xì)胞的數(shù)量都為15，Cell?lifespan為20，Cell?maxsize為15，Cytokine?lifespan為20，Cytokine?release?rate為45。

接下來(lái)運(yùn)行仿真系統(tǒng)，在程序運(yùn)行期間，所有的個(gè)體都在不斷地移動(dòng)；免疫細(xì)胞生長(zhǎng)、分裂、死亡；抗原刺激免疫細(xì)胞，使其活化并分泌細(xì)胞因子；細(xì)胞因子對(duì)相應(yīng)的免疫細(xì)胞發(fā)揮效應(yīng)；抗體殺死抗原。前面這些全部都是根據(jù)生物免疫原理對(duì)其進(jìn)行的定義，這樣可以保證模擬的真實(shí)性。在此可以動(dòng)態(tài)地觀察到各個(gè)個(gè)體之間的相互作用關(guān)系，與傳統(tǒng)的手工實(shí)驗(yàn)相比，計(jì)算機(jī)仿真具有容易設(shè)計(jì)、成本低、可視化的優(yōu)點(diǎn)，其中系統(tǒng)運(yùn)行中的一個(gè)界面如圖7所示，從圖7中可以充分地感受到可視化的好處。

在仿真時(shí)，主要從時(shí)間上對(duì)系統(tǒng)實(shí)施調(diào)控。在參數(shù)不變的情況下，進(jìn)行大量重復(fù)的實(shí)驗(yàn)，在相同的時(shí)間內(nèi)，根據(jù)每一次運(yùn)行的系統(tǒng)曲線圖來(lái)記錄抗原、抗體、免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子的數(shù)量變化，因?yàn)橹芷谛缘拿庖咛攸c(diǎn)，所以每次的曲線圖基本一致。圖8是抗原、抗體和免疫細(xì)胞的數(shù)量曲線比較圖，圖9是抗原和細(xì)胞因子的數(shù)量曲線比較圖。

從圖8中可以看到，抗原會(huì)隨著抗體的增多而逐漸減少，并且最終會(huì)減少到0，這是因?yàn)榭贵w會(huì)殺死抗原；當(dāng)抗原被抗體全部殺死后，抗體的數(shù)量達(dá)到最大值，并且在之后由于沒(méi)有了抗原，所以抗體的數(shù)量也開(kāi)始呈現(xiàn)快速下降的趨勢(shì)；免疫細(xì)胞在受到抗原的刺激后，數(shù)量也呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，當(dāng)抗原被抗體殺死后，免疫細(xì)胞的數(shù)量趨于平穩(wěn)。

從圖9中可以看到，細(xì)胞因子的數(shù)量先增后減，直到為0。在剛開(kāi)始，免疫細(xì)胞受到抗原的刺激后，變得活化，并且分泌相應(yīng)的細(xì)胞因子，所以剛開(kāi)始呈現(xiàn)增長(zhǎng)趨勢(shì)；當(dāng)抗原被抗體全部殺死后，細(xì)胞因子的數(shù)量達(dá)到最大值，并且在之后由于沒(méi)有了抗原，所以細(xì)胞因子的數(shù)量也開(kāi)始呈現(xiàn)快速下降的趨勢(shì)。從以上的分析中可以得出，本文的仿真系統(tǒng)運(yùn)行結(jié)果與實(shí)際相符。

4 結(jié) 論

本文對(duì)免疫細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行了建模與仿真。CKSIM模型主要研究的是免疫細(xì)胞、抗原、抗體、細(xì)胞因子之間的相互作用關(guān)系，不再是單個(gè)的細(xì)胞因子對(duì)免疫細(xì)胞的作用，而是整個(gè)的細(xì)胞因子對(duì)免疫細(xì)胞共同作用所涌現(xiàn)出來(lái)的規(guī)律。同時(shí)，根據(jù)本文的CKSIM模型可以為以后進(jìn)一步建立正確的免疫細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)模型提供幫助。最后，通過(guò)仿真結(jié)果可以清楚地看到免疫細(xì)胞、抗原、抗體、細(xì)胞因子之間的相互作用被正確地模擬仿真出來(lái)，并且整個(gè)過(guò)程全部可視化，更加深切地體會(huì)到計(jì)算機(jī)仿真比傳統(tǒng)的手工實(shí)驗(yàn)具有可視化程度高、容易控制、參數(shù)易調(diào)節(jié)等優(yōu)點(diǎn)。今后的研究可以以此模型為基礎(chǔ)，不斷進(jìn)行改進(jìn)，以促進(jìn)對(duì)免疫細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的研究。

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