胃腸道間質(zhì)瘤治療的策略探討

潘獻(xiàn)柱

摘 要：胃腸道間質(zhì)瘤（Gastrointestinal Stromal Tumors，GIST）是起源于胃腸道原始間質(zhì)干細(xì)胞，具有惡性潛能的并呈非定向分化的間葉腫瘤，約占消化道腫瘤2.2%，年發(fā)病率為1～2/10萬(wàn)，20%～30%為惡性，主要發(fā)病人群在50～70歲，中位年齡為58歲，男性稍多于女性[1]。多發(fā)于胃和小腸。目前臨床診斷多采用2002年美國(guó)國(guó)立癌癥研究院和國(guó)立衛(wèi)生研究院會(huì)同哈佛醫(yī)學(xué)院等研究機(jī)構(gòu)制定的標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)GIST的最大直徑和細(xì)胞核分裂數(shù)將其分為：極低度危險(xiǎn)、低度危險(xiǎn)、中度危險(xiǎn)和高度危險(xiǎn)4類[2]。GIST的治療臨床目前尚無(wú)統(tǒng)一的方案，該文探討了不同臨床分期GIST的治療策略。

關(guān)鍵詞：胃腸道 腫瘤 策略

中圖分類號(hào)：R730 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1672-3791（2016）03（c）-0131-02

1 手術(shù)治療

GIST首選外科手術(shù)切除，手術(shù)盡量達(dá)到R0切除，行非接觸性手術(shù)切除，謹(jǐn)防瘤體破潰，術(shù)中遵循無(wú)瘤操作原則[3]。腹腔鏡手術(shù)易引起瘤體破裂而造成腹腔種植，所以不推薦常規(guī)應(yīng)用。如果腫瘤直徑≤5 cm，可以考慮采用腹腔鏡切除。GIST很少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，通常不做常規(guī)淋巴結(jié)清掃。術(shù)后切緣陽(yáng)性者應(yīng)繼續(xù)采用分子靶向藥物治療。

局限性GIST可直接進(jìn)行手術(shù)切除，術(shù)中應(yīng)避免腫瘤破裂和播散；不能完整切除者通常使用伊馬替尼治療后再行手術(shù)；復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性GIST應(yīng)區(qū)別處理：（1）能夠完全切除但手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)不大者，應(yīng)手術(shù)切除并輔助藥物治療；（2）分子靶向藥物治療有效的腫瘤穩(wěn)定維持者，可嘗試切除全部病灶；（3）局限性進(jìn)展僅有少數(shù)病灶者，可手術(shù)切除身體狀況良好的患者的進(jìn)展病灶，并盡可能多的切除轉(zhuǎn)移灶，達(dá)到高效減瘤；（4）采用藥物治療后，仍然廣泛進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的GIST，一般不再手術(shù)治療；（5）身體耐受患者可姑息手術(shù)減瘤，改善生活質(zhì)量[4]。

2 藥物治療

2.1 甲磺酸伊馬替尼治療

伊馬替尼（格列衛(wèi)）是第一代選擇性kit酪氨酸激酶受體抑制劑，其能抑制融合蛋白，是第一個(gè)臨床治療惡性腫瘤的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑。其主要作用靶點(diǎn)為kit和PDGFR受體，能明顯抑制kit酪氨酸激酶的活性，選擇性地阻斷受體的活化，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在治療GIST的臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生高達(dá)83%的總臨床收益率，隨后被迅速用于GIST的治療。美國(guó)FDA報(bào)道：400 mg/d或600 mg/d的劑量能使腫瘤緩解率達(dá)38%～54%[5]。國(guó)內(nèi)也報(bào)道了伊馬替尼對(duì)高度惡性傾向的胃腸道間質(zhì)瘤有預(yù)防、減少和推遲術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的療效[8]。目前，伊馬替尼被廣泛用于GIST的術(shù)前治療、術(shù)后輔助治療和不可切除或復(fù)發(fā)的進(jìn)展期GIST的治療。kit突變位點(diǎn)不同與伊馬替尼治療反應(yīng)率和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間有關(guān)，大多數(shù)kit第11外顯子突變的GIST對(duì)400 mg/d伊馬替尼治療有反應(yīng)，而kit第9外顯子突變則需要800 mg/d伊馬替尼。幾乎所有經(jīng)伊馬替尼治療的病例，最終都將產(chǎn)生耐藥而導(dǎo)致疾病進(jìn)展。另外，高昂的價(jià)格也限制了伊馬替尼的廣泛使用。

2.2 舒尼替尼治療

舒尼替尼2006年獲批準(zhǔn)用于二線治療對(duì)伊馬替尼耐藥或難以耐受伊馬替尼不良反應(yīng)的GIST患者。作為多靶點(diǎn)酪氨酸激酶受體抑制劑，可抑制kit、PDGFRs、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFRs）1～3等靶點(diǎn)。Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，舒尼替尼具有抑制伊馬替尼耐藥GIST生長(zhǎng)的作用[6]。不論kit和PDGFRA原發(fā)或繼發(fā)突變類型，舒尼替尼對(duì)所有經(jīng)伊馬替尼治療的GIST均有效，舒尼替尼可有效延長(zhǎng)至疾病進(jìn)展時(shí)間。但kit和PDGFRA的突變類型可影響舒尼替尼的治療效果。SWOG S0033試驗(yàn)結(jié)果顯示，舒尼替尼對(duì)原發(fā)kit第9外顯子突變、kit/PDGFRA野生型及繼發(fā)kit第13和14外顯子突變GIST治療效果明顯，結(jié)構(gòu)生物學(xué)顯示，這些突變導(dǎo)致kit激酶出現(xiàn)空間位阻，影響了伊馬替尼與之結(jié)合。因V654A突變和T6701突變而發(fā)生伊馬替尼繼發(fā)耐藥的GIST，對(duì)舒尼替尼非常敏感。但舒尼替尼對(duì)kit第17外顯子突變GIST患者的療效較差，提示這一突變位點(diǎn)的GIST對(duì)伊馬替尼和舒尼替尼均耐藥。如腫瘤對(duì)舒尼替尼耐藥，可考慮試用達(dá)沙替尼、尼洛替尼等新一代分子靶向治療藥物[7]。

GIST的侵襲性和腫瘤部位、大小、核分裂像、腫瘤術(shù)中是否完整切除等因素密切相關(guān)，但目前無(wú)統(tǒng)一的預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)。手術(shù)和伊馬替尼成為了治療GIST的兩大支柱，挽救了無(wú)數(shù)生命，但復(fù)發(fā)和耐藥極大地影響了治療效果。現(xiàn)今，腫瘤治療已邁向分子靶向治療時(shí)代，應(yīng)用酪氨酸激酶受體抑制劑治療有效的開(kāi)創(chuàng)性研究，為GIST的治療帶來(lái)了前所未有的突破。然而，分子靶向治療的問(wèn)題也如約而至，如何解決GIST治療中的耐藥現(xiàn)象成為了當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。隨著人們對(duì)腫瘤本質(zhì)的不斷探索和腫瘤分子靶向治療的廣泛應(yīng)用，GIST的治療一定會(huì)取得突破。

參考文獻(xiàn)

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