急性腎損傷的分子機(jī)制及中藥的干預(yù)作用*

程 潔 周曄華 黃雅倩 王茂泓 吳國(guó)慶 宋衛(wèi)國(guó) 皮持衡 黃 勇△

急性腎損傷(Acute kidney injury，AKI)是指腎小球?yàn)V過(guò)率在短時(shí)間內(nèi)突然下降，導(dǎo)致血漿中尿素和肌酐等含氮廢物滯留的一種綜合征[1]。全球AKI發(fā)病率為20～200/百萬(wàn)人口，住院率達(dá)7%～18%，病死率呈明顯上升趨勢(shì)[2]。中國(guó)住院患者AKI發(fā)病率也不斷升高，達(dá)到11.6%，病死率達(dá)12.4%，且約40%為藥源性AKI[3]。在對(duì)西奈山醫(yī)療系統(tǒng)確診的18歲新冠肺炎患者的回顧性觀察研究中，發(fā)現(xiàn)AKI的發(fā)病率達(dá)46%，進(jìn)入ICU的新冠肺炎患者中，有76%的人發(fā)生AKI，這些患者中患有AKI的住院病死率高達(dá)50%[4]。AKI可在膿毒癥患者，重大手術(shù)，藥物使用不當(dāng)以及心腎、肝腎綜合征后出現(xiàn)[5]。住院患者若發(fā)生AKI，便會(huì)對(duì)其生命健康帶來(lái)極大的威脅。多年來(lái)，學(xué)者們一直在積極研究AKI的分子機(jī)制及有效治療藥物，本文就AKI的分子機(jī)制及中藥干預(yù)作用進(jìn)行總結(jié)。

1 AKI的病因及影響因素

AKI的病因主要分腎前性、腎性和腎后性：腎前性AKI發(fā)病率最高，肝移植科常見(jiàn)；腎性AKI的基礎(chǔ)血肌酐(Serum creatinine，Scr)和峰值Scr均較高，腎內(nèi)科多發(fā)，藥物易引發(fā)；腎后性AKI預(yù)后較好[6]。慢性腎臟病、高尿酸、高齡和心血管疾病等均是發(fā)生AKI的高危因素，心血管衰竭、肝功能衰竭和膿毒血癥等最易引發(fā)AKI[7,8]。關(guān)于性別是否為該病的相關(guān)危險(xiǎn)因素目前尚不明確，有研究表明，相較于女性，男性更易發(fā)生AKI[9]，但又有研究報(bào)道心胸外科術(shù)后的女性發(fā)生AKI的可能性更大[10]。大型手術(shù)也是AKI發(fā)病的常見(jiàn)原因，大多數(shù)術(shù)后腎損害的起源是多因素的，術(shù)后發(fā)生AKI的概率會(huì)隨著手術(shù)類(lèi)型的不同而改變。研究表明腹部手術(shù)后發(fā)生AKI的概率為13.4%[11]，接受心臟病手術(shù)后的先天性心臟病兒童，有20%～64.6%的可能性發(fā)生AKI[12]。綜上，AKI的病因繁多，病情復(fù)雜，需積極尋找病因，推進(jìn)AKI治療進(jìn)程。

2 AKI的發(fā)病機(jī)制

根據(jù)腎臟解剖結(jié)構(gòu)，AKI可分為腎前性、腎性及腎后性[5]。腎前性AKI主要是由于血容量減少、心輸出量減少、腎功能受損和(或)血管舒張等因素導(dǎo)致腎灌注減少所引發(fā)；腎性AKI發(fā)病機(jī)制主要是血流動(dòng)力學(xué)紊亂和微血管功能障礙，可進(jìn)一步細(xì)分為腎血管性、腎小球性、腎小管性和間質(zhì)性AKI，主要是由于血管炎、血管狹窄或血栓性微血管病變所導(dǎo)致；腎后性AKI的發(fā)病機(jī)制主要是由膀胱梗阻或尿路結(jié)石引起的血流動(dòng)力學(xué)改變和相關(guān)炎癥所引起[13,14]。根據(jù)致病原因不同，AKI又可分為藥物性AKI、膿毒血癥性AKI、缺血再灌注損傷性AKI、大手術(shù)后AKI和橫紋肌溶解癥致AKI等[5,15]，不同類(lèi)型的AKI發(fā)病機(jī)制各不相同。

2.1 藥物性AKI大多數(shù)藥物的排泄發(fā)生在腎臟，其獨(dú)特的生理結(jié)構(gòu)也導(dǎo)致了藥物性AKI極易發(fā)生在此。藥物性AKI最常見(jiàn)原因是藥物相關(guān)的急性小管/小管間質(zhì)損傷。藥物通過(guò)其固有毒性以及腎臟的運(yùn)輸和處理機(jī)制導(dǎo)致AKI，如泰諾福韋和順鉑分別通過(guò)近端小管基底外側(cè)表面的有機(jī)陰離子和陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)，與細(xì)胞內(nèi)藥物積累和損傷有關(guān)[16]；抗癌藥物甲氨蝶呤可導(dǎo)致AKI相關(guān)的藥物晶體小葉內(nèi)沉積；免疫介導(dǎo)的急性小管間質(zhì)損傷也是藥物性AKI的發(fā)病因素之一[17]。目前，腎小管損傷時(shí)腎小球?yàn)V過(guò)率下降的具體機(jī)制尚未闡明，有可能是入球小動(dòng)脈收縮、濾液小管反漏、凋亡/壞死細(xì)胞和蛋白引起的腎小管阻塞等因素共同作用所致[18]。

2.2 膿毒血癥性AKI膿毒血癥性AKI是與感染相關(guān)的急性功能損害和器官損害綜合征，是ICU患者發(fā)生AKI的最常見(jiàn)因素[19]。此病可能損害微循環(huán)，導(dǎo)致器官損傷，而血小板處于免疫系統(tǒng)、凝血級(jí)聯(lián)和內(nèi)皮細(xì)胞的交叉路口，在膿毒癥中是一個(gè)關(guān)鍵的中心介質(zhì)和潛在干預(yù)靶點(diǎn)[20]。其病因與發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與膿毒癥時(shí)血流動(dòng)力學(xué)改變?cè)斐赡I臟缺血再灌注損傷，腎臟細(xì)胞凋亡、內(nèi)毒素或內(nèi)毒素樣物質(zhì)致腎小血管微血栓廣泛形成等機(jī)制相關(guān)[21]。研究發(fā)現(xiàn)，微血管功能障礙(腎血流量減少和腎小管上皮細(xì)胞死亡或急性腎小管壞死)、炎癥(腎小管離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)下調(diào)和小管溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)減少)和代謝重編程可能是膿毒血癥性AKI發(fā)展中發(fā)揮作用的3個(gè)基本機(jī)制[22]。

2.3 缺血再灌注損傷性AKI腎臟缺血再灌注損傷是指腎組織缺血后血液恢復(fù)灌注，導(dǎo)致其缺血性損傷進(jìn)一步加重，是AKI重要的發(fā)病機(jī)制之一，常由心臟外科手術(shù)、膿毒血癥以及重癥監(jiān)護(hù)誘發(fā)[23]?，F(xiàn)有研究認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制與自由基(Reactive oxygen species，ROS)作用、炎癥反應(yīng)、鈣離子超載、細(xì)胞能量障礙、細(xì)胞過(guò)度凋亡等機(jī)制密切相關(guān)，腎小管上皮細(xì)胞壞死和微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是其主要的病理學(xué)改變[24]。其作用機(jī)制[15]包括：①ROS的產(chǎn)生：當(dāng)腎組織發(fā)生缺血再灌注時(shí)，大量產(chǎn)生的ROS會(huì)損害腎組織生物膜功能，破壞核酸，損傷細(xì)胞，誘發(fā)細(xì)胞凋亡，增高細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度；②鈣離子濃度增高：ROS促進(jìn)鈣離子內(nèi)流，導(dǎo)致鈣離子濃度增高，增強(qiáng)ROS破壞作用，加重腎臟損傷；③炎癥反應(yīng)：缺血再灌注會(huì)增強(qiáng)腎內(nèi)皮細(xì)胞與炎癥細(xì)胞的細(xì)胞因子和黏附因子的表達(dá)[25]，激發(fā)炎癥反應(yīng)，腫瘤壞死因子-α表達(dá)增強(qiáng)誘發(fā)的各類(lèi)級(jí)聯(lián)反應(yīng)使得炎癥進(jìn)一步擴(kuò)大；④細(xì)胞凋亡：鈣離子超載導(dǎo)致DNA斷裂、ROS破壞力增強(qiáng)、各種黏附因子高表達(dá)，加速細(xì)胞凋亡，進(jìn)一步損傷腎組織。

2.4 大手術(shù)后AKI重大手術(shù)后常引起AKI。其中，心臟手術(shù)是導(dǎo)致嚴(yán)重AKI的主要原因之一，可能與術(shù)后低心輸出量和術(shù)前危險(xiǎn)因素有關(guān)[5]。具體可能涉及微栓塞、神經(jīng)激素激活、外源性和內(nèi)源性毒素、代謝、血流動(dòng)力學(xué)、炎癥因素、缺血再灌注損傷和氧化應(yīng)激等機(jī)制，這些機(jī)制會(huì)導(dǎo)致一系列的腎內(nèi)變化：持續(xù)的血管收縮、對(duì)外源性血管收縮劑的過(guò)度反應(yīng)以及血管內(nèi)皮細(xì)胞和小管上皮細(xì)胞因各種原因而引起的腎功能受損[26]。在肝移植手術(shù)中，阻斷的下腔靜脈和門(mén)靜脈易引發(fā)低血壓和腸充血，低血壓導(dǎo)致腎臟低灌注引發(fā)缺血再灌注損傷，腸充血導(dǎo)致內(nèi)毒素生成，連接蛋白43(Connexin43，Cx43)可抑制ROS傳輸以保護(hù)肝移植后的AKI[27]。大手術(shù)后AKI的發(fā)病機(jī)制是復(fù)雜且多因素的，術(shù)后腎組織內(nèi)灌注減低，腎內(nèi)血容量代償性增加，使入球小動(dòng)脈擴(kuò)張、出球小動(dòng)脈血管收縮，從而維持腎小球?yàn)V過(guò)性，進(jìn)而導(dǎo)致腎髓質(zhì)缺血，引發(fā)AKI。此外，麻醉藥引起周?chē)苁鎻埡托募∫种?，也?huì)損害腎臟灌注[9]。

2.5 橫紋肌溶解癥致AKI橫紋肌溶解(Rhabdomyolysis，RML)是指損傷的肌肉細(xì)胞所釋放的各種成分進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)，以急性肌無(wú)力、肌痛、尿色深等為主要臨床表現(xiàn)的一種臨床綜合征。會(huì)引起急性廣泛的病變區(qū)橫紋肌細(xì)胞破壞，肌纖維壞死伴散亂再生[28]，隨后，細(xì)胞內(nèi)代謝物(鉀、磷酸鹽和尿酸鹽)和細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)等肌肉細(xì)胞內(nèi)容物釋放到血液中。肌紅蛋白是橫紋肌溶解的主要腎毒素，也是引發(fā)該病的關(guān)鍵因素，可引起腎小管阻塞、氧化損傷和血管收縮，從而導(dǎo)致AKI。在酸性環(huán)境中，肌紅蛋白極易被腎小球過(guò)濾并沉淀在腎小管中，還易與Tamm Horsfall蛋白相互作用而沉淀在腎小管中，從而誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化，生成異前列腺素，導(dǎo)致腎小動(dòng)脈功能障礙和灌注不足[29]。

3 AKI的中醫(yī)藥干預(yù)研究

近年來(lái)，對(duì)于AKI的預(yù)防和治療，中醫(yī)藥取得了快速的發(fā)展而引發(fā)關(guān)注。有研究[30]發(fā)現(xiàn)膿毒癥性AKI的發(fā)病機(jī)制主要是脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)激活NF-jB和絲裂原活化蛋白激酶，產(chǎn)生過(guò)量的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、腫瘤壞死因子-a、IL-6和COX2，使得機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激和能量代謝紊亂而引發(fā)腎功能不全。黃連解毒湯是臨床常用方劑，主要功效是清熱解毒，由黃連、黃芩、黃柏和梔子4味藥組成。主要成分有小檗堿和黃芩苷，分別對(duì)阿霉素誘導(dǎo)的小鼠腎毒性和小鼠腎損傷具有保護(hù)作用。梔子的主要成分梔子苷可中和LPS，抑制NF-jB和MAPK的激活，并激活A(yù)kt/HO-1信號(hào)通路，改善LPS對(duì)氧化應(yīng)激和能量代謝的干擾，有效抑制LPS誘導(dǎo)的小鼠AKI。還有研究發(fā)現(xiàn)利膽排毒方可減輕LPS誘導(dǎo)的腎損傷，降低血清及腎組織炎癥細(xì)胞因子水平，抑制炎癥基因的表達(dá)，抑制細(xì)胞核中相關(guān)蛋白的激活，緩解LPS誘導(dǎo)的AKI[31]。中藥單體也備受關(guān)注：黃芩苷是黃芩的一種黃酮類(lèi)化合物，可顯著降低膿毒癥患兒血尿素氮(Blood urea nitrogen，BUN)和Scr水平，可通過(guò)抑制腎臟細(xì)胞凋亡提高兒童膿毒癥性AKI的療效[32]，還能通過(guò)降低腎組織氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，介導(dǎo)體外循環(huán)/心臟停搏誘導(dǎo)AKI[33]。兒茶素是綠茶多酚的主要成分，可降低腎小管損傷的生物標(biāo)志物腎損傷分子-1和8-羥基-20-脫氧鳥(niǎo)苷表達(dá)，減弱氧化應(yīng)激，預(yù)防體外循環(huán)治療后AKI[34]。西洋參皂苷具有多種藥理活性，可升高丙二醛水平，降低谷胱甘肽和超氧化物歧化酶活性從而緩解腎氧化應(yīng)激反應(yīng)，還可通過(guò)降低腎臟組織中腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素-1表達(dá)以抑制炎癥反應(yīng)對(duì)腎臟起保護(hù)作用[35]。

綜上所述，AKI的治療關(guān)鍵在于早發(fā)現(xiàn)早治療，其病因多種多樣，各種病因引起的AKI發(fā)病機(jī)制不同，很多發(fā)病機(jī)制尚且模糊；AKI的特效治療藥物仍在發(fā)掘階段，還需要做更多的研究和大量的臨床觀察?？傊?，AKI的治療仍是臨床醫(yī)師需要攻克的難題。