《中華人民共和國藥典（2015年版）》（二部）中抗生素類藥品部分的增、修訂情況介紹

裘亞+劉浩+楊美成

摘 要 通過介紹《中華人民共和國藥典（2015年版）》（二部）中抗生素類藥品部分的增、修訂情況，分析抗生素類藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變化趨勢。這不僅有益于《中華人民共和國藥典（2015年版）》的實(shí)施，而且也明確了今后抗生素類藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的增、修訂方向。

關(guān)鍵詞 《中華人民共和國藥典（2015年版）》 抗生素類藥品 增、修訂

中圖分類號：R921.2 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：C 文章編號：1006-1533（2016）07-0005-04

An introduction to the amendments of antibiotic standards in Pharmacopoeia of the Peoples Republic of China （2015 version） volume II

QIU Ya*， LIU Hao， YANG Meicheng

（Division of Antibiotics and Microbiology， Shanghai Institute for Food and Drug Control， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT The trend of the quality control of antibiotics is discussed through an introduction to the main changes related to standards of antibiotics in Pharmacopoeia of the Peoples Republic of China （2015 version） volume II. This is of benefit not only to the implementation of new pharmacopoeia， but also to defining an direction for the amendments of the quality standards of antibiotics in the future.

KEY WORDS Pharmacopoeia of the Peoples Republic of China （2015 version）； antibiotics； amendments

《中華人民共和國藥典（2015年版）》（以下簡稱為“2015年版《中國藥典》”）已自2015年12月1日起正式實(shí)施。2015年版《中國藥典》分為一部（中藥）、二部（化學(xué)和抗生素類藥品）、三部（生物制品）和四部（通則和藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)），收載品種進(jìn)一步滿足了制定國家基本藥物和國家基本醫(yī)療保險用藥目錄的需要[1]?？股仡愃幤肪哂信R床應(yīng)用廣、不良反應(yīng)報(bào)告率高和穩(wěn)定性差的特點(diǎn)[2]，而我國又是此類藥品的仿制和生產(chǎn)大國。因此，抗生素類藥品的質(zhì)量控制一直是大家關(guān)注的熱點(diǎn)[3]。2015年版《中國藥典》（二部）中抗生素類藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中蘊(yùn)含著近年來我國藥物分析工作者所取得的大量科研成果。本文介紹2015年版《中國藥典》（二部）中抗生素類藥品部分的主要增、修訂情況。

1 品種遴選和收載情況

2015年版《中國藥典》在嚴(yán)把新增品種遴選關(guān)的同時，對2010年版《中國藥典》中已收載的品種也進(jìn)行了遴選及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)科學(xué)性的再評審，只有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)比較完善且通過了醫(yī)學(xué)和藥學(xué)遴選的品種方會被收入2015年版《中國藥典》。這主要體現(xiàn)在：①原料藥方面，對有多種酸根的原料藥，一般僅收載與原研藥有相同酸根的原料藥。例如，市場上有阿奇霉素以及鹽酸阿奇霉素、乳糖酸阿奇霉素、馬來酸阿奇霉素和富馬酸阿奇霉素，但2015年版《中國藥典》（二部）中僅收載了阿奇霉素。②制劑方面，重點(diǎn)關(guān)注劑型的合理性。例如，阿奇霉素有水針、粉針和大輸液等劑型，但因阿奇霉素在水中的穩(wěn)定性差，故2015年版《中國藥典》（二部）中僅收載了阿奇霉素的粉針劑。此外，被國家食藥監(jiān)總局撤銷了批準(zhǔn)文號的品種，如酮康唑片和酮康唑膠囊，也均不再收載。

經(jīng)過嚴(yán)格遴選，2015年版《中國藥典》（二部）中收載的抗生素類藥品總計(jì)有413種，新增了74種，修訂了60種，不再收載的有7種。

2 增、修訂情況

2.1 有關(guān)物質(zhì)

抗生素類藥品多為發(fā)酵或半合成產(chǎn)品，且化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，故其雜質(zhì)引入途徑、種類和含量都相對較多?？股仡愃幤返碾s質(zhì)控制一直是藥物分析工作者的研究熱點(diǎn)。近年來，“雜質(zhì)譜控制”策略成功用于抗生素類藥品的雜質(zhì)研究，且眾多研究成果已為2015年版《中國藥典》（二部）所采納，從而使我國抗生素類藥品的雜質(zhì)控制基本達(dá)到了國外先進(jìn)藥典的水平。

2.1.1 色譜分析方法

為實(shí)現(xiàn)雜質(zhì)譜控制，采用的分析方法要求不僅能分離出樣品中實(shí)際存在的雜質(zhì)，而且能分離出各類潛在的雜質(zhì)。2015年版《中國藥典》（二部）對40余種抗生素類藥品的有關(guān)物質(zhì)的高效液相色譜（high performance liquid chromatography， HPLC）分析方法進(jìn)行了修訂，多數(shù)改用梯度洗脫，以提高對雜質(zhì)的洗脫和分離能力。隨著HPLC分析方法復(fù)雜程度的增加，制定科學(xué)、合理的系統(tǒng)適用性要求至關(guān)重要。2015年版《中國藥典》采用雜質(zhì)對照品法、混和雜質(zhì)對照品法、化學(xué)破壞法和相對保留時間法等實(shí)現(xiàn)對系統(tǒng)適用性的判定，同時通過配制靈敏度溶液提高對方法靈敏度和報(bào)告限的要求，規(guī)范了部分積分參數(shù)的合理設(shè)置。2015年版《中國藥典》還首次在正文中收載了標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)譜模擬色譜圖，以用于采用混和雜質(zhì)對照品或依據(jù)藥品降解反應(yīng)機(jī)制制備的混合對照品（溶液）進(jìn)行的系統(tǒng)適用性試驗(yàn)。通過與標(biāo)準(zhǔn)模擬色譜圖比較，不僅能評價色譜體系的分離效能，還可以準(zhǔn)確定位樣品中的特定雜質(zhì)，克服了僅根據(jù)相對保留時間不能準(zhǔn)確定位雜質(zhì)的難題。

2015年版《中國藥典》（二部）在對抗生素類藥品雜質(zhì)控制常規(guī)檢測方法進(jìn)行大量改進(jìn)、優(yōu)化的基礎(chǔ)上，還進(jìn)一步擴(kuò)大了對新技術(shù)、新方法的應(yīng)用，以提高檢測的靈敏度、專屬性和穩(wěn)定性。例如，對硫酸依替米星有關(guān)物質(zhì)的檢測采用了新型電化學(xué)檢測器，在伏立康唑的標(biāo)準(zhǔn)中則采用手性固定相的HPLC系統(tǒng)來檢測其光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)等。

2.1.2 雜質(zhì)控制限度

在雜質(zhì)限度方面，2015年版《中國藥典》對原料藥和制劑均要求控制工藝雜質(zhì)和降解雜質(zhì)，且一般對已知雜質(zhì)、特定雜質(zhì)、未知雜質(zhì)和總雜質(zhì)分別設(shè)定限度控制。2015年版《中國藥典》（二部）對多種抗生素類藥品的雜質(zhì)限度進(jìn)行了增、修訂，目前其抗生素類藥品的雜質(zhì)控制限度已基本與國外先進(jìn)藥典一致。部分抗生素類藥品，如頭孢泊肟酯、鹽酸大觀霉素和硫酸慶大霉素等，除對國外藥典已收載的雜質(zhì)進(jìn)行限度控制外，還新增了對國產(chǎn)品中特有雜質(zhì)的限度控制。

2.1.3 雜質(zhì)結(jié)構(gòu)

2005年版《歐洲藥典》在各論中引入了雜質(zhì)結(jié)構(gòu)，2012年版《美國藥典》也開始引入了雜質(zhì)結(jié)構(gòu)。2015年版《中國藥典》首次引入雜質(zhì)結(jié)構(gòu)，并收載了近500種雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)信息，其中與抗生素類藥品相關(guān)的雜質(zhì)結(jié)構(gòu)約160種：除國外藥典已收載的雜質(zhì)結(jié)構(gòu)外，還收載了國外藥典未收載的雜質(zhì)結(jié)構(gòu)，如頭孢噻吩3-位異構(gòu)體等。2015年版《中國藥典》還收載了國內(nèi)獨(dú)有的抗生素類藥品如硫酸依替米星等的相關(guān)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)信息。雜質(zhì)結(jié)構(gòu)信息包括結(jié)構(gòu)式、化學(xué)名、分子式和分子量，均按原料藥的體例進(jìn)行增訂，并以“附圖”的形式列在標(biāo)準(zhǔn)后面。

2.2 β-內(nèi)酰胺類抗生素聚合物

對β-內(nèi)酰胺類抗生素相關(guān)過敏反應(yīng)的研究證實(shí)，其所致速發(fā)型過敏反應(yīng)主要與此類抗生素中存在的致敏性高分子量雜質(zhì)有關(guān)?？刂痞?內(nèi)酰胺類抗生素中的聚合物類雜質(zhì)是此類抗生素質(zhì)量控制的關(guān)鍵。2000年版《中國藥典》開始引入Sephadex G-10凝膠色譜系統(tǒng)，用于檢測β-內(nèi)酰胺類抗生素中的高分子量雜質(zhì)。至2010年版《中國藥典》，采用Sephadex G-10凝膠色譜系統(tǒng)檢測高分子量雜質(zhì)的β-內(nèi)酰胺類抗生素已達(dá)42種，并首次采用TSK 2000高效凝膠色譜系統(tǒng)來檢測頭孢地嗪鈉中的聚合物類雜質(zhì)。2015年版《中國藥典》（二部）在2010年版《中國藥典》的基礎(chǔ)上，增加了采用高效凝膠色譜系統(tǒng)檢測頭孢米諾鈉中的聚合物類雜質(zhì)。

2.3 殘留溶劑

在2010年版《中國藥典》中，幾乎所有的抗生素類原料藥，各論下均按生產(chǎn)工藝給出了嚴(yán)格的殘留溶劑檢查方法。2015年版《中國藥典》僅對羅紅霉素的殘留溶劑檢查增訂了三乙胺和二氯甲烷。另外，2015年版《中國藥典》凡例中對殘留溶劑作了如下規(guī)定：對于生產(chǎn)過程中引入的有機(jī)溶劑，應(yīng)在后續(xù)的生產(chǎn)環(huán)節(jié)予以有效去除。除正文中已明確列有“殘留溶劑”檢查的抗生素類原料藥必須對生產(chǎn)過程中引入的有機(jī)溶劑進(jìn)行檢查外，其他未在此項(xiàng)下明確列出的有機(jī)溶劑或未在正文中列有此項(xiàng)檢查的抗生素類原料藥，如生產(chǎn)過程中引入或原料藥中殘留有機(jī)溶劑，均應(yīng)按殘留溶劑測定法檢查并須符合相應(yīng)溶劑的限度規(guī)定。增訂了“對生產(chǎn)過程中引入的”規(guī)定，也就是說，生產(chǎn)企業(yè)若有足夠的證據(jù)證明并未在生產(chǎn)過程中使用標(biāo)準(zhǔn)中列出的溶劑，那就可以不對標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的有關(guān)殘留溶劑進(jìn)行檢查。

2.4 組分測定

通過微生物發(fā)酵生產(chǎn)的多組分抗生素類原料藥，其中包括多種結(jié)構(gòu)相似的有效組分，各組分間可能存在互補(bǔ)和（或）協(xié)同作用，以往在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中僅對各組分的相對比例和效價進(jìn)行控制，而未規(guī)定各組分在原料藥中的“絕對含量”。例如，在2010年版《中國藥典》中，慶大霉素原料藥C組分項(xiàng)下僅規(guī)定了其4種組分的相對比例，而2015年版《中國藥典》在控制此相對比例的基礎(chǔ)上，還增加了這4種組分在原料藥中的含量不得低于50.0%的規(guī)定。又如，2015年版《中國藥典》在交沙霉素（以吉他霉素A3為主的多組分抗生素）原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增訂了組分檢查項(xiàng)，規(guī)定其A組分（吉他霉素A1、A3、A4、A6、A7和麥迪霉素A1）的含量不得低于90.0%，且吉他霉素A3的含量不得低于87.0%。這些增、修訂有益于進(jìn)一步保障多組分抗生素類藥品的有效性。

2.5 溶出度

在2015年版《中國藥典》中，增訂了溶出度項(xiàng)的抗生素類藥品有頭孢丙烯干混懸劑、苯唑西林鈉片和苯唑西林鈉膠囊等；修訂了溶出度項(xiàng)的抗生素類藥品有頭孢丙烯片、頭孢丙烯膠囊、頭孢泊肟酯干混懸劑、頭孢泊肟酯片、頭孢泊肟酯膠囊、羅紅霉素顆粒、鹽酸米諾環(huán)素膠囊和鹽酸特比萘芬片等。溶出度是考察口服固體制劑藥品有效性的重要指標(biāo)，對其增、修訂有益于提高藥品的質(zhì)量。如鹽酸特比萘芬片，其原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以鹽酸溶液為溶出介質(zhì)、轉(zhuǎn)速100 r/min，45 min后取樣。該溶出條件較為劇烈，難以反映藥品的客觀溶出情況。2015年版《中國藥典》將此修訂為以pH 3.0的枸櫞酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)、轉(zhuǎn)速50 r/min、30 min后取樣，溶出條件較原條件溫和，對不同企業(yè)生產(chǎn)的藥品的溶出情況可起到一定的區(qū)分作用。頭孢泊肟酯口服制劑的溶出度按《美國藥典》進(jìn)行了修訂，較2010年版《中國藥典》的檢測方法更為嚴(yán)格，有益于藥品質(zhì)量的提高。

2.6 含量或效價測定

活性成分的含量或效價測定是保障藥品有效性的最重要指標(biāo)。采用HPLC分析方法替代傳統(tǒng)的效價測定方法是抗生素類藥品質(zhì)量控制的發(fā)展趨勢。2015年版《中國藥典》在明確藥品中活性成分的質(zhì)量與其效價之間的量效關(guān)系（即量效統(tǒng)一化研究）的基礎(chǔ)上，將兩性霉素B的效價測定法由微生物法修訂為HPLC法，將鹽酸大觀霉素的效價測定法由微生物法修訂為HPLC-蒸發(fā)光散射檢測器（evaporative light-scattering detector， ELSD）法。此外，2015年版《中國藥典》將多組分糖肽類抗生素替考拉寧的效價測定法所用檢定菌由枯草芽孢桿菌修訂為金黃色葡萄球菌，此能更準(zhǔn)確地反映該藥品的生物效價。

3 增、修訂特點(diǎn)

3.1 分析方法兼顧了實(shí)用性和先進(jìn)性

2015年版《中國藥典》通過并列分析方法的措施，較好地兼顧了分析方法的實(shí)用性、先進(jìn)性和普及性。例如，通過對國外藥典收載的氨基糖苷類抗生素有關(guān)物質(zhì)電化學(xué)檢測法與中國藥典收載的ELSD法進(jìn)行比較，證實(shí)雖然電化學(xué)檢測法可以提高檢測的靈敏度，但ELSD法的靈敏度已足以滿足0.5%雜質(zhì)的檢測需要，且還具有通用性強(qiáng)、成本低和易于維護(hù)等優(yōu)點(diǎn)，故2015年版《中國藥典》仍將HPLC- ELSD法列為檢測氨基糖苷類抗生素有關(guān)雜質(zhì)的主要方法。但同時也引入了電化學(xué)分析前沿技術(shù)，將四波形電化學(xué)檢測器用于硫酸依替米星等氨基糖苷類抗生素的有關(guān)物質(zhì)檢測和含量測定，并列作第一法，而原HPLC- ELSD法被列作第二法。采用電化學(xué)檢測法可克服ELSD法對流動相要求較為嚴(yán)格（不能使用非揮發(fā)性鹽）和重現(xiàn)性相對較差的缺點(diǎn)。

3.2 部分藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)趕超了國外

2015年版《中國藥典》修訂的總體目標(biāo)要求是“化學(xué)類藥品與國際標(biāo)準(zhǔn)接軌”。經(jīng)過國內(nèi)相關(guān)制藥企業(yè)和藥物分析工作者的不懈努力，2015年版《中國藥典》收載的部分抗生素類藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已高于國外先進(jìn)藥典的標(biāo)準(zhǔn)。例如，紅霉素質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所采用的HPLC法能較現(xiàn)行版本的《歐洲藥典》和《美國藥典》分離出更多的雜質(zhì)；紅霉素B、C限度修訂為“按無水物計(jì)，紅霉素B、C含量均不得超過3.0%”，嚴(yán)于現(xiàn)行版本《歐洲藥典》的“均不得超過5.0%”的規(guī)定。又如，2015年版《中國藥典》通過建立特異性的分析方法首次實(shí)現(xiàn)了對頭孢噻吩鈉中頭孢噻吩3-位異構(gòu)體雜質(zhì)的控制。該雜質(zhì)在國外藥典對照品中的含量高達(dá)0.7% ～ 1.1%，但現(xiàn)行版本國外藥典所收載的頭孢噻吩鈉有關(guān)物質(zhì)檢測方法均不能將其與頭孢噻吩有效分離[4]。

4 結(jié)語

以上對2015年版《中國藥典》（二部）中抗生素類藥品增、修訂的總體情況作了簡要介紹。2015年版《中國藥典》緊跟國際先進(jìn)藥典的發(fā)展趨勢，兼顧我國藥品生產(chǎn)的實(shí)際水平，有望通過提高藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和推動先進(jìn)檢測方法的應(yīng)用發(fā)揮技術(shù)引領(lǐng)作用，進(jìn)而淘汰落后的藥品生產(chǎn)工藝。2015年版《中國藥典》的實(shí)施有益于更好地保障我國藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，促進(jìn)藥品質(zhì)量的進(jìn)一步提高。

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