(1. 中國(guó)科學(xué)院大學(xué),北京 100039; 2. 中國(guó)科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所 手性技術(shù)與不對(duì)稱合成
四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,四川 成都 610041; 3. 中藍(lán)晨光化工研究設(shè)計(jì)院有限公司,四川 成都 610041)
·快遞論文·
手性方酰胺催化巴比妥酸和硝基烯的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)
貴永遠(yuǎn)1,2, 劉康瓊3, 王 霄1,2, 田 芳2, 彭 林2*, 王立新2*
(1. 中國(guó)科學(xué)院大學(xué),北京 100039; 2. 中國(guó)科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所 手性技術(shù)與不對(duì)稱合成
四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,四川 成都 610041; 3. 中藍(lán)晨光化工研究設(shè)計(jì)院有限公司,四川 成都 610041)
用手性環(huán)己二胺衍生的方酰胺催化1,3-二甲基巴比妥酸和硝基烯的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng),合成了一系列新型巴比妥衍生物,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和13C NMR表征。并考察了底物結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)收率和立體選擇性的影響。結(jié)果表明:該反應(yīng)可獲得較高的收率(80%~100%)和中等至良好的對(duì)映選擇性(ee43%~90%)。
有機(jī)催化; 手性方酰胺; 1,3-二甲基巴比妥酸; 硝基烯; 不對(duì)稱Michael加成反應(yīng); 合成
Michael加成反應(yīng)是一類十分重要的形成C—C的反應(yīng),在有機(jī)合成中占有重要的地位[1],其中硝基烯與醛、酮及1,3-二羰基化合物的Michael加成反應(yīng)是合成硝基烷烴的一種重要方法。自2003年Takemoto小組[2]報(bào)道了利用雙功能硫脲催化的硝基烯與丙二酸酯的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)以來,研究人員們?cè)O(shè)計(jì)了一系列可同時(shí)活化親電和親核試劑的雙功能催化劑應(yīng)用于不對(duì)稱Michael加成,取得了令人矚目的研究成果[3]。自2008年Rawal小組[4]設(shè)計(jì)合成了首例雙功能方酰胺催化劑以來,各種手性骨架的雙功能方酰胺催化劑已被設(shè)計(jì)合成,并在一系列不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)中表現(xiàn)出優(yōu)異的催化性能[5]。
Scheme 1
巴比妥酸是一類具有重要生理活性的含氮雜環(huán)化合物[6],巴比妥酸亞甲基上的氫原子被烷基取代后形成的5-取代巴比妥酸是合成安眠鎮(zhèn)靜類藥物和雜環(huán)化合物的重要中間體,并且在藥物抗氧化劑以及非線性光學(xué)材料中有著廣泛的應(yīng)用[7]。然而,通過文獻(xiàn)調(diào)研,我們發(fā)現(xiàn)巴比妥酸作為一種特殊的1,3-二羰基化合物,很少應(yīng)用于有機(jī)催化的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)中。
鑒于此,本文以手性環(huán)己二胺衍生的方酰胺(4)為手性催化劑,催化1,3-二甲基巴比妥酸(1)與硝基烯(2a~2k)的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng),合成了一系列新型巴比妥衍生物(3a~3k, Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和13C NMR表征。并考察了底物結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)收率和立體選擇性的影響。
1.1 儀器與試劑
Brucker-300型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Shimadzu LC-12ATVP型高效液相色譜儀(Agilent ChemStation化學(xué)工作站,色譜柱:CHIRALPAK AS-H和CHIRALPAK AD-H,流動(dòng)相:Hexane/i-PrOH=80/20(0.2% TFA),流速:1.0 mL·min-1,檢測(cè)波長(zhǎng):254 nm)。
2a~2k[6]和4[3]按文獻(xiàn)方法自制;1(98%), ACROS試劑;其余所用試劑均為分析純。
1.2 3a~3k的合成通法
將4 0.5 mg(0.001 mmol)溶于三氯甲烷1.0 mL中,攪拌下加入1 31.2 mg(0.2 mmol),于-30 ℃反應(yīng)15 min;加入2a~2k 0.3 mmol,反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC監(jiān)測(cè))。冰浴冷卻下加入飽和食鹽水10 mL,用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取,合并萃取液,用無水Na2SO4干燥,濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[梯度洗脫劑:V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=10 ∶1~5 ∶1]純化得3a~3k。
2.1 底物拓展
0.5 mol% 4為手性催化劑,同時(shí)以4 ?分子篩作添加劑,于DCM中催化取代硝基苯乙烯的Michael加成反應(yīng),結(jié)果見Scheme 1??梢钥闯?,在同一條件下,4催化不同硝基烯的Michael加成反應(yīng),均能高效獲得加成產(chǎn)物,反應(yīng)時(shí)間均在2 h內(nèi)。但是產(chǎn)物的ee值有明顯差別,當(dāng)苯環(huán)上有給電子取代基時(shí),反應(yīng)的立體選擇性最好,ee在90%左右(3b, 3c);當(dāng)苯環(huán)上取代基為氯、溴等鹵原子時(shí),對(duì)映選擇性比較差(3d~3h);當(dāng)芳雜環(huán)如噻吩、呋喃為取代基時(shí),反應(yīng)的對(duì)映選擇性中等(3i, 3j);當(dāng)取代基為烷基時(shí),反應(yīng)收率中等,ee值也略有下降(3k)。
通過手性環(huán)己二胺衍生的方酰胺催化巴比妥酸和硝基烯的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng),合成了一系列新型巴比妥衍生物,收率80%~99%,ee43%~90%。該合成路線為光學(xué)活性巴比妥藥物的合成提供了一種簡(jiǎn)單高效的方法。
[1] Li N, Xi G H, Wu Q H,etal. Organocatalytic asymmetric michael additions[J].Chin J Org Chem,2009,29:1018-1038.
[2] Okino T, Hoashi Y, Takemoto Y. Enantioselective Michael reaction of malonates to nitroolefins catalyzed by bifunctional organocatalysts[J].J Am Chem Soc,2003,125:12672-12673.
[3] Zhang Y, Wang W. Recent advances in organocatalytic asymmetric Michael reactions[J].Catal Sci Technol,2012,2:42-53.
[4] Malerich J P, Hagihara K, Rawal V H. Chiral squar-amide derivatives are excellent hydrogen bond donor catalysts[J].J Am Chem Soc,2008,130:14416-14417.
[5] Hayaishi O, Kornberg A. Metabolism of cytosine,thymine,uracil,and barbituric acid by bacterial enzymes[J].J Biol Chem,1952,197:717-732.
[6] Storer R I, Aciro C, Jones L H. Squaramides:Physical properties,synthesis and applications[J].Chem Soc Rev,2011,40:2330-2346.
[7] Huang X, Li C, Jiang S,etal. Self-assembled spiral nanoarchitecture and supramolecular chirality in Langmuir-Blodgett films of an achiral amphiphilic barbituric acid[J].J Am Chem Soc,2004,126:1322-1323.
[8] Chandrasekhar S, Shrinidhi A. Useful extensions of the Henry reaction:Expeditious routes to nitroalkanes and nitroalkenes in aqueous media[J].Synth Commun,2014,44:3008-3018.
Organocatalytic Asymmetric Michael Addition of Barbituric Acid toβ-Nitroalkenes
GUI Yong-yuan1,2, LIU Kang-qiong3, WANG Xiao1,2,TIAN Fang2, PENG Lin2*, WANG Li-xin2*
(1. University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100039, China; 2. Key Laboratory of Asymmetric Synthesis & Chirotechnology of Sichuan Province, Chengdu Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences,Chengdu 610041, China; 3. Sichuan Chenguang Engineering Design Institute, Chengdu 610041, China)
Organocatalytic asymmetric Michael addition of 1,3-dimethylbarbituric acid toβ-nitroalkenes was studied using chiral squaric-amide as the catalyst. The influence of substrate structure on the enantioselectivity of the reaction was investigated. The addition products were obtained in high yields (80%~100%) and moderate to good enantioselectivity (ee43%~90%). The structures were characterized by1H NMR and13C NMR.
organocatalysis; chiral squaric-amide; 1,3-dimethylbarbituric acid;β-nitroalkene; Michael addition reaction; synthesis
2015-04-29; 修訂日期: 2016-01-15
國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21272230)
貴永遠(yuǎn)(1987-),男,漢族,河南新鄉(xiāng)人,博士研究生,主要從事有機(jī)小分子催化的不對(duì)稱合成研究。 E-mail: guiyongyuan@gmail.com
王立新,研究員,博士生導(dǎo)師, Tel. 028-85251489, E-mail: wlxioc@cioc.ac.cn; 彭林,博士,副研究員,碩士生導(dǎo)師, Tel. 028-85214969, E-mail: penglin@cioc.ac.cn
O626
A
10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.04.15183