泊馬度胺藥理作用及臨床應(yīng)用

楊勝富　劉宇　龔漢明

[摘 要] 泊馬度胺是一種沙利度胺類似物，可增強(qiáng)T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)、抑制單核細(xì)胞促炎性細(xì)胞因子的生成、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，在各類惡性腫瘤、免疫性疾病的治療中受到廣泛關(guān)注。該藥處于臨床早期試驗(yàn)階段，本文對(duì)其藥理學(xué)機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)及臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述，以期對(duì)泊馬度胺下一階段試驗(yàn)的方向及臨床應(yīng)用提供參考。

[關(guān)鍵詞] 泊馬度胺；免疫調(diào)節(jié)劑；藥理作用；臨床應(yīng)用

中圖分類號(hào)：R614 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：2095-5200（2016）02-011-04

DOI：10.11876/mimt201602004

泊馬度胺（Pomalidomide）是新上市的第三代免疫調(diào)節(jié)劑（Immuno-modulatory drug，IMiD），由美國Celgene公司研發(fā)制成，是在第一代IMiD沙利度胺化學(xué)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上修飾合成的藥物，較一代、二代IMiD而言，泊馬度胺相對(duì)藥理更強(qiáng)、毒性更小且患者耐受度更佳，其良好的抗血管新生、抗腫瘤、抗炎癥反應(yīng)效果已在多發(fā)性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）前期臨床研究中得到廣泛認(rèn)可[1]，且美國食品和藥物管理局（FDA）已于2013年2月批準(zhǔn)泊馬度胺用于已接受兩種及以上藥物治療后疾病仍處于進(jìn)展?fàn)顟B(tài)MM患者臨床治療。近年來，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，泊馬度胺在骨髓纖維化（Myelofibrosis，MF）、免疫球蛋白輕鏈型淀粉樣變性（Immunoglobulin light-chain amyloidosis，AL）、小細(xì)胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC）以及其他晚期實(shí)體瘤治療中亦具有一定效果[2]。本文綜述泊馬度胺藥理作用及臨床應(yīng)用。

1 泊馬度胺藥理作用

1.1 藥理學(xué)作用

泊馬度胺分子式為C13H11N3O4，相對(duì)分子質(zhì)量為273.24441，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1。

Leleu等[3]發(fā)現(xiàn)，泊馬度胺可在阻礙MM細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞黏附介導(dǎo)微環(huán)境相互作用同時(shí)，直接下調(diào)MM細(xì)胞關(guān)鍵功能，發(fā)揮抗骨髓瘤效應(yīng)，還可通過減少TNF-α、IL-6、IL-8、VEGF表達(dá)水平，降低靶細(xì)胞存活率。沈靜等[4]發(fā)現(xiàn)，MM患者處于明顯免疫監(jiān)視和免疫反應(yīng)缺陷狀態(tài)，而意義未明單克隆丙種球蛋白血癥（MGUS）進(jìn)展至MM便與這一狀態(tài)有關(guān)：轉(zhuǎn)化漿細(xì)胞可逃避CD8+T細(xì)胞識(shí)別，損傷抗原遞呈過程。體外研究結(jié)果表明，泊馬度胺可支架刺激T細(xì)胞，誘導(dǎo)以干擾素-γ（IFN-γ）、IL-2為代表Th1型細(xì)胞因子分泌，促進(jìn)腫瘤特異性Th1型反應(yīng)發(fā)生與持續(xù)[5]。此外，亦有學(xué)者將泊馬度胺用于人臍動(dòng)脈移植內(nèi)皮細(xì)胞芽形成抑制實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)泊馬度胺較來那度胺效果更佳，且缺氧狀態(tài)下僅對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）表達(dá)產(chǎn)生抑制，不影響HIF-2α表達(dá)。在此基礎(chǔ)上，泊馬度胺上調(diào)抑癌基因p21（WAF-1）表達(dá)、調(diào)節(jié)CRNB基因活性作用，也在誘導(dǎo)MM細(xì)胞周期靜止、降低MM細(xì)胞對(duì)IMiD耐藥性方面發(fā)揮了一定作用[6]。

1.2 藥代動(dòng)力學(xué)

Shah等[7]以2 mg/d泊馬度胺應(yīng)用于8例健康男性受試者，試驗(yàn)結(jié)果表明，73%泊馬度胺經(jīng)尿液排泄，15%經(jīng)糞便排泄，其最大血藥濃度為13 ng/mL，藥物濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）為189ng·h/mL，達(dá)峰時(shí)間為3.0 h，終末半衰期分別僅為8.9 h、11.2 h，故可在機(jī)體循環(huán)中迅速得到清除，同時(shí)，該藥血漿蛋白結(jié)合率處于12%～44%范圍內(nèi)，無濃度依賴。另一項(xiàng)研究表明，泊馬度胺在機(jī)體循環(huán)中母體化合物成分占70%以上，且排泄前，藥物43%經(jīng)過細(xì)胞色素P450介導(dǎo)羥化、糖脂化，25%被戊二酰亞胺循環(huán)水解，其代謝、水解產(chǎn)物生物利用度僅為母體藥物1/26[8]。上述研究表明，口服泊馬度胺有著良好吸收度，在機(jī)體循環(huán)主要過程中以母體化合物形式為主，其代謝產(chǎn)物可通過尿液大量排出。

2 泊馬度胺臨床應(yīng)用

2.1 治療惡性腫瘤

2.1.1 復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤 一項(xiàng)I期臨床研究分別以1、3、4、5 mg/d泊馬度胺口服治療38例復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM），持續(xù)4個(gè)周期（28 d×4），上述患者入組前接受過硼替佐米、雷利度胺等多種藥物治療，研究結(jié)果示，22例患者因疾病進(jìn)展或輕微緩解需聯(lián)合地塞米松治療，16例患者獲得輕微緩解或以上療效，其部分緩解率、完全緩解率分別達(dá)到21.1%、2.6%，中位持續(xù)緩解時(shí)間、無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）分別達(dá)到4.6個(gè)月、4.6個(gè)月、18.3個(gè)月[9]。Lopez-Girona等[10]以2 mg/d泊馬度胺聯(lián)合40 mg/周地塞米松口服治療34例難治性MM患者，疾病總緩解率47.1%（16/34）。此外，亦有多個(gè)I期、II期臨床試驗(yàn)表明，泊馬度胺治療復(fù)發(fā)/難治性MMO的RR率均在30%以上[11]。泊馬度胺治療復(fù)發(fā)/難治性MM與患者治療史和難治水平均無明顯關(guān)聯(lián)，針對(duì)經(jīng)過多種治療仍可見疾病進(jìn)展MM患者，應(yīng)用泊馬度胺聯(lián)合地塞米松進(jìn)行臨床治療不失為一種可靠補(bǔ)救方案。

有研究聯(lián)合泊馬度胺與強(qiáng)松治療33例MM合并AL患者，結(jié)果顯示16例患者獲得血液學(xué)緩解，5例患者器官功能改善，其1年OS達(dá)到75.8%[12]。

2.1.2 骨髓纖維化 有學(xué)者以0.5 mg/d低劑量泊馬度胺口服方案用于42例骨髓纖維化（MF）患者，結(jié)果表明，90%以上患者用藥后可不依賴輸血治療，且有24%患者貧血狀態(tài)改善，血小板數(shù)量增加者占半數(shù)以上，但JAK2V617F陰性患者口服泊馬度胺則無明顯獲益[13]。一般而言，骨髓移植是治療MF根本措施，面對(duì)骨髓移植源缺乏現(xiàn)狀，JAK2V617F陽性患者給予泊馬度胺口服治療，有望在一定程度上延長其生存期，為其尋找到合適骨髓移植源提供希望。

2.1.3 骨髓增殖性腫瘤 Passamonti等[14]分別應(yīng)用5 mg/d、4 mg/d泊馬度胺口服治療晚期MPN，所有患者均獲得疾病穩(wěn)定（SD），加用100 mg/m2依托泊苷、25 mg/m2順鉑化療治療后，患者中位持續(xù)緩解時(shí)間和OS被延長至12.4周、49.6周。

2.2 治療免疫性疾病

2.2.1 紅斑狼瘡 Zeldis等[15]將泊馬度胺用于18例常規(guī)方案效果不佳紅斑狼瘡患者臨床治療，治療1年后，僅有1例治療失敗，其余17例患者中，11例完全緩解，4例部分緩解，2例SD。Richardson等[16]對(duì)65例紅斑狼瘡患者應(yīng)用泊馬度胺治療，其中2例治療失敗，但24例患者停藥后神經(jīng)癥狀恢復(fù)，其中23例皮損復(fù)發(fā)。因此，泊馬度胺能夠在一定程度上控制紅斑狼瘡患者臨床癥狀，但無法從根本上扭轉(zhuǎn)其病機(jī)，對(duì)于該病復(fù)發(fā)率控制效果仍有待提升。

2.2.2 復(fù)發(fā)性口腔潰瘍和白塞氏病 Gandhi等[17]報(bào)道，1例對(duì)秋水仙堿、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和甲強(qiáng)龍治療均無明顯效果反復(fù)腸穿孔白塞病患者，在口服泊馬度胺2周后臨床癥狀完全消失，且隨訪4個(gè)月未見復(fù)發(fā)。亦有學(xué)者將泊馬度胺用于復(fù)發(fā)性口腔潰瘍臨床治療，其用藥順序?yàn)榍锼蓧A—氨苯砜—泊馬度胺，治療1個(gè)月后患者臨床癥狀均完全消失[18]。需要注意是，上述研究病例數(shù)較少，存在個(gè)體差異，無法證實(shí)泊馬度胺對(duì)復(fù)發(fā)性口腔潰瘍和白塞氏病確切療效，需多中心、大樣本、前瞻性研究加以明確。

2.2.3 血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病 一項(xiàng)開放性研究結(jié)果顯示，13例血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病患者在接受逐漸加量泊馬度胺治療后，臨床總有效率超過80%，且不良反應(yīng)多集中于輕度口干、便秘、頭暈等，療效及安全性均值得肯定[19]。此外，亦有學(xué)者應(yīng)用泊馬度胺治療強(qiáng)直性脊柱炎，26例患者用藥3～6個(gè)月后各項(xiàng)檢查參數(shù)改善明顯，且緩解率在20%以上[20]。

2.2.4 其他免疫性疾病 泊馬度胺抗炎、抗血管機(jī)制決定其具有治療增殖性滑膜炎可能性。Abdelrahman等[21]對(duì)13例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者使用泊馬度胺治療6個(gè)月后，患者血色素水平均較治療前明顯改善，且7例獲得緩解及以上療效。亦有學(xué)者將泊馬度胺用于成人Still病，全部患者治療1個(gè)月后均達(dá)到癥狀緩解，TNF-α、CRP降至正常范圍，且隨訪9個(gè)月均未見復(fù)發(fā)[22]。此外，鑒于泊馬度胺還可抑制成纖維細(xì)胞生長因子和VEGF分泌，近年來亦有學(xué)者提出可將該藥物用于肺纖維化和硬皮病臨床治療，但仍處于理論階段[23]?？梢园l(fā)現(xiàn)，泊馬度胺豐富藥理作用使其在各類免疫性疾病治療中均具有一定前景。

2.3 安全性及不良反應(yīng)

泊馬度胺毒性限制劑量為5 mg/d，最大耐受劑量為4 mg/d，總體耐受度良好。一項(xiàng)II期不良反應(yīng)研究發(fā)現(xiàn)，泊馬度胺常見不良反應(yīng)（發(fā)生率>10%）主要包括全身性損害、血液和淋巴系統(tǒng)損害、胃腸道損害、感染、肌肉骨骼及結(jié)締組織損害、呼吸系統(tǒng)損害、代謝和營養(yǎng)障礙、皮膚和皮下組織損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害、檢查異常、精神障礙、泌尿系統(tǒng)損害等，但多集中于1～2級(jí)，一般行對(duì)癥支持即可緩解[24]。也有研究發(fā)現(xiàn)，泊馬度胺可導(dǎo)致4級(jí)短暫性腦缺血發(fā)作、5級(jí)敗血癥和中性粒細(xì)胞減少感染，但其發(fā)生率均不足5%，較一代、二代IMiD而言，安全性已有了較好保障[25]。

3 小結(jié)

作為新型IMiD，泊馬度胺高效性、安全性顯著優(yōu)于前代IMiD，為惡性腫瘤、免疫性疾病患者臨床治療帶來了新希望。臨床推薦泊馬度胺使用方案一般為2～4 mg/d口服，d1～d21，28d為1周期，根據(jù)患者病情變化及不良反應(yīng)調(diào)整劑量及周期。但目前泊馬度胺仍處于臨床前期研究階段，應(yīng)用尚不廣泛，這是進(jìn)一步深入、全面了解其療效、耐藥性和安全性主要阻礙。期待更大規(guī)模臨床研究，尤其是國內(nèi)研究得以報(bào)道，從而全面評(píng)估泊馬度胺療效、安全性、臨床受益率、不良反應(yīng)。

參 考 文 獻(xiàn)

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