人肺腺癌A549細(xì)胞株BRCA1基因甲基化與肺癌治療耐藥的關(guān)系淺談

[關(guān) 鍵 詞] 肺癌；治療；耐藥

[中圖分類號(hào)] G642 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A [文章編號(hào)] 2096-0603（2016）33-0048-01

20世紀(jì)末，肺癌已經(jīng)逐漸成為癌癥致死的首要原因，成為嚴(yán)重威脅人類健康的惡性腫瘤中的一員。有大量的研究報(bào)告顯示，在大部分國(guó)家，肺癌所導(dǎo)致的發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)仍然呈逐年上升的趨勢(shì)。而在我國(guó)由于多種原因的共同作用：我國(guó)人口的持續(xù)飛速增長(zhǎng)、人口老齡化問題的加劇、我國(guó)農(nóng)村城市化和城鎮(zhèn)的工業(yè)化進(jìn)程的推進(jìn)和人類對(duì)生活環(huán)境的破壞、污染等，已經(jīng)使肺癌成為自20世紀(jì)70年代以來增幅最快的常見腫瘤之一，從而成為威脅我國(guó)人民健康的重要原因之一。最新的調(diào)研報(bào)告顯示，我國(guó)肺癌的發(fā)病率還在以每年約32.5%的速度在增長(zhǎng)，若不及時(shí)采取有效的干預(yù)措施，預(yù)計(jì)“十三五”末，我國(guó)的肺癌的患者總數(shù)可能超過100萬，因此，跳到世界上第一個(gè)肺癌的國(guó)家。

上述數(shù)據(jù)的背后存在著多種原因，其中一個(gè)重要的原因就是肺癌的征兆不明顯，一旦發(fā)現(xiàn)可能已經(jīng)是晚期，從而使很多的患者在確診時(shí)已經(jīng)失去了做手術(shù)的機(jī)會(huì)，從而使得化療成為治療的主要措施。目前在化療藥物中，紫杉醇是一個(gè)療效比較顯著的藥物。它是從太平洋紫杉醇屬中提取出來的，其作用的發(fā)揮是通過影響腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，進(jìn)而發(fā)揮殺死腫瘤細(xì)胞的作用。由于其顯著的療效和安全性，它已經(jīng)逐漸成為肺癌治療的一線藥物。但易產(chǎn)生耐藥性，尤其是多重耐藥（MDR），在很大程度上影響其遠(yuǎn)期療效，耐藥性的出現(xiàn)是對(duì)紫杉醇化療失敗的主要原因。同時(shí)，紫杉醇耐藥的研究還沒有揭示其背后的機(jī)制。

在這樣的基礎(chǔ)上，有的學(xué)者開始思考抑癌基因的失活和致癌基因的活化可能是導(dǎo)致肺癌發(fā)生的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。在以往的研究中，發(fā)現(xiàn)乳腺癌易感基因（BRCA1）和乳腺癌具有很強(qiáng)的相關(guān)性，這是一種DNA損傷修復(fù)基因，定位于人染色體17q21，共有24個(gè)外顯子，分子量為220KD，主要參與細(xì)胞損傷的修復(fù)。BRCA1基因能與RNA多聚酶II及轉(zhuǎn)錄活化因子P53和cmyc相互作用，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄；能參與DNA損傷后的轉(zhuǎn)錄中切除修復(fù)。當(dāng)然除了參與損傷的修復(fù)，它還參與其他多種作用：細(xì)胞周期進(jìn)程的調(diào)節(jié)、細(xì)胞生長(zhǎng)和凋亡的調(diào)控和一些重要基因的抑制與活化的控制。后來隨著對(duì)BRCA1研究的深入，有的學(xué)者發(fā)現(xiàn)它還和其他一些靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控有關(guān)。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，在很多基因表達(dá)調(diào)控中，有一個(gè)區(qū)域發(fā)揮著重要的作用：5′-胞嘧啶磷酸基鳥嘌呤核苷（cytosine phosphate guanosine，CpG），該區(qū)域的甲基化現(xiàn)象在很多腫瘤及腫瘤治療中被發(fā)現(xiàn)，即暗示甲基化有可能作為一個(gè)靶點(diǎn)成為治療的切入點(diǎn)。當(dāng)然這一設(shè)想是建立在甲基化可以被特異性抑制劑所逆轉(zhuǎn)，最終有可能成為一類藥物應(yīng)用于臨床治療。從此，學(xué)者開始重視甲基化現(xiàn)象的研究，在這過程中發(fā)現(xiàn)：?jiǎn)?dòng)子區(qū)域的CpG島的甲基化是抑癌基因失活的一個(gè)重要途徑，在某些情況下可能是唯一的途徑。甲基化與基因遺傳學(xué)改變不同，它未涉及到DNA堿基序列的改變，僅僅是通過個(gè)別堿基的修飾來影響基因轉(zhuǎn)錄，故該作用是可以逆轉(zhuǎn)的。一些甲基化抑制劑如5-氮-2′-脫氧胞苷（5-aza-dC）和5-氮胞苷（5-aza），能夠以共價(jià)鍵與甲基化酶結(jié)合，從而降低其生物學(xué)活性。目前5-aza-dC及5-aza主要應(yīng)用于白血病等惡性血液病的治療中，且取得了一定的療效，但其具有較大的毒副作用，臨床應(yīng)用受到了限制。

目前，BRCA1基因及其甲基化主要集中在乳腺癌和女性生殖系腫瘤的研究中，而在肺癌中的研究甚少，近期的基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)：人肺腺癌A549細(xì)胞株BRCA1基因甲基化存在著甲基化情況，即暗示肺癌治療耐藥和BRCA1基因的甲基化可能存在著相關(guān)性，同時(shí)近期的基礎(chǔ)研究也發(fā)現(xiàn)BRCA1mRNA水平的下調(diào)可導(dǎo)致抗微管藥物耐藥性的產(chǎn)生。在其他腫瘤細(xì)胞中，CPG島高甲基化已經(jīng)被確認(rèn)是基因表達(dá)沉默的機(jī)制之一，在肺癌方面關(guān)于BRCA1甲基化與治療耐藥性的研究目前仍處于開始階段，但有理由相信這個(gè)方向必定會(huì)成為肺癌治療及耐藥性逆轉(zhuǎn)的重要著手點(diǎn)，也一定會(huì)為眾多肺癌患者帶來治愈的希望。

參考文獻(xiàn)：

[1]陳瑞彬.非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株中ERCC1基因抑制模型的建立[D].昆明醫(yī)科大學(xué)，2012.

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