白細(xì)胞介素—32的研究進(jìn)展

陳俊　季必華

【摘 要】白細(xì)胞介素-32是近年新發(fā)現(xiàn)的一種炎癥細(xì)胞因子，可以內(nèi)源性分泌和基因重組技術(shù)產(chǎn)生，促進(jìn)炎癥因子的釋放、調(diào)節(jié)細(xì)胞功能和凋亡，通過多種信號途徑轉(zhuǎn)導(dǎo)，參與多種疾病過程，其中包括慢性阻塞性肺疾病、肺結(jié)核、流感、肝炎等多種感染和炎癥性疾病及胃癌、肝癌、結(jié)腸癌、黑素瘤等腫瘤疾病。

【關(guān)鍵詞】白細(xì)胞介素-32；炎癥；腫瘤

The Research Progress of Interleukin-32

CHEN Jun JI Bi-hua

（Department of Dermatologyand Venereology， Yijishan Hospital， Wannan Medical College， Wuhu Anhui 241001， China）

【Abstract】Interleukin-32 is a newly descovered cytokine.It is a kind of endogenesis factor excreted by kinds of cells and produced by recombinant DNA technology.IL-32 can promote the release of inflammatory cytokines and regulate cellular functions and cell apoptosis.It has a variety of signal transduction pathways and Involve in various disease processes.These diseases include infectious diseases，inflammatory diseases and gastric cancer ，such as chronic obstructive pulmonary disease， tuberculosis， influenza， hepatitis， gastric cancer， liver cancer， colon cancer， melanoma.

【Key words】Interleukin-32； Inflammation； Tumour

白細(xì)胞介素-32（interleukin-32，IL-32）是由Dahl 等在[1]1992年首次IL-2刺激活化的自然殺傷（NK）細(xì)胞或絲裂原刺激活化的T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，最初命名為NK4轉(zhuǎn)錄本（natural killer cell transcript 4）。2005年，Kim等[2]研究發(fā)現(xiàn)，IL-32可以誘導(dǎo)產(chǎn)生其它炎癥因子，具有細(xì)胞因子樣的作用，將其重新命名為IL-32。近年來很多文獻(xiàn)報道，IL-32作為一種促炎細(xì)胞因子在多種炎癥性疾病和腫瘤炎癥微環(huán)境中發(fā)揮著一定作用。

1 IL-32的生物學(xué)特性及功能

人類IL-32基因定位在人染色體16p13.3上，跨長約5 kb，含有8個小外顯子，由705對堿基組成，mRNA長度為1200bp，能夠表達(dá)于脾、胸腺、白細(xì)胞、小腸、結(jié)腸、前列腺、卵巢、睪丸中，且在免疫組織中表達(dá)強(qiáng)于非免疫組織[2]。目前研究發(fā)現(xiàn)，IL-32蛋白一共發(fā)現(xiàn)6種剪接變異體：IL-32α，IL-32β、IL-32γ、IL-32δ、IL-32ε和IL-32ζ，其中IL-32γ生物活性最強(qiáng)，與最初發(fā)現(xiàn)的NK4轉(zhuǎn)錄本等同，其信號肽為35aa，成熟蛋白為147aa，有1個tyr硫酸酯化部位，3個N-豆蔻?；课唬?個PKC磷酸化部位，3個潛在的酪蛋白激酶II磷酸化部位和細(xì)胞黏附序列RGD。

IL-32能夠通過多條信號通路進(jìn)行轉(zhuǎn)導(dǎo)：①p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）磷酸化通路，②核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）途徑，③半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶（Caspase）-1途徑，④Caspase-3途徑。IL-32既可以通過內(nèi)源性（T細(xì)胞、NK細(xì)胞、單核細(xì)胞、上皮細(xì)胞）分泌，也可以通過基因重組技術(shù)產(chǎn)生。

IL-32的主要生物學(xué)功能為：①誘導(dǎo)產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子：研究表明IL-32能夠通過p38MAPK磷酸化和NF-κB途徑，誘導(dǎo)細(xì)胞因子的表達(dá)，如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、巨噬細(xì)胞炎性蛋-2（MIP-2）等，抑制NF-κB活性和p38MAPK信號通路能夠減少炎癥細(xì)胞因子的生成[3-5]，這種特性可能導(dǎo)致IL-32在炎癥的放大效應(yīng)中發(fā)揮重要作用。將重組人IL-32γ注射至裸鼠的膝關(guān)節(jié)后，可觀察到關(guān)節(jié)腫脹、大量炎癥細(xì)胞浸潤及軟骨損傷，而在TNF-α基因缺陷的小鼠關(guān)節(jié)腔中，未觀察到IL-32所導(dǎo)致的關(guān)節(jié)腫脹，炎癥細(xì)胞的流入大大減少，但是蛋白多糖的丟失并不受影響，這提示IL-32的促炎效應(yīng)可能依賴于TNF-α[6]。②促進(jìn)炎癥介質(zhì)的釋放：已有研究發(fā)現(xiàn)[7]，IL-32能夠強(qiáng)烈地誘導(dǎo)小鼠巨噬細(xì)胞和人單核細(xì)胞釋放前列腺素E2。而炎癥的重要特征之一就是前列腺素E2的釋放。IL-32通過誘導(dǎo)前列腺素E2的釋放，激活外周血中單核細(xì)胞的花生四烯酸的代謝。③參與調(diào)節(jié)自然殺傷細(xì)胞的功能：Marconde等[8-9]研究發(fā)現(xiàn)，慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病和骨髓增生異常綜合征患者的骨髓基質(zhì)中，IL-32mRNA表達(dá)顯著升高，較健康正常人增加了14-17倍，且證明了NK功能障礙與IL-32調(diào)節(jié)不良有關(guān)，提示IL-32可能參與了自然殺傷細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)。④調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡：Goda等[10]人用抗-CD3抗體刺激T細(xì)胞，培養(yǎng)48 h后，細(xì)胞凋亡顯著高于未受刺激的T細(xì)胞，檢測細(xì)胞中IL-32表達(dá)水平亦增加；而未給予相同抗體刺激的細(xì)胞中無細(xì)胞凋亡增加現(xiàn)象，而且在T細(xì)胞中并未檢測到IL-32。說明IL-32可能與活化誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡有關(guān)。Meyer等[11]報道人類初級角質(zhì)化細(xì)胞中存在IL-32，通過IFN-γ和TNF-α刺激后可以使其含量增加，發(fā)現(xiàn)IL-32能夠誘導(dǎo)角質(zhì)化細(xì)胞的凋亡，在特異性皮炎患者受損皮膚中有IL-32表達(dá)，其表達(dá)水平的高低與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。劉宇宏等[12]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成纖維樣滑膜細(xì)胞中IL-32γmRNA表達(dá)顯著下調(diào)時，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成纖維樣滑膜細(xì)胞數(shù)量減少，其凋亡率增加，這表明了IL-32γ具有抑制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成纖維樣滑膜細(xì)胞凋亡和促進(jìn)其增殖的功能。⑤調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞的成熟：Jung等[13]研究表明，IL-32γ能夠有效地誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞（DC）的成熟，激活DC細(xì)胞的活性，并且通過誘導(dǎo)DC細(xì)胞中IL-12、IL-6的產(chǎn)生來加強(qiáng)Thl和Th2免疫反應(yīng)。

2 IL-32與炎癥性疾病

大多數(shù)呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展均有炎癥反應(yīng)的參與，在氣道炎癥反應(yīng)過程中，比較重要的炎性因子包括IL-6、IL-8、TNF-α等。當(dāng)病原體進(jìn)入氣道后，不管是獲得性免疫反應(yīng)還自然免疫反應(yīng)，IL-32均能夠快速做出反應(yīng)，與其他炎癥細(xì)胞、炎癥因子共同作用，導(dǎo)致肺部炎癥的發(fā)生發(fā)展[14]。慢性阻塞性肺疾病患者全身炎癥反應(yīng)在穩(wěn)定期即已存在，在急性加重期表現(xiàn)得更加明顯[15]。有研究證實慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的誘導(dǎo)痰、血清、支氣管肺泡灌洗液中IL-32水平均高于穩(wěn)定期和健康者[16-17]。也證實了IL-32參與慢性阻塞性肺疾病的病理過程。

研究顯示[18]，結(jié)核分枝桿菌能誘導(dǎo)人單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-32。Bai等[19]研究證明，抑制內(nèi)源性IL-32產(chǎn)生，對結(jié)核分枝桿菌有殺傷作用的細(xì)胞因子如IL-11、IL-8和TNF-α均明顯下降，提示了IL-32對結(jié)核分枝桿菌有一定的防御作用。

卓海燕等[20]發(fā)現(xiàn)，慢性乙型肝炎患者血清中IL-32、IL-6、IL-8 水平均高于健康對照組，而且輕、中、重度乙肝患者IL-32、IL-6、IL-8 水平存在明顯差異，三者水平都隨著病情的加重而增高，這提示了慢性乙型肝炎患者血清中IL-32、IL-6、IL-8 水平的高低，能夠反映出病情嚴(yán)重程度。

A型流行性感冒病毒感染者血清中IL-32水平較健康對照組明顯升高，體外研究提升流感病毒誘導(dǎo)IL-32的表達(dá)依賴COX-2途徑，IL-32可能成為抗炎治療的潛在作用點[21]。

炎癥性腸病是主要累及回結(jié)腸、直腸的慢性腸道炎性疾病， IL-32高表達(dá)于潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病等炎癥組織上皮細(xì)胞中，活動期的克羅恩病IL-32表達(dá)水平升高更明顯[22]。

3 IL-32與腫瘤

IL-32在腫瘤發(fā)展中起著促進(jìn)和抑制的雙重作用。Nishida等[23]發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者的腫塊中IL-32主要是由導(dǎo)管細(xì)胞分泌的，IL-32刺激癌細(xì)胞生長和存活。有研究顯示[24-25]在肺癌和胃癌的癌組織中的IL-32與對照組相比含量增高，提示IL-32可能在這些腫瘤形成過程中起到了促進(jìn)的作用。幽門螺桿菌（HP）陽性的胃黏膜組織及胃癌組織中，IL-32明顯高表達(dá)，提示IL-32可能參與HP感染相關(guān)的胃炎或胃癌的發(fā)生[26]。在結(jié)腸癌、前列腺癌和黑素瘤等[27-28]中，起著抑制腫瘤生長、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。

4 結(jié)語

隨著對IL-32的研究不斷增多，我們發(fā)現(xiàn)其對機(jī)體的重要性和在臨床中的重要意義。IL-32最為新近發(fā)現(xiàn)的促炎因子，在機(jī)體病理生理反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，但現(xiàn)階段還有許多問題仍未解決。對IL-32的全面了解，對揭開細(xì)胞因子間復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，和為疾病的預(yù)防、診斷和治療提供新的思路和手段具有重要意義。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Dahl CA， Schall RP， He HL， et al. Identification of a novel gene expressed in activated natural killer cells and T cells[J]. J Immunal，1992， 148（2）： 597-603.

[2]Kim SH， Han SY， Azam TA，et a1.Interleukin-32： a eytokine and inducer of TNFalpha[J]. Immunity， 2005， 22（1）： 131-142.

[3]Shi JX，Su X，Xu J，et a1.MK2 post-transcriptionally regulates TNF-α-induced expression of ICAM-1 and IL-8 via tristetraprolin in human pulmonary microvascular endothelial cells[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol， 2012， 302（8）： 793-799.

[4]Newton R.Molecular mechanisms of glucocorticoid action： what is important[J].Thorax， 2000， 55（7）： 603-613.

[5]Nold F，Nold-Petry CA，Pott GB，et al.Endogenous IL-32 controls cytokine and HIV-1 production[J]. Immnology， 2008， 181（1）： 55-56.

[6]Joosten LA， Netea MG， Kim SH， et al. IL-32， a proinflammatory cytokine in rheumatoid arthritis[J]. Proc Natl Acad Sci USA， 2006， 103： 3298-3303.

[7]Conti P， Youinou P， Theoharides TC.Modulation of automunity by the latest interleukins（with special emphasis on IL-32）[J].Autoimmune Rev， 2007， 6（3）： 131-137.

[8]Marcondes AM，Mhyre AJ，Stirewah DL，et a1.Dysregulation of IL-32 in myelodysplastic syndrome and chronic myelomonocytie leukemia modulates apoptosis and impairs NK function[J]. Proc Natl Acad Sci USA， 2008， 105（8）：2865 -2870.

[9]Kim YG， Lee CK， Oh JS， et al.Effect of interleukin-32gamma on differentiation of osteoclasts from CDl4+ monocytes[J]. Artllritis Rheum， 2010， 62（2）： 515-523.

[10]Goda C， Kanagji T， Kanaji S， et a1.Involvement of IL-32 in activation-induced cell death in T cells[J]. Int Immunol， 2006， 18（2）： 233，240.

[11]Meyer N， Zimmermann M， Burgler S， et a1.IL-32 is expressed by human primary keratinocytes and modulates keratinocyte apoptosis in atopic dermatitis[J]. J Allergy Clin Immunol， 2010， 125（4）： 858-865.

[12]劉宇宏，王莎莎，沈凌汛，等.RNA干擾靶向沉默白細(xì)胞介素-32γ基因?qū)︻愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成纖維樣滑膜細(xì)胞增殖與凋亡的影響[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2012，16（2）：124-128.

[13]Jung MY，Son MH，Cho D，et a1.IL-32gamma induces the maturation of dendritic cells with Thl and Thl7 polarizing ability through enhanced IL-12 and IL-6 production[J]. Immunol， 2011， 186（12）： 6848-6859.

[14]高偉霞，張艷麗，欒斌.IL-32及TNF-α在哮喘小鼠肺組織中的表達(dá)及布地奈德的干預(yù)作用[J].中國婦幼保健，2012，27：743-746.

[15]Hogg JC，Chu EUtokaparch S，et a1.The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease[J]. N Engl J Med， 2004， 350： 2645-2653.

[16]劉梅，鄧星奇，邵金炎.慢性阻塞性肺疾病患者血清白細(xì)胞介素32水平的變化及意義[J].中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志，2012，11（2）：129-132.

[17]鄧星奇，邵金炎，顧薇.慢性阻塞性肺疾病患者血清和誘導(dǎo)痰中白細(xì)胞介素-32水平變化及意義[J].中華實用診斷與治療雜志，2012，26（1）：18-20.

[18]Netea MG， Azam T， Lewis EC，et a1.Mycobacterium tuberculosis induces interleukin-32 production through a caspase-1/IL-18/interferon-gamma-dependent mecha-nism[J]. PLoS Med， 2006， 3： e277.

[19]Bai X，Kim SH，Azam T，et a1.IL-32 is a host protective cytokine against Mycobacterium tuberculosis in differentiated THP-1 human macrophages[J]. J Immunol， 2010， 184（7）： 3830-3840.

[20]卓海燕，范金海，陳麗芳.慢性乙型肝炎患者血清IL-32、IL-6、IL-8 檢測及其意義[J].黑龍江醫(yī)學(xué)，2015，28（1）：176-177.

[21]Li W， Liu Y， Mukhtar MM，et a1.Activation of interleukin-32 pro-inflammatory pathway in response to influenza A virus infection[J]. PLoS One，2008， 3： e1985.

[22]Shioy M，Nishida A，Yagi Y，et al.Epithelial over expression of interleukin-32alpha inflammatory bowel disease[J]. Clin Exp Immunol， 2007， 149： 480-486.

[23]Nishida A， Andoh A， Inatomi O，et a1.Interleukin-32 expression in the pancreas[J]. J Biol Chem， 2009， 284（26）： 17868-17876.

[24]Sorrentino C，Di CarloE.Expression of IL-32 in human lung cancer is related to the histotype and metastatic phenotype[J]. Rrepir Crit Care Med， 2009， 180（8）：769-779.

[25]Seo EH， Kang J， Kim KH，et a1.Detection of expressed IL-32 in human stomach cancer using ELISA and immunostaining[J]. J Micmbiol Biotechnol， 2008， 18（9）： 1606-1612.

[26]Sakitani K， Hirata Y， Hayakawa Y， et a1.Role of interleukin-32 in Helicobacterpylori-induced gastric inflammation[J]. Infect Immun， 2012， 80： 3795-3803.

[27]Oh JH， Cho MC， Kim JH， et a1.IL-32 inhibits cancer cell growth through inactivation of NF—KB and STAT3 signals.Oncogene， 2011， 30（30）： 3345-3359[Z].

[28]Park MH， Song MJ， Cho MC， et a1.Interleukin-32 enhances eytotoxic effect of naturat killer cells to cancer cells via activation of death receptor 3[J]. Immunology，2012， 135（1）： 63-72.

[責(zé)任編輯：楊玉潔]