角膜新生血管治療的研究進(jìn)展

楊　紅，薛勁松，蔣　沁

作者單位：(210029)中國江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學(xué)附屬眼科醫(yī)院

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·文獻(xiàn)綜述·

角膜新生血管治療的研究進(jìn)展

楊紅，薛勁松，蔣沁

作者單位：(210029)中國江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學(xué)附屬眼科醫(yī)院

Research advances of the treatments for corneal neovascularization

Hong Yang, Jin-Song Xue, Qin Jiang

Eye Hospital, Nanjing Medical University, Nanjing 210029,Jiangsu Province, China

Correspondence to:Jin-Song Xue. Eye Hospital, Nanjing Medical University, Nanjing 210029,Jiangsu Province, China.25068411@qq.com

Received：2015-12-16Accepted：2016-03-14

Abstract

?Corneal neovascularization(CNV) is caused by the unbalance of corneal avascularity maintaining factors, and then the limbus capillary invades the transparent corneal tissue. CNV is one of the common causes of blindness. In recent years, with the developing of immunology, molecular biology and pharmacology,we have made a lot of breakthroughs about the pathogenesis and treatment of CNV. However, there is no effective medicine and therapy for CNV. In this article we reviewed the pathogenesis, molecular mechanism of CNV, and focus on the progress of therapies.

KEYWORDS:?corneal neovascularization;pathogenesis;molecular mechanism;therapy

Citation:Yang H, Xue JS, Jiang Q.Research advances of the treatments for corneal neovascularization.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(4):665-669

摘要

角膜新生血管(corneal neovascularization ，CNV)是由維持角膜無血管的平衡因素被破壞，角膜緣的毛細(xì)血管侵入無色清亮的角膜組織導(dǎo)致。CNV是國內(nèi)較常見的致盲眼病之一，近年來，盡管免疫學(xué)、細(xì)胞分子生物學(xué)和藥理學(xué)等學(xué)科發(fā)展讓我們對CNV的發(fā)病因素及治療的認(rèn)識有不少突破,但病因多樣缺乏總結(jié)，且迄今為止，對CNV的治療尚無特效療法。本文將簡要闡述CNV的病因、發(fā)病機(jī)制，著重總結(jié)CNV的治療進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：角膜新生血管；病因；發(fā)病機(jī)制；治療

引用：楊紅，薛勁松，蔣沁. 角膜新生血管治療的研究進(jìn)展.國際眼科雜志2016;16(4):665-669

0引言

角膜新生血管(corneal neovascularization ，CNV)常導(dǎo)致角膜失去正常透明性，是致盲的一個重要原因，亦是角膜移植術(shù)后發(fā)生排斥反應(yīng)的高危因素，臨床上對治療CNV仍很棘手。近年來，國內(nèi)外對CNV的治療進(jìn)行了大量研究，并在藥物、眼表重建術(shù)及光動力療法等方面取得了迅猛的發(fā)展。

1 CNV的危險因素及病因

1.1 CNV的危險因素正常的角膜是無血管組織，有多種生理機(jī)制維持角膜的無血管狀態(tài)。亦有多種因素可造成調(diào)節(jié)機(jī)制失衡而導(dǎo)致CNV,如單純皰疹病毒感染,可造成角膜廣泛血管化和角膜脂質(zhì)變性；長期配戴角膜接觸鏡(SCL)可致角膜表面缺氧狀態(tài)，尤以高度近視、高度散光患者配戴SCL較易發(fā)展CNV[1-2]；多種因素導(dǎo)致的角膜緣干細(xì)胞缺乏、翼狀胬肉、創(chuàng)傷、倒睫等[2]導(dǎo)致維持角膜無血管狀態(tài)的調(diào)節(jié)機(jī)制失衡，從而誘發(fā)CNV形成。

1.2 CNV的臨床病因在眼科患者中，CNV的病因分類(圖1)：先天因素如無虹膜，后天因素如角膜炎、角膜退化、外傷、醫(yī)療處理不當(dāng)及傳染性疾病等均可引起CNV。

2 CNV的發(fā)生機(jī)制

角膜新生血管的發(fā)生是一個復(fù)雜的過程，其具體的發(fā)生機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為新生血管的形成原因主要有缺氧、炎癥。缺氧使組織產(chǎn)生和釋放大量新生血管形成因子，從而刺激CNV形成。炎癥在新生血管的形成中起著之間或間接作用，巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞可產(chǎn)生大量的新生血管形成因子。目前研究發(fā)現(xiàn)新生血管形成因子有很多，主要有以下幾種。

2.1血管內(nèi)皮生長因子血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是研究發(fā)現(xiàn)的功能最強(qiáng)的血管形成促進(jìn)因子，其確切作用機(jī)制尚不清楚。Fukuda 等[3]研究認(rèn)為缺氧使組織釋放腺苷，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞合成VEGF，同時缺氧可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)缺氧誘導(dǎo)因子1(HIF1)的活性增強(qiáng)，它可以調(diào)節(jié)多種缺氧應(yīng)激蛋白的基因表達(dá)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的無氧酵解能力，上調(diào)VEGF表達(dá)。VEGF與其受體KDR和FLT結(jié)合后可增強(qiáng)一氧化氮合成酶(NOS)的合成，NO通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞蛋白激酶Cδ(PKCδ)的活性和增加內(nèi)皮細(xì)胞表面整合素的活性而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖，最終形成新生血管。

圖1角膜新生血管的病因。

2.2堿性成纖維生長因子堿性成纖維生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)屬于酪氨酸激酶受體，廣泛存在于眼部各組織，正常情況下與肝素牢固結(jié)合，當(dāng)細(xì)胞受損或缺血時被釋放出來與受體結(jié)合而發(fā)揮生物效應(yīng)。

Piotrowicz等[4]用合成的和內(nèi)源性的bFGF處理血管內(nèi)皮細(xì)胞均可使內(nèi)皮細(xì)胞遷移率下降，同時刺激內(nèi)皮細(xì)胞增長。

2.3轉(zhuǎn)化生長因子-β轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)是一超大家族，其廣泛表達(dá)于角膜緣表面上皮、結(jié)膜、晶狀體上皮中。具有各種調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、遷移、分化和凋亡等功能。TGF-β超家族成員是通過Ⅰ型和Ⅱ型絲氨酸/蘇氨酸跨膜受體傳導(dǎo)信號的，TGF-β受體激活后使其位于羧基端的絲氨酸磷酸化，Smad蛋白形成二聚體，直接轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核，行使轉(zhuǎn)錄因子功能[5]。

2.4表皮生長因子表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)廣泛存在于角膜上皮、角膜基質(zhì)、內(nèi)皮細(xì)胞及淚液中，EGF能促進(jìn)臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)的增殖和遷移，在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中能刺激新生血管形成。Kedar等[6]研究發(fā)現(xiàn)口服EGF受體抑制劑PKI166能抑制人EGF陽性的腎癌和膀胱癌等裸鼠移植瘤的新生血管形成和腫瘤的生長。

2.5基質(zhì)金屬蛋白酶家族基質(zhì)金屬蛋白酶家族(MMPs)其由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，包括基質(zhì)間膠原酶(MMP-1)，基質(zhì)溶解素-1(MMP-3),基質(zhì)溶解素-2(MMP-10)及明膠酶A(MMP-2),其在角膜組織中以無活性的酶原形式存在，當(dāng)角膜組織發(fā)生炎癥缺氧時，MMP-2降解血管基底膜或細(xì)胞外基質(zhì)而參與CNV形成[7]。

3 CNV的治療進(jìn)展

目前對于CNV的治療具有很大挑戰(zhàn)性。治療CNV的目的是抑制新生血管生成或消退新生血管，抗新生血管即角膜受刺激時抑制血管新生，消退治療是誘導(dǎo)已生成但尚未成熟或已成熟的血管消退，本文將這些治療方法廣泛歸類為內(nèi)科和外科治療。以下將分別詳細(xì)闡述過去各個常用治療方法，并對一些潛在治療給予簡單概括。

3.1內(nèi)科治療

3.1.1免疫抑制劑(1)類固醇激素。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)局部運(yùn)用激素治療CNV取得了良好的療效，類固醇激素抑制CNV的機(jī)制與膠原蛋白的調(diào)節(jié)、基底膜溶解及前列素復(fù)合物抑制劑的合成有關(guān)。Folkman等[8]研究發(fā)現(xiàn)肝素鈉、環(huán)糊精能加強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的抗新生血管作用，觀察可的松聯(lián)合肝素鈉使用發(fā)現(xiàn)抗新生血管作用加強(qiáng)，因此把這一聯(lián)合叫“新生血管激素”。類固醇激素能抑制與CNV有關(guān)的炎癥因子，但不能消除已有的新生血管，且其具有青光眼、白內(nèi)障、醫(yī)源性感染、單純皰疹復(fù)發(fā)等副作用，因此我們?nèi)孕杼剿鞲行腋弊饔眯〉闹委煼椒ā?2)雷帕霉素與環(huán)孢素A。在治療CNV過程中，一些研究者還對其他免疫抑制劑如雷帕霉素與環(huán)孢素A進(jìn)行了研究,在單純皰疹病毒1型誘發(fā)的大鼠CNV模型中局部給雷帕霉素，角膜新生血管生成明顯減少[9]。而另一研究組發(fā)現(xiàn)在兔子角膜同種異體移植模型中單獨(dú)使用5%雷帕霉素或者與環(huán)保霉素A聚乳酸晶片聯(lián)合使用均能降低炎癥細(xì)胞的浸潤及VEGF mRNA表達(dá)水平[10]。(3)沙利度胺類似物。沙利度胺是一種免疫抑制劑及抗炎藥物，其能抑制腫瘤壞死因子(TNF-α)、成纖維生長因子(FGF-2)的生成，因此，其將成為抗新生血管的潛在抑制劑。Lee等[11]研究發(fā)現(xiàn)給予水溶性沙利度胺類似物CC-3052能夠抑制縫線模型誘導(dǎo)的CNV。(4)他克莫司。他克莫司FK506 是一種強(qiáng)力的新型免疫抑制劑，通過抑制IL-2 的釋放全面抑制T 淋巴細(xì)胞，較環(huán)孢素A 的作用效果強(qiáng)100倍。Park等[12]在兔子誘導(dǎo)的縫線模型中分別結(jié)膜下注射貝伐單抗、他克莫司。對比分析后發(fā)現(xiàn)局部滴用及結(jié)膜下注射FK506 抑制CNV的效果與貝伐單抗相似。

3.1.2抗血管內(nèi)皮生長因子(1)VEGF抑制劑。VEGF是抗新生血管的重要治療目標(biāo)，VEGF家族包括VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D和胎盤生長因子。VEGF-A能通過結(jié)合VEGFR-2受體誘發(fā)角膜新生血管生長，而VEGF-C和VEGF-D能分別通過VEGFR-2、VEGFR-3刺激淋巴管生產(chǎn)。阻斷VEGF受體可以通過調(diào)節(jié)酪氨酸激酶受體信號通路而減少角膜血管及淋巴管的新生；現(xiàn)在許多不同方法用于阻滯VEGF-A信號通路，例如，單克隆抗-VEGF免疫球蛋白或抗原將結(jié)合片段，融合蛋白適體，可溶性VEGFR及抗VEGFR拮抗劑。貝伐單抗及雷珠單抗是一種完全抗-VEGF-A免疫球蛋白，為目前臨床常用的治療CNV的抗-VEGF抗體，其被廣泛應(yīng)用于許多視網(wǎng)膜疾病。Agarwal等[13]將全層角膜移植、病毒性角膜炎、粘連性角膜白斑等引起角膜新生血管的12例患者進(jìn)行雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)，4例在早期(小于12wk)給貝伐單抗，裂隙燈觀察CNV的形態(tài)及生長情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)4例中3例患者CNV明顯消退；8例患者在成熟期(大于12wk)給予貝伐單抗，有5例患者新生血管明顯消退。因此臨床上使用貝伐單抗對CNV具有短期治療安全有效的作用；Ferrari等[14]發(fā)現(xiàn)在小鼠縫線模型中結(jié)膜下注射雷珠單抗，CNV明顯減少。此外，另一種叫FD006新型抗VEGF-A抗體與VEGF的結(jié)合能力較強(qiáng)，在一組堿燒傷模型中，其比貝伐單抗具有更好降低新生血管的療效[15]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)托珠單抗也具有抗新生血管的作用，Yoo等[16]在縫線模型中結(jié)膜下注射托珠單抗與貝伐單抗，分別在7、14d監(jiān)測血管長度及病理組織中VEGF含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)托珠單抗與貝伐單抗具有相同的療效，因此托珠單抗也具有抗新生血管的作用。胎盤生長因子(placental growth factor，PLGF)是一種肝素結(jié)合酸性蛋白，在體內(nèi)可由多種間質(zhì)細(xì)胞合成分泌，其堿基序列與 VEGF基因有高度的同源性，屬 VEGF家族。ZY1是一種來源于PLGF且有21個氨基酸的新型多肽。Zheng等[17]研究了ZY1在VEGF誘導(dǎo)的恒河猴脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞增生、遷徙和血管形成的作用，同時通過小鼠的角膜微囊血管生成試驗(yàn)和氧誘導(dǎo)視網(wǎng)膜病變試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn) ZY1 能夠抑制 VEGF 誘導(dǎo)的 RF/6A細(xì)胞增生、遷移和管腔形成。因此提示ZY1 能夠有效的抑制病理性新生血管生成，這為角膜新生血管治療提供了新的理論依據(jù)。(2)姜黃素納米粒子。Pradhan等[18]在角膜堿燒傷模型中局部予姜黃素納米粒子處理，裂隙燈下觀察角膜新生血管較對照組明顯減少，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其主要是通過抑制VEGF、炎癥因子及金屬蛋白酶的表達(dá)；且電子顯微鏡下觀察病理組織沒有任何不利的改變，因此，姜黃素納米粒子將是治療角膜新生血管的潛在候選藥。(3)低氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)。HIF-1α能結(jié)合VEGF基因啟動子并激活VEGF轉(zhuǎn)錄。因此Chen等[19]設(shè)計(jì)HIF-1αRNAi-A重組體表達(dá)特異性HIF-1α shRNA，在戴角膜接觸鏡引發(fā)角膜新生血管模型中結(jié)膜下注射shRNA來測試其療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)shRNA通過降低VEGF、金屬蛋白酶(MMP)-2/9及IL-1β的表達(dá)成功抑制角膜新生血管。(4)血小板衍生生長因子受體抑制劑。血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)是參與細(xì)胞生長、分化、血管新生及組織重建的蛋白質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)在堿燒傷小鼠腹膜內(nèi)注射PDGF受體抑制劑致毛細(xì)血管周細(xì)胞的丟失和毛細(xì)血管密度降低，Pérez-Santonja等[20]在兔子角膜縫線模型中局部給貝伐單抗、舒尼替尼，分別在7、14d觀察角膜新生血管的情況，結(jié)果顯示舒尼替尼及貝伐單抗組角膜新生血管均明顯減少，因此PDGF受體抑制劑聯(lián)合抗VEGF具有明顯抑制CNV的作用。

3.1.3抗血管生成因子(1)色素上皮衍生因子(pigment epithelium- derived factor，PEDF)是由人及動物視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(RPE)分泌的一種天然糖蛋白。Kuerten 等[21]將PEDF基因轉(zhuǎn)染到RPE細(xì)胞，再將該細(xì)胞移植到角膜堿燒傷的白兔球結(jié)膜下，結(jié)果顯示角膜新生血管在14d降低37.5%，第21d減少47%；因此，移植轉(zhuǎn)染了PEDF的ARPE-19細(xì)胞分泌的色素上皮衍生因子具有抑制CNV的作用。Matsui等[22]在兔子角膜新生血管模型中分別給磷酸鹽緩沖鹽水及PEDF衍生合成肽P5-2肽處理，結(jié)果顯示P5-2處理組8-羥基脫氧鳥苷、VEGF明顯減少。因此重組色素上皮源性因子能夠抑制VEGF表達(dá)而抑制CNV，PEDF衍生片段的全尺寸蛋白能抗血管生成，其是眼新生血管性疾病治療的潛在候選藥物。(2)血管抑制蛋白-1是內(nèi)皮源性的新生血管負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，Zhou等[23]將重組腺病毒編碼的人血管抑制蛋白-1注射到角膜堿燒傷的結(jié)膜下，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其能下調(diào)VEFG-R2的表達(dá)而減少角膜新生血管。(3)多硫酸肝素-內(nèi)皮抑制素(poly-sulfated heparin-endothelial statin，PSH-ES)是內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管新生的內(nèi)源性抑制劑，其能特異抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖。Li等[24]在小白兔角膜堿燒傷后小鼠球結(jié)膜下注射PSH-ES及ES，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者均能顯著降低角膜血管新生，且PSH-ES療效較ES明顯，因此內(nèi)皮抑制素具有較強(qiáng)抑制CNV的能力，是治療CNV的潛在新型藥物。

3.1.4其他藥物治療(1)非甾體抗炎藥。糖皮質(zhì)激素是治療眼部炎癥的有效方法，但長期使用糖皮質(zhì)激素會有青光眼、白內(nèi)障等副作用。而非甾體抗炎藥具有糖皮質(zhì)激素類似或者更好的療效，且其副作用較小，是治療CNV較好的選擇。非甾體抗炎藥的治療目標(biāo)是前列腺素合成物，前列腺素合成物是促血管新生因子，在角膜炎癥及外傷痊愈時產(chǎn)生。新生血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)有絲分裂誘導(dǎo)劑同形異構(gòu)體COX-2，NSAIDs特異性抑制環(huán)氧合酶(COX)從而抑制花生四烯酸轉(zhuǎn)化成前列腺素合成物。Pakneshan等[25]在角膜新生血管模型中給予NSAIDs后檢測VEGF、bFGF的水平，研究顯示NSAIDs均能抑制VEGF及bFGF蛋白的表達(dá)，但選擇性COX-2抑制劑抑制bFGF比VEGF療效好。然而，NSAIDs的臨床療效被證實(shí)是不穩(wěn)定的[26]，據(jù)報道長期使用將導(dǎo)致角膜潰瘍、角膜融化等并發(fā)癥，因此，NSAIDs不作為抗CNV的一線藥。(2)神經(jīng)生長因子-4 (Netrin-4)是神經(jīng)生長因子的家族成員之一，神經(jīng)生長因子能抑制角膜內(nèi)皮細(xì)胞、誘導(dǎo)基質(zhì)細(xì)胞凋亡及減少嗜中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞滲透，其能促進(jìn)色素上皮衍生因子表達(dá)而降低NK-KBp65表達(dá)。Han等[27]在角膜堿燒傷動物模型中局部給Netrin-4，角膜新生血管顯著減少，這一結(jié)果表明Netrin-4對抗眼球表面新生血管疾病具有重要意義。(3)低分子量肝素牛黃膽酸鹽7(LHT7)。Yoon 等[28]用硝酸銀誘導(dǎo)CNV模型后結(jié)膜下注射LHT7、貝伐單抗及生理鹽水，分別在7、14d時間點(diǎn)用裂隙燈觀察CNV情況。結(jié)果顯示，LHT7、貝伐單抗處理組其新生血管數(shù)目均較生理鹽水組明顯減少，表明LHT7具有抑制CNV的作用。(4)血管黏附蛋白(vascular adhesion protein-1，VAP-1)。Enzsoly 等[29-30]研究發(fā)現(xiàn)小鼠角膜微囊袋模型中給予VAP-1抑制劑U-V002可降低IL-1，從而減少角膜組織巨噬細(xì)胞浸潤、淋巴管及血管的生成，但其對VEGF-A誘發(fā)的新生淋巴管及新生血管無作用。有研究表明在兔子角膜縫線模型中VAP-1/SSAO活力增加，含VAP-1/SSAO抑制劑LJP1207聯(lián)合貝伐單抗能降低VAP-1/SSAO活性；而單獨(dú)使用LJP1207抑制CNV療效有限。(5)核心蛋白聚糖是一種小的富含亮氨酸蛋白聚糖，其能抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移及血管新生，核心蛋白聚糖基因的缺失導(dǎo)致角膜血管新生。Mohan等[31]通過角膜微囊袋模型局部給AAV5-dcn測試核心蛋白聚糖基因靶點(diǎn)的治療效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)核心蛋白聚糖基因治療能通過下調(diào)VEGF、巨噬細(xì)胞化學(xué)趨化蛋白、血管生成素而明顯抑制角膜新生血管。(6)大麻素1型受體。大麻素受體CB1亞型在中樞神經(jīng)系統(tǒng)高表達(dá)，且睫毛內(nèi)皮細(xì)胞、角膜內(nèi)皮細(xì)胞及視網(wǎng)膜也有該受體；內(nèi)源性大麻素可以被激活且是抗炎及抗新生血管的潛在靶點(diǎn)。Pisanti等[32]使用具有選擇性CB1拮抗劑利莫那班治療有角膜新生血管的兔子，結(jié)果發(fā)現(xiàn)利莫那班能顯著減少新生血管。(7)維生素 C。研究表明局部應(yīng)用維生素 C 是一種有效的治療角膜新生血管的方法。Lee等[33]在兔子角膜新生血管模型中局部給予維生素C，通過光學(xué)顯微鏡測量角膜新生血管的面積，并測量角膜組織中血管內(nèi)皮生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶-9，發(fā)現(xiàn)局部應(yīng)用維生素 C 治療可減少CNV的面積和長度。(8)基因治療通過直接注射裸DNA或使用電脈沖、基因槍及非病毒載體將不同治療基因轉(zhuǎn)移至角膜而治療CNV。Mohan 等[34]將靶向核心蛋白聚糖基因附帶腺病毒血清5(adeno-associated virus serotype 5，AAV5 ) 轉(zhuǎn)載到兔子角膜基質(zhì)中，2min 后去除角膜上皮。結(jié)果發(fā)現(xiàn)AAV5 調(diào)節(jié)核心蛋白聚糖基因能減少CNV，且沒有明顯的副作用，這將可能成為治療CNV的新方法。

3.2外科治療

3.2.1角膜表層切除術(shù)有研究發(fā)現(xiàn)淺表性角膜切除術(shù)可用于治療角膜新生血管。Qian等[35]研究者應(yīng)用淺表性角膜切除術(shù)聯(lián)合使用貝伐單治療2 例患者,治療前均有淺表性角膜新生血管，使用刀片刮除角膜上皮和淺表的血管，保留前彈力層的完整性，之后將貝伐單抗注入結(jié)膜下鄰近病變的血管；1～2wk后患者視力均得到改善，其中1例患者最佳矯正視力得到改善，且在 3mo的隨訪中沒有復(fù)發(fā)的跡象。因此，應(yīng)用淺表性角膜切除術(shù)聯(lián)合使用貝伐單抗可能是治療CNV的新方法。

3.2.2細(xì)針透熱療法細(xì)針透熱療法(FND)是通過阻塞角膜血管來治療CNV。Pillai等將該技術(shù)應(yīng)用于14例患者，這些病例分類為通透性角膜移植，角膜移植術(shù)后誘發(fā)免疫排斥反應(yīng)，LK繼發(fā)性新生血管及單純皰疹性角膜炎[36]。經(jīng)過FND后宿主的免疫排斥成功逆轉(zhuǎn)，角膜混濁趨于穩(wěn)定，角膜炎癥改善,且術(shù)后無并發(fā)癥及散光。因此，應(yīng)用FND治療CNV是安全有效。

3.2.3激光治療用于治療CNV的激光有亞激光、黃激光及Nd:YAG 激光。亞激光是利用其致熱損傷、消融血管的作用治療CNV，血紅蛋白具有高氬氣能量吸收率，因此，利用此特性來對充滿血紅蛋白的CNV進(jìn)行精確聚焦并消融該血管[37]。但高能易引起一些副作用，如角膜變薄、角膜周邊出血、壞死性虹膜炎及虹膜萎縮和乳頭擴(kuò)張等；因此，目前激光治療還未廣泛應(yīng)用于臨床[38]。黃激光主要用來治療角膜移植術(shù)后免疫排斥反應(yīng)、前角膜成形術(shù)常規(guī)治療無效及其它原因引起的CNV，Nirankari[39]研究發(fā)現(xiàn)氧合血紅蛋白及還原血紅蛋白能吸收黃激光而消耗較少能量，病理學(xué)組織檢查評估黃激光波長安全，其血管栓塞作用和亞激光相似，但黃激光在臨床上也不常用。Sharma等[40]用倍頻Nd：YAG激光對30只具有CNV的眼睛進(jìn)行治療3mo，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有54.15%新生血管徹底阻塞。因此Nd：YAG激光能安全有效減少CNV的面積。

3.2.4角膜緣干細(xì)胞移植角膜緣干細(xì)胞是維持角膜無血管的因素之一。在眼表損傷角膜緣干細(xì)胞后，角膜上皮缺損不能愈合，表現(xiàn)為慢性炎癥或CNV形成。臨床上，李保江等[41]研究者給予32例化學(xué)中重度燒傷患者行角膜緣干細(xì)胞自體移植術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)90%患者角膜恢復(fù)透明、眼表構(gòu)建成功。然而角膜緣自體移植術(shù)僅適用于單眼或雙眼局限性角膜緣受損患者，因此，發(fā)展了親屬或異體角膜緣移植術(shù)，但研究表明其存在移植排斥反應(yīng)而再發(fā)生CNV，因此，臨床上不常用此方法治療CNV。

3.2.5羊膜移植術(shù)羊膜由一層很厚的基底膜和血管基質(zhì)組成，研究顯示羊膜有減少炎癥、新生血管形成、促進(jìn)上皮愈合等特性而用于移植重建堿燒傷眼表。李線等[42]研究者在堿燒傷的白兔模型中行羊膜移植，術(shù)后分別在14、30d觀察角膜新生血管的面積，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后CNV面積較正常組明顯減少；然而單用羊膜移植并不能完全重建眼表的功能，在部分患者必須聯(lián)合角膜緣干細(xì)胞移植術(shù)才能達(dá)到效果。

4小結(jié)

在促新生血管因子上調(diào)或抑制因子下調(diào)時角膜血管新生，為了預(yù)防和抑制角膜新生血管，一些與新生血管相關(guān)的因子如抗新生血管抗體、受體調(diào)節(jié)劑及新生血管通路抑制劑均被用于臨床；在此總結(jié)了近期治療進(jìn)展,然而，這些新型治療方法在臨床實(shí)踐中的療效及安全性還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

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DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2016.4.19

收稿日期：2015-12-16 修回日期： 2016-03-14

通訊作者：薛勁松，畢業(yè)于南京醫(yī)科大學(xué)，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：角膜病.25068411@qq.com

作者簡介：楊紅，南京醫(yī)科大學(xué)在讀碩士研究生，研究方向：角膜病。