炎癥因子對全因死亡的預測價值研究：開灤集團8.3萬職工6.9年隨訪結果

杜鑫，季春鵬，張瑩，施繼紅，黃喆，朱辰蕊，李慧英，魏曉明，林黎明，熊海亮，劉妍，吳壽嶺

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炎癥因子對全因死亡的預測價值研究：開灤集團8.3萬職工6.9年隨訪結果

杜鑫，季春鵬，張瑩，施繼紅，黃喆，朱辰蕊，李慧英，魏曉明，林黎明，熊海亮，劉妍，吳壽嶺

摘要

關鍵詞白細胞；中性粒細胞；淋巴細胞；C反應蛋白質；死亡原因

作者單位：063000河北省唐山市，華北理工大學附屬開灤總醫(yī)院 心內二科（杜鑫、季春鵬、施繼紅、黃喆、朱辰蕊、李慧英、魏曉明、林黎明、熊海亮、劉妍，吳壽嶺），華北理工大學附屬醫(yī)院 超聲科（張瑩）

Predictive Value of Inflammatory Factors on All Cause Mortality in Normal Population:6.9 Years Follow-up Results in Kailuan Group for 83,000 Subjects

DU Xin,JI Chun-peng,ZHANG Ying,SHI Ji-hong,HUANG Zhe,ZHU Chen-rui,LI Hui-ying,WEI Xiao-ming,LIN Li-ming,
XIONG Hai-liang,LIU Yan,WU Shou-ling.
Department of Cardiology Second Unit,Kailuan General Hospital,Tangshan(063000),Hebei,China
Corresponding Author:WU Shou-ling,Email:drwusl@163.com

Abstract

Objective:To explore the predictive value of inflammatory factors on all cause mortality in normal population.

Methods:In our prospective cohort study,a total of 83,228 subjects from physical examination of Kailuan group from 2006-07 to 2007-10 were enrolled,nobody had acute inflammation.The death information was collected once per year and the last follow-up was conducted in 2013-12-31.According to baseline levels,white blood cells(WBC),ratio of neutrophil/lymphocyte ratio(N/L)and C-reactive protein(CRP)were respectively divided into 4 Quartile groups;all cause mortality was compared among different groups and their risks were studied by multi-Cox regression analysis.

Results:The average follow-up time was 6.9 years.All cause mortality in Quartile 1,Quartile 2,Quartile 3 and Quartile 4 groups for WBC were 4.2%,4.5%,4.5% and 5.0% respectively;for N/L were 3.3%,3.6%,4.5% and 6.7% respectively;for CRP were 3.0%,3.6%,4.8% and 6.8% respectively.Multi-Cox regression analysis indicated that with adjusted age,gender,waist and other confounders,by elevation of WBC,N/R and CRP,the risks of all cause mortality were increased accordingly,and the risks in Quartile 4 groups were higher than those in Quartile 1 groups as for WBC,it was 1.17-time(95% CI 1.06-1.29);for N/L,it was 1.44-time(95% CI 1.31-1.59);for CRP,it was 1.33-time(95% CI 1.20-1.47)respectively.

Conclusion:Elevated WBC,N/R and CRP are independent risk factors for all cause mortality in normal population.

Key words Leukocytes;Neutrophils;Lymphocytes;C-reactive protein;Cause of death

(Chinese Circulation Journal,2016,31:245.)

近年來，國外有大量研究發(fā)現(xiàn)，慢性炎癥反應可能增加遠期心、腦、腫瘤原性死亡和全因死亡風險[1-4]。作為非特異性炎癥反應的標志物，白細胞計數(shù)（WBC）與C反應蛋白（CRP）已被證實與全因死亡相關[4-7]，特別是在糖尿病、外周動脈閉塞性疾病、急性失代償性心力衰竭和冠狀動脈旁路移植術后的患者中，WBC和CRP是全因死亡的獨立預測因子[8-14]。另外，最近的研究也發(fā)現(xiàn)，白細胞的某些亞組分對評估冠心病患者全因死亡風險有較高的預測價值，其中以中性粒細胞與淋巴細胞比率（NLR）的價值最高[12]。但目前國內鮮有關于以上炎癥標志物對一般人群生存影響的前瞻性隊列研究報道，為此，本研究利用開灤研究資料（ChiCTR-TNC-1100 1489），分析了WBC、NLR、CRP對一般人群全因死亡風險的預測價值。

1　對象與方法

研究對象：2006-07至2007-10，由開灤總醫(yī)院、開灤林西醫(yī)院、開灤趙各莊醫(yī)院、開灤唐家莊醫(yī)院、開灤范各莊醫(yī)院、開灤呂家坨醫(yī)院、開灤荊各莊醫(yī)院、開灤林南倉醫(yī)院、開灤錢家營醫(yī)院、開灤馬家溝醫(yī)院、開灤總醫(yī)院分院11 家醫(yī)院參加，對開灤在職及離、退休職工進行健康體檢，共有101 510名職工（男性81 110名，女性20 400 名）參加本次健康體檢。2008-07至2009-10、2010-07至2011-10、2012-07至2013-10由上述各醫(yī)院對同一人群分別進行第二、三、四次健康體檢，體檢項目均與第一次相同。入選標準：（1）參加2006～2007年度健康體檢者；（2）WBC、中性粒細胞計數(shù)（NC）、淋巴細胞計數(shù)（LC）、CRP資料完整者；（3）同意參加本研究并簽署知情同意書者。排除標準：WBC<4 ×109/L或者WBC>10 ×109/L或者CRP>10 mg/L被認為存在潛在血液系統(tǒng)疾病、急性炎癥、感染或急性創(chuàng)傷者。

研究方法：（1）一般資料：流行病學調查及人體測量方法見本課題組已發(fā)表的文獻[15]。心肌梗死病史、腦卒中史、惡性腫瘤史及全因死亡以既往有二級甲等及以上醫(yī)院的診斷為依據(jù)。（2）實驗室檢查：研究對象于體檢當日上午7:00～9:00抽取空腹肘靜脈血5 ml于乙二胺四乙酸真空管內，在室溫下經(jīng)3 000 g離心10 min后，取上層血清在4 h內進行測量，采用免疫比濁法測定血清CRP濃度，所用試劑由日本關東化學株式會社生產，2006～2009年原衛(wèi)生部評價本實驗室檢測CRP的能力（PT，Laboratory Proficiency Testing）值均為100%，另外我們對每個實驗標本每天各測定2次，2次測定間隔至少2 h，共測20 d，分析其測量精密度，結果為批內變異系數(shù)為6.53%，批間變異系數(shù)為4.78%，日間變異系數(shù)為6.61%，總變異系數(shù)為9.37%。其他生化指標的測量見本課題組已發(fā)表的文獻[15]。（3）WBC、NC、LC的測定：采用日本F-800全自動血細胞分析儀進行WBC、NC、LC測定，批間和批內變異系數(shù)均小于10%。NLR為中性粒細胞絕對值與淋巴細胞絕對值的比值。將研究對象分別按基線WBC、NLR、CRP的四分位數(shù)分組，比較各組全因死亡率。（4）終點事件的收集：以2006～2007年度健康體檢時點為隨訪起點，通過開灤集團社會保障信息系統(tǒng)每年收集1次員工死亡信息（隨訪到2013-12-31時，無人員失訪）。

統(tǒng)計學分析：2006～2007年度健康體檢數(shù)據(jù)由各醫(yī)院終端錄入，通過網(wǎng)絡上傳至開灤醫(yī)院計算機室服務器，形成oracle 10.2g 數(shù)據(jù)庫。由程序導出形成DBF格式文件，采用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計分析。所有正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。因CRP呈偏態(tài)分布，經(jīng)對數(shù)轉換后再用t檢驗進行組間比較，并用中位數(shù)（Q1,Q3）表示。計數(shù)資料用百分率表示，組間比較應用χ2檢驗。采用多因素Cox回歸模型分別分析各種炎癥因子對全因死亡的影響。以P<0.05（雙側檢驗）為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

研究對象的一般資料：參加2006～2007年度健康體檢的研究對象共101 510例，其中男性81 110例，女性20 400例，CRP資料缺失者3 186例，WBC資料缺失者3 219例，NC或者LC資料缺失者1 863例，按入選標準共入選93 242例。排除WBC<4 ×109/L或者WBC>10 ×109/L者5 953例，CRP>10 mg/L者4 061例，最終納入統(tǒng)計學分析的研究對象共83 228例，其中男性66 397例，女性16 831例。

2006～2007年度83 228受試者中存活者與死亡者體檢資料比較（表1）：83 228例最終納入統(tǒng)計分析的受試者中，存活者79 442例，死亡者3 786例。與存活者相比，死亡者基線年齡、收縮壓、舒張壓、腰圍、空腹血糖、血尿酸水平、男性和吸煙者所占比例均較高（P<0.01），死亡者的基線WBC （6.58×109/L vs 6.50×109/L）、NLR（2.14 vs 1.80）、CRP水平（1.20 mg/L vs 0.72 mg/L）也均高于存活者（P 均<0.01）。

表1　2006～2007年度83 228受試者中存活者與死亡者體檢資料比較（±s）

表1　2006～2007年度83 228受試者中存活者與死亡者體檢資料比較（±s）

注：*偏態(tài)分布數(shù)據(jù)，用中位數(shù)（第一四分位數(shù)，第三四分位數(shù)）表示；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；BMI：體重指數(shù)；WBC：白細胞計數(shù)；NLR：中性粒細胞與淋巴細胞比值；CRP：C反應蛋白；FBG：空腹血糖；TC：總膽固醇；SUA：血尿酸。－：無。1 mmHg=0.133 kPa

項目　總人群(n=83 228)存活者(n=79 442)死亡者(n=3 786)　 P值　t/χ2年齡(歲)　51.71±12.39　 51.04±12.04　 65.78±11.12 -79.36　 <0.01男性[例(%)]66397(79.8)　 62885(79.2)　 3512(92.8)　 414.58　 <0.01 SBP(mmHg)　131.32±20.92　 130.78±20.64　 142.68±23.36 -30.68　 <0.01 DBP(mmHg)　83.77±11.74　 83.67±11.67　 85.95±12.90 -10.65　 <0.01腰圍(cm)　87.06±9.91　 86.95±9.88　 89.43±10.26 -14.49　 <0.01 BMI(kg/m2)　25.07±3.46　 25.08±3.45　 24.85±3.70　 3.75　 <0.01 WBC(109/L)　6.50±1.36　 6.50±1.36　 6.58±1.39　 -3.52　 <0.01 NLR　1.82±1.48　 1.80±1.17　 2.14±4.40　 -4.71　 <0.01 CRP(mg/L)*　0.74(0.30,1.90)0.72(0.29,1.82)1.20(0.47,3.00)-18.83　 <0.01 FBG(mmol/L)　5.46±1.67　 5.44±1.62　 5.90±2.44　 -11.55　 <0.01 TC(mmol/L)　4.95±1.16　 4.95±1.15　 4.89±1.21　 3.00　 <0.01 SUA(μmol/L)　 288.45±83.22　 287.39±82.60　 310.71±92.46 -15.23　 <0.01文化程度[例(%)]1623.58 <0.01小學及文盲　8536(10.4)　 7441(9.5)　 1095(29.8)　 -　-初中　57427(70.3)　 55213(70.7)　 2214(60.3)　 -　-高中　10463(12.8)　 10192(13.1)　 271(7.4)　-　-大學及以上　5298(6.5)　 5209(6.7)　89(2.4)　-　-體育鍛煉[例(%)]148.82　 <0.01 無6779(8.3)　 6505(8.3)　274(7.5)　-　-偶爾　61926(75.9)　 59378(76.2)　 2548(69.5)　 -　-經(jīng)?！?2891(15.8)　 12049(15.5)　 842(23.0)　 -　-吸煙史[例(%)]212.40 <0.01從不吸　49520(60.6)　 47400(60.7)　 2120(57.7)　 -　-曾吸但已戒　4594(5.6)　 4198(5.4)　 396(10.8)　 -　-偶爾吸　2836(3.5)　 2763(3.5)　73(2.0)　-　-每天吸　24781(30.3)　 23695(30.4)　 1086(29.6)　 -　-飲酒史[例(%)]530.97 <0.01從不飲　48918(59.8)　 46619(59.7)　 2299(62.5)　 -　-曾飲但已戒　3126(3.8)　 2752(3.5)　 374(10.2)　 -　-偶爾飲　15182(18.6)　 14775(18.9)　 407(11.1)　 -　-每天飲　14534(17.8)　 13933(17.8)　 601(16.3)　 -　-

WBC、NLR、CRP水平四分位各組受試者全因死亡的發(fā)生情況（表2）：平均隨訪6.9年后，在全人群中，隨著基線WBC、NLR、CRP水平升高，全因死亡率均呈遞增趨勢：基線WBC第一、二、三、四四分位組的全因死亡率分別為4.2%、4.5%、4.5%和5.0%（χ2=18.18，P<0.01）；基線NLR第一、二、三、四四分位組的全因死亡率分別為3.3%、3.6%、4.5%和6.7%（χ2=344.65，P<0.01）；基線CRP第一、二、三、四四分位組的全因死亡率分別為3.0%、3.6%、4.8%和6.8%（χ2=407.64，P<0.01）。

WBC、NLR、CRP不同四分位水平對全因死亡的影響：在納入統(tǒng)計分析的83 228例受試者中，我們以隨訪期末是否發(fā)生全因死亡為因變量，分別以基線WBC、NLR、CRP四分位數(shù)為自變量，進行多因素Cox回歸分析，校正年齡、性別、收縮壓、腰圍、體重指數(shù)、吸煙史、飲酒史、體育鍛煉、文化程度、空腹血糖、總膽固醇、血尿酸后的結果顯示：隨著基線WBC、NLR、CRP水平升高，全因死亡的發(fā)生風險均呈遞增趨勢，此趨勢在在男性和女性人群中均存在（表3）。進一步分析發(fā)現(xiàn)，WBC、NLR、CRP三種炎癥因子間存在交互作用（交互作用P值<0.01），因此我們以隨訪期末是否發(fā)生全因死亡為因變量，將基線WBC、NLR和CRP四分位數(shù)同時作為自變量引入方程，再次進行Cox回歸分析，校正上述混雜因素后，結果提示：隨著基線WBC、NLR、CRP水平升高，全因死亡的發(fā)生風險仍呈遞增趨勢，且無性別差異（表4）。

表2　WBC、NLR、CRP水平四分位各組受試者全因死亡的發(fā)生情況

表3　WBC、NLR、CRP不同四分位水平對全因死亡影響的Cox回歸分析結果（分別以基線WBC、NLR、CRP四分位數(shù)為自變量進行分析）

表4　WBC、NLR、CRP不同四分位水平對全因死亡影響的Cox回歸分析結果（以基線WBC、NLR、CRP四分位數(shù)同時作為自變量進行分析）

3　討論

隨著機體的老化和機能的下降，體內逐漸出現(xiàn)一種以炎癥介質輕度升高為標志的慢性低度炎癥狀態(tài)，即亞臨床炎癥。有研究報道，長期存在的亞臨床炎癥可能會通過引起機體組織損傷，導致多種疾?。òò柎暮Ｄ?、帕金森病、動脈粥樣硬化、2型糖尿病等）的發(fā)生，并使遠期生存率明顯下降[16-18]。作為非特異性的炎癥標志物，WBC 和CRP已被國外許多研究證實與全因死亡有關聯(lián)，并且是全因死亡的危險因素[4-7]。另外，作為WBC的一種亞型，NLR也被越來越多的研究證實與特定人群的死亡相關[12-14]，但目前鮮有針對中國人群的前瞻性隊列研究報道[19]。

本研究結果顯示，死亡者的基線WBC、NLR、CRP水平均顯著高于存活者，且隨著基線WBC、NLR、CRP水平升高，全因死亡率也呈遞增趨勢。Zacho等[6]對10 388例研究對象隨訪16年的研究結果顯示，CRP<1 mg/L、1～3 mg/L、>3 mg/L的受試者全因死亡率分別為14.8%、29.7%和47.4%，呈明顯遞增趨勢（P<0.01）。以上結果提示，隨著基線炎癥因子水平升高，全因死亡率也逐漸升高。

除了炎癥因子外，一些其他的傳統(tǒng)心腦血管危險因素也可能對全因死亡有一定影響，為除外這些混雜因素的影響，本研究采用多因素Cox回歸進行分析，校正年齡、性別、收縮壓等潛在混雜因素，在分別以WBC、NLR、CRP四分位數(shù)作為自變量時，結果發(fā)現(xiàn)，隨著基線WBC、NLR、CRP水平升高，全因死亡發(fā)生風險均呈遞增趨勢，且基線WBC、NLR、CRP第四四分位組發(fā)生全因死亡的風險分別為第一四分位組的1.26、1.50、1.38倍。因三種炎癥指標間存在交互作用，我們將基線WBC、NLR、CRP四分位數(shù)同時作為自變量引入方程再次進行Cox回歸分析，結果發(fā)現(xiàn)，隨著WBC、NLR、CRP水平升高，全因死亡發(fā)生風險仍均呈遞增趨勢，且基線WBC、NLR、CRP第四四分位組發(fā)生全因死亡的風險分別為第一四分位組的1.17、1.44、1.33倍。Zacho等[6]對哥本哈根普通人群的研究結果顯示，校正年齡、性別等混雜因素后，CRP>3 mg/L的受試者發(fā)生全因死亡的風險是CRP<1 mg/L者的2倍。Tamakoshi等[7]對日本無心腦血管病病史的6 756例平均年齡（52.3±13.6）歲的研究對象隨訪9.6年的結果顯示，WBC是全因死亡的獨立危險因素，WBC為9～10×109/L者發(fā)生全因死亡的風險是WBC為4～4.9×109/L者的1.61倍（P=0.02）。本研究還發(fā)現(xiàn)，在三種炎癥指標中，NLR對全因死亡的預測作用最強。國外Uthamalingam[12]、Erturk[13]和Gibson[14]等的研究結果也顯示，在急性失代償性心力衰竭、外周動脈閉塞性疾病和冠狀動脈旁路移植術后的患者中，NLR升高均會使遠期死亡的發(fā)生風險顯著增加。以上結果均提示，WBC、NLR、CRP均為全因死亡的獨立預測因子。

本研究也發(fā)現(xiàn)，在死亡受試者中，多種傳統(tǒng)心血管危險因素出現(xiàn)聚集現(xiàn)象，收縮壓、舒張壓、空腹血糖、血尿酸水平以及吸煙比例均顯著高于存活者（P<0.01）。研究已證實，包括胰島素抵抗、肥胖、脂代謝紊亂、高血壓等在內的代謝綜合征與全因死亡密切相關[20,21]。因此，作為臨床工作者，除了及時發(fā)現(xiàn)并減輕患者體內炎癥狀態(tài)，還應大力倡導控制體重、戒煙限酒、合理膳食、適當鍛煉等健康的生活行為方式，使患者在臨床治療效果之外享受更多的獲益。

關于亞臨床炎癥是否直接參與全因死亡的發(fā)生，目前尚不十分清楚，但已有研究表明，WBC主要通過增加自身黏附血管內皮性能、釋放氧自由基及蛋白水解酶使血管內皮發(fā)生損傷[7]，而CRP作為補體級聯(lián)反應的激活劑，可以促使大量炎癥介質和凝血因子釋放，損傷血管內皮，大量血小板聚集導致粥樣斑塊和血栓形成，最終導致相關疾病并影響生存[22,23]。另外，還有研究認為，與應激反應類似，長期存在的亞臨床炎癥可使代償性的生理機制（如下丘腦-垂體-腎上腺軸）反復被激活，進而使應激激素（如兒茶酚胺類）生成增多并長期處于較高水平，最終導致相關疾病和全因死亡的發(fā)生[5,24,25]。

本研究有一定的局限性：首先，研究對象僅限于開灤集團公司在崗及離、退休職工，且以男性為主，限制了結果的外延，但我們研究的樣本量大，并且對男、女性分別進行分析，因此本研究的結果仍具有一定的參考價值；其次，我們對CRP和WBC的檢測只進行了一次，加之影響因素眾多（包括炎癥性疾病、胃腸道疾病、風濕免疫性疾病及藥物等），可能對結果造成一定的影響。

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（編輯：朱柳媛）

臨床研究

收稿日期：（2015-09-26）

中圖分類號：R54

文獻標識碼：A

文章編號：1000-3614（2016）03-0245-05

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.03.010

作者簡介：杜鑫 主治醫(yī)師 碩士 主要研究方向：健康行為因素對心血管事件的影響 Eamil：552444475@qq.com 通訊作者：吳壽嶺 Email:drwusl@163.com

目的：探討炎癥因子水平對全因死亡的預測價值。

方法：采用前瞻性隊列研究，以參加2006-07至2007-10開灤集團公司健康體檢的在職及離、退休職工為研究對象，排除急性炎癥及資料不全者，最終83 228名受試者納入研究隊列，每年收集1次員工死亡信息，末次隨訪時間為2013-12-31。將研究對象分別按基線白細胞計數(shù)（WBC）、中性粒細胞與淋巴細胞比率（NLR）、C反應蛋白（CRP）的四分位數(shù)分組，比較各組全因死亡率，并采用多因素Cox回歸模型分析各組全因死亡的發(fā)生風險。

結果：平均隨訪6.9年后，基線WBC第一、二、三、四四分位組的全因死亡率分別為4.2%、4.5%、4.5%和5.0% （P<0.001）；基線NLR第一、二、三、四四分位組的全因死亡率分別為3.3%、3.6%、4.5%和6.7%（P<0.001）；基線CRP第一、二、三、四四分位組的全因死亡率分別為3.0%、3.6%、4.8%和6.8%（P<0.001）。多因素Cox回歸分析結果顯示，校正年齡、性別、腰圍等混雜因素后，隨著基線WBC、NLR和CRP水平升高，全因死亡的發(fā)生風險均呈遞增趨勢，且基線WBC、NLR、CRP第四四分位組發(fā)生全因死亡的風險分別為第一四分位組的1.17[95%可信區(qū)間（CI）：1.06～1.29]、1.44（95% CI：1.31～1.59）、1.33（95% CI：1.20～1.47）倍。

結論：WBC、NLR和CRP水平均為全因死亡的獨立預測因子。