粉末包衣技術(shù)在辛伐他汀片中的應(yīng)用

顧煜+高靜+胡巖

摘 要 目的：研制一種提高辛伐他汀片穩(wěn)定性的處方工藝。方法：使用共聚維酮S630作為隔離材料對辛伐他汀原料進(jìn)行包衣，再混合輔料干壓。結(jié)果：本品經(jīng)加速試驗(yàn)（40 ℃，相對濕度75%）6個月，其各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)仍符合國家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（單一雜質(zhì)≤1%，總雜質(zhì)≤3%）。結(jié)論：新工藝可以有效解決產(chǎn)品的穩(wěn)定性問題。

關(guān)鍵詞 辛伐他汀片 穩(wěn)定性 粉末包衣 有關(guān)物質(zhì)

中圖分類號：R944.4； R972.6 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533（2016）05-0076-05

Application of powder coating in simvastatin tablets

GU Yu*， GAO Jing， HU Yan

（Shanghai Sine-Wanxiang Pharmaceutical Co. Ltd.， Shanghai 201703， China）

ABSTRACT Objective： To develop a formula for improving the stability of simvastatin tablets. Methods： PVP S630 was used as an isolation material to coat the simvastatin first， and then mixed with other excipients， which finally was squashed. Results： The quality indicators of the product were remained in line with national quality standards （single impurity ≤ 1%， total impurity ≤ 3%） after an accelerated test（T=40 ℃，relative humidity=75%）was performed for 6 months. Conclusion： The new technology can effectively solve the problem of the stability of the product.

KEY WORDS simvastatin tablet； stability； powder coating； related substances

辛伐他汀是HMG-CoA還原酶抑制劑，一個功能強(qiáng)大的降血脂藥物，于20世紀(jì)80年代末上市，已在許多國家成為一個非專利制劑，作為他汀類藥物中的首選而被廣泛使用于臨床實(shí)踐中[1]。當(dāng)使用劑量為5～80 mg時，其最高可降低低密度脂蛋白（LDL）50%[2-3]。

由于辛伐他汀分子中含有內(nèi)酯鍵，化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，從而容易造成片劑的穩(wěn)定性問題[4-5]。傳統(tǒng)制備方法對于輔料的選擇及用量有諸多限制，生產(chǎn)上也不容易控制質(zhì)量。

本公司在早期生產(chǎn)辛伐他汀片劑時，采用兩次干壓法，生產(chǎn)的產(chǎn)品符合當(dāng)時《中國藥典》2005年版二部的標(biāo)準(zhǔn)；但《中國藥典》2010年版二部新規(guī)定了辛伐他汀片單一雜質(zhì)不得超過1%，總雜質(zhì)不得超過3%，按照原使用的兩次干壓法生產(chǎn)出的辛伐他汀片在儲藏期可能雜質(zhì)超標(biāo)；因此我們嘗試了多種制備工藝后，開發(fā)出一種先使用粉末包衣技術(shù)對辛伐他汀原料進(jìn)行包衣，再混合輔料干壓的制片工藝，使辛伐他汀片劑穩(wěn)定性符合《中國藥典》2010年版二部新規(guī)定[6]。

1 材料和方法

1.1 儀器與設(shè)備

多功能試驗(yàn)機(jī) DPL微型（重慶精工制藥機(jī)械有限責(zé)任公司）；旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī) ZP-8型（上海信源制藥機(jī)械有限公司）；電子計重秤 AD-1型（上海凱士電子有限公司生產(chǎn)）；分析天平 BP-221S型（德國賽多利斯公司生產(chǎn)）；高效液相色譜儀1200 series（美國Agilent Technologies）。

1.2 原料與試劑

辛伐他汀原料（浙江京新藥業(yè)股份有限公司）；辛伐他汀對照品（中國藥品生物制品檢定所）；乙腈（MERCK，HPLC級）；磷酸，氫氧化鈉，磷酸二氫鋰（永華精細(xì)化學(xué)品有限公司，AR級）；磷酸二氫鈉（永華化學(xué)科技有限公司，GR級）。

1.3 處方工藝

綜合參考原處方及相關(guān)文獻(xiàn)后[7-14]，新處方在原處方的基礎(chǔ)上增加了共聚維酮S630作為隔離膜包衣材料、無水乙醇作為溶劑，其他輔料用量與原處方一致。其中微晶纖維素和乳糖為填充劑[9]，硬脂酸鎂為潤滑劑，微分硅膠為助流劑[12]，丁基羥基茴香醚（BHA）為抗氧劑[13]。

新工藝先將共聚維酮S630及BHA配制成包衣液對辛伐他汀原料包衣，再混入其他輔料干壓[14]。處方見表1。

1.3.1 原料包衣

將辛伐他汀原料過45目篩，置沸騰包衣機(jī)內(nèi)，開機(jī)加熱；按照處方配制包衣液；當(dāng)沸騰包衣機(jī)內(nèi)物料溫度達(dá)到35 ℃時開始噴液，整個包衣過程中控制物料溫度在40 ℃以下，直至全部噴完；包衣結(jié)束后，物料分別過30目篩和80目篩，剔除大于30目顆粒及小于80目細(xì)粉。

1.3.2 壓片

將處方量的微晶纖維素、乳糖、硬脂酸鎂和微粉硅膠過30目篩，篩下的輔料及經(jīng)包衣的原料混合均勻，壓片即得到產(chǎn)品。

1.4 溶液配制

溶劑Ⅰ：乙腈-0.05 mol/L醋酸鈉溶液（8∶2），用冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至4.0。

溶劑Ⅱ： 乙睛-0.01 mol/L磷酸二氫鉀溶液（60∶40），用磷酸調(diào)節(jié)pH值至4.0。

溶出介質(zhì)：含0.5%十二烷基硫酸鈉的0.01 mol/L磷酸二氫鈉緩沖液，用50%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.0。

辛伐他汀酸溶液：稱取辛伐他汀對照品20 mg置50 ml量瓶中，加0.2 mol/L氫氧化鈉溶液-乙腈（1∶1）的混合溶液5 ml振搖使溶解，放置5 min后用稀鹽酸中和，加溶劑Ⅱ至刻度，搖勻。

其他溶液的配制見表2。

1.5 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

1.5.1 有關(guān)物質(zhì)測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑[15]（色譜柱規(guī)格為4.6 mm×33 mm， 3 μm或性能相當(dāng)）；以乙睛-0.1%磷酸溶液（50∶50）為流動相A， 0.1%磷酸的乙睛溶液為流動相B，按表3進(jìn)行梯度洗脫[16]；流速為3.0 ml/min；檢測波長為238 nm[17]。取系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液10 μl注入液相色譜儀，按表3梯度洗脫，記錄色譜圖，辛伐他汀酸峰與洛伐他汀峰之間的分離度應(yīng)符合要求，洛伐他汀峰與辛伐他汀峰之間的分離度應(yīng)大于4.0，理論板數(shù)按辛伐他汀峰計算不低于2 000[6]。

1.5.2 含量測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑[15]；以0.025 mol/L磷酸二氫鈉溶液（用磷酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至4.5）-乙腈（35∶65）為流動相；檢測波長為238 nm[17]，取系統(tǒng)適用性溶液20 μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，辛伐他汀與洛伐他汀兩峰之間的分離度應(yīng)不小于3，理論板數(shù)按辛伐他汀峰計算不低于2 000[6]。

1.6 檢測方法

1.6.1 有關(guān)物質(zhì)檢測方法

取對照品溶液10 μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使辛伐他汀主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20%，再精密量取供試品溶液和對照溶液各10 μl，分別注入液相色譜儀，按表3梯度洗脫[16]，記錄色譜圖。供試品溶液色譜圖中如顯雜質(zhì)峰，扣除相對保留時間0.3倍前的輔料峰，單個雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液的主峰面積（1.0%），各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照品溶液主峰面積的3倍（3.0%）。（供試品溶液中任何小于對照溶液主峰面積0.05倍的峰可忽略不計）。

1.6.2 含量檢測方法

精密量取含量測定用供試品與對照品溶液各20 μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖；并按外標(biāo)法以峰面積計算[6]。

1.6.3 含量均勻度

取含量均勻度供試品溶液，取10片照含量測定項(xiàng)下的方法測定每片含量。

計算， A+2.2S應(yīng)不大于15.0[6]。按外標(biāo)法以公式（1）測定含量均勻度。

含量均勻度（%）=

1.6.4 溶出度

照含量測定項(xiàng)下的色譜條件，按表2溶出度測定項(xiàng)下取供試品溶液和對照品溶液各20 μl分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以公式（2）計算每片的溶出度[6，12]。

2 結(jié)果

2.1 系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)結(jié)果

有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)系統(tǒng)適用性：R=3.16，R=4.82，n=2 101，RSD=0.09%；含量項(xiàng)系統(tǒng)適用性： R=7.32，n=14 286，RSD=0.15%。含量均勻度和溶出度系統(tǒng)適用性同含量系統(tǒng)適用性。其中R為辛伐他汀-辛伐他汀酸溶液的分離度，R為辛伐他汀-洛伐他汀的分離度，n為理論塔板數(shù)，RSD為相對標(biāo)準(zhǔn)偏差。

2.2 粉末包衣收率

辛伐他汀原料有少量結(jié)團(tuán)現(xiàn)象，在包衣前先過45目篩網(wǎng)預(yù)處理，原料可以完全過篩。包衣完成后分別過30目及80目篩網(wǎng)，剔除大于30目的顆粒和結(jié)塊及小于80目的細(xì)粉。經(jīng)過原料含量折算后的三批樣品（X120301，X120302，X120303）粉末包衣收率分別為71.3%，76.4%，69.5%。

2.3 質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果

經(jīng)處方工藝改進(jìn)后，產(chǎn)品的雜質(zhì)指標(biāo)有明顯改善，溶出度較原工藝有所下降，其余指標(biāo)與原工藝沒有明顯差別，所有指標(biāo)都符合國家標(biāo)準(zhǔn)[6]（表4）。

2.4 穩(wěn)定性考察

將新工藝產(chǎn)品3批樣品（批號為X120301，X120302 ，X120303）按市售包裝（7片/板鋁塑包裝）于加速考察箱（40 ℃，相對濕度75%），在不同時間，依照國標(biāo)通行的穩(wěn)定性試驗(yàn)規(guī)定進(jìn)行試驗(yàn)。與原工藝產(chǎn)品（批號為100501，100504，100602）測定數(shù)據(jù)對比見圖1。

從圖1數(shù)據(jù)可見，原工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品在加速考察一個月時已見單一雜質(zhì)超標(biāo)，加速考察至三個月時總雜質(zhì)全部超標(biāo)；而新工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品經(jīng)過6個月加速考察，無論單一雜質(zhì)還是總雜質(zhì)指標(biāo)均在藥典標(biāo)準(zhǔn)范圍（單一雜質(zhì)≤1%，總雜質(zhì)≤3%）之內(nèi)，表明其穩(wěn)定性良好。

3 討論

辛伐他汀片的穩(wěn)定性問題是由于辛伐他汀原料本身的化學(xué)不穩(wěn)定造成的，而眾多輔料也會對其穩(wěn)定性造成影響[4]，與其去調(diào)整不同輔料來適應(yīng)原料的化學(xué)特性，不如將原料隔離起來，創(chuàng)造一個封閉單一的化學(xué)環(huán)境來保證原料的穩(wěn)定性。本方案使用PVP S630預(yù)先對辛伐他汀原料進(jìn)行包衣隔離，再混合輔料直壓的方法，可以有效解決因原料化學(xué)性質(zhì)及輔料影響而造成的制劑穩(wěn)定性問題，各項(xiàng)檢驗(yàn)指標(biāo)都能符合藥典標(biāo)準(zhǔn)[6]。

試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，新工藝生產(chǎn)的片劑溶出度有所下降。我們認(rèn)為可能是由于辛伐他汀原料被包合在PVP S630的薄膜中，在藥物釋放時，首先須要將薄膜溶解，由此延遲了藥物的釋放。盡管溶出度指標(biāo)相對于原工藝生產(chǎn)的片劑有所下降（約2%～3%），但還是遠(yuǎn)高于藥典的限度（80%）。

此外，由于本方案增加了一道粉末包衣工序，使粉末包衣的收率僅在70%左右，原料的損耗較大，導(dǎo)致生產(chǎn)成本增加。好在辛伐他汀原料在國內(nèi)有眾多廠家生產(chǎn)，工藝成熟，價格低廉，綜合考慮質(zhì)量因素，該方案還是可適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

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