中醫(yī)藥對原發(fā)性肝癌化療栓塞術(shù)后免疫功能調(diào)節(jié)的研究進(jìn)展

陳小云　榮　震

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530000；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530001）

中醫(yī)藥對原發(fā)性肝癌化療栓塞術(shù)后免疫功能調(diào)節(jié)的研究進(jìn)展

陳小云1榮震2

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530000；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530001）

總結(jié)近年原發(fā)性肝癌化療栓塞術(shù)后常見中醫(yī)證型及治法方藥，為中醫(yī)藥更好增強(qiáng)肝癌患者免疫功能，預(yù)防轉(zhuǎn)移，提高生活質(zhì)量提供臨床參考。

原發(fā)性肝癌；化療栓塞術(shù)后；免疫功能；中醫(yī)藥

原發(fā)性肝癌（hepatocellular carcinoma，簡稱肝癌）主要包括肝細(xì)胞癌和膽管細(xì)胞癌，分別約占85%和10%左右。據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer ，IARC）報(bào)告稱，2014年全球新發(fā)肝癌病人782，000例，死亡746，000例，其中51%來自中國，全球每42秒就有一位肝癌患者死亡［1］。而在我國肝癌在癌癥中也有讓人恐懼的地位，發(fā)病率第三，死亡率第二［2］。不同分期原發(fā)性肝癌的治療方法不同：早期以手術(shù)治療為主，主要包括肝移植和肝腫瘤局部切除；中晚期以非手術(shù)治療為主，常用方法包括局部消融、經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞、中醫(yī)中藥治療等［3］。但是由于肝癌其自身特點(diǎn)，五分之四左右的患者前來就診時(shí)已喪失了手術(shù)的機(jī)會(huì)［4］。因此，大多數(shù)的患者需要采取非手術(shù)的治療方法。近年來研究發(fā)現(xiàn)，以肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）為主的介入治療被認(rèn)為是肝癌患者不能進(jìn)行手術(shù)治療時(shí)的最佳方法，并成為二期手術(shù)前的有效措施［5-7］。TACE術(shù)能夠栓塞肝動(dòng)脈，阻斷肝腫瘤供血，將最大濃度化療藥物直接影響腫瘤細(xì)胞增殖，從而抑制腫瘤生長或使其壞死，達(dá)到治療效果。

1　中醫(yī)對原發(fā)性肝癌認(rèn)識(shí)

古代醫(yī)學(xué)書籍并未出現(xiàn)“肝癌”這個(gè)名稱，而祖先卻已對其認(rèn)識(shí)悠久。歷代文獻(xiàn)如《難經(jīng)》、《素問·腹中論》、《諸病源候論·癖黃候》、《金匾要略》等中對肝癌臨床癥狀有相關(guān)描述。肝癌形成的病因病繁重錯(cuò)雜，另外在不同的進(jìn)展階段其病因病機(jī)也不同。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝癌是由于先天體弱、陰陽失和、七情內(nèi)傷導(dǎo)致五臟六腑受損，功能不全引起氣血津液無法正常運(yùn)行，使氣滯、瘀血、痰濁及熱毒產(chǎn)生，搏結(jié)于臟腑，日久漸成惡腫?，F(xiàn)有中醫(yī)學(xué)者［8］認(rèn)為肝癌發(fā)生發(fā)展的本質(zhì)因素是正氣虧虛，關(guān)鍵因素是癌毒內(nèi)發(fā)，促進(jìn)因素是血瘀、痰濕、熱毒、氣滯。因肝癌臨床特征復(fù)雜，中醫(yī)辨證分型還未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

有研究發(fā)現(xiàn)［9］，肝癌臨床上常見中醫(yī)證型為：痰瘀互結(jié)證（43%）、肝郁脾虛證（34.4%）、氣滯血瘀證（9.3%）、濕熱蘊(yùn)結(jié)型（8.6%）、肝腎陰虛證（4.6%）。林惠珍［10］收集病例分析發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝癌患者以脾虛證和濕熱證多見，兩者所占比例超過70%，氣滯證、血癖證和陰虛證所占比例少于30%。司富春等［11］統(tǒng)計(jì)了200篇肝癌文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)肝郁脾虛證、肝腎陰虛證、氣滯血瘀證、肝膽濕熱證所占比例超過一半。郁氏［12］將肝癌分為肝氣郁結(jié)，濕熱結(jié)毒，氣滯血瘀和肝陰虧損四個(gè)中醫(yī)證型。而“原發(fā)性肝癌常見中醫(yī)基本證候定性診斷規(guī)范”［13］將原發(fā)性肝癌分為氣滯證、血瘀證、實(shí)熱證、水濕證、氣虛證、血虛證、陰虛證、陽虛證八個(gè)證型?？梢?，首先是肝郁脾虛證、氣滯血瘀證，其次是濕熱蘊(yùn)結(jié)證、肝腎陰虛證是肝癌在臨床上常見的中醫(yī)證型。

2　原發(fā)性肝癌化療栓塞術(shù)后中醫(yī)證型的變化

肝癌患者TACE 治療后中醫(yī)證型的改變多是由于病因病機(jī)的變化引起的。全國名老中醫(yī)榮遠(yuǎn)明教授［14］認(rèn)為：肝動(dòng)脈介入化療加栓塞治療也是一種邪氣，可以直接使肝膽、脾胃功能受損，氣機(jī)郁滯，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、腹脹、腹痛、惡心嘔吐、黃疸等。中老年肝癌患者脾胃功能受損的臨床表現(xiàn)更為突出，因此，肝癌TACE 治療術(shù)后應(yīng)重視健脾益氣。另外TACE 治療的栓塞劑在局部長期阻滯，使脈絡(luò)不同，氣機(jī)郁結(jié)，肝膽不能及時(shí)疏泄，久郁化熱。

近年來關(guān)于肝癌患者TACE治療后中醫(yī)證型已有許多研究。張?jiān)狠x［15］等對106例行TACE術(shù)治療原發(fā)性肝癌患者用進(jìn)行自身前后對比的方法發(fā)現(xiàn)治療后的中醫(yī)證型改為以血瘀證、實(shí)熱證和氣虛證為主。周靜［16］研究行血管介入治療的65例肝癌患者發(fā)現(xiàn)其中醫(yī)證型在治療前以血瘀型為主；治療后濕熱蘊(yùn)結(jié)型增加，肝郁脾虛型減少，其余證型無顯著變化。曾普華［17］研究發(fā)現(xiàn)介入后肝癌患者證候濕熱蘊(yùn)結(jié)證明顯增多，肝郁脾虛證減少。近年多項(xiàng)研究結(jié)果表明TACE術(shù)后肝癌中醫(yī)證型變化為：氣滯血瘀證、濕熱郁結(jié)證為主，其次為肝郁脾虛證，肝腎陰虛證。

3　TACE對免疫功能造成一定程度上的抑制

現(xiàn)已有大量研究表明TACE術(shù)對肝癌患者的細(xì)胞免疫功能有一定程度的抑制。李彩霞等［18］測定35例HCC患者TACE治療前、后外周血T淋巴細(xì)胞及NK細(xì)胞的活性結(jié)果表明HCC患者TACE術(shù)后T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞活性均有下降（P＜0.05），TACE對機(jī)體的細(xì)胞免疫功能有一定的抑制。王立靜等［19］研究也發(fā)現(xiàn)TACE 治療1 周后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值較術(shù)前降低，CD8+高于術(shù)前，提示TACE可在短時(shí)間內(nèi)可使細(xì)胞免疫抑制更加明顯；而治療2、3、4 周后患者免疫功能恢復(fù)并且好于治療1 周和治療前。劉瑾文等［20］觀察TACE 治療的原發(fā)性肝癌患者37 例于治療前、治療后第1， 7，15天外周血DC s的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在TACE 治療后，DCs被明顯抑制，導(dǎo)致DCs對肝腫瘤抗原的識(shí)別、攝取和提呈功能顯著下降，從而顯著影響機(jī)體對殘余腫瘤細(xì)胞的免疫殺傷作用， 進(jìn)而可能導(dǎo)致肝癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的幾率加大。倪全法等［21］通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測肝癌患者TACE 前后T 細(xì)胞群的變化發(fā)現(xiàn)TACE 治療后早期肝癌患者的免疫功能依然處于抑制狀態(tài)，治療后1、2 周的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平低于治療前，尤以治療后1 周為明顯，說明TACE 對機(jī)體的細(xì)胞免疫有一定程度的抑制。彭啟全等［22］發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝癌患者TACE后短期內(nèi)（7天）機(jī)體的細(xì)胞免疫功能受到損害。韓亞琴等［23］研究結(jié)果顯示，在TACE術(shù)后HCC患者的免疫力顯著下降。

因此筆者在為肝癌患者行TACE 治療期間，動(dòng)態(tài)檢測細(xì)胞免疫功能或者配合其他提高免疫力治療是非常有必要，有利于在機(jī)體免疫狀態(tài)最佳時(shí)機(jī)予以適當(dāng)?shù)腡ACE 治療次數(shù)，提高腫瘤治療效果。

4　中醫(yī)藥對原發(fā)性肝癌化療栓塞術(shù)后免疫功能的調(diào)節(jié)作用

目前已有許多研究表明中藥方對原發(fā)性肝癌化療栓塞術(shù)后免疫功能有調(diào)節(jié)作用?，F(xiàn)總結(jié)如下。

4.1健脾疏肝法-肝郁脾虛證

劉玉［24］研究表明化積健脾方具有舒肝健脾、活血化瘀的功效能夠提高原發(fā)性肝癌TACE治療后患者的細(xì)胞免疫功能和生存質(zhì)量。張海等［25］運(yùn)用疏肝健脾法治療肝癌肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后免疫功能，結(jié)果表明第1次介入前治療組和對照組細(xì)胞免疫功能無明顯差異。第2次介入后4周對照組的免疫功能指標(biāo)有所下降；而治療組均升高，與治療前比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為疏肝健脾法可提高肝癌患者 TACE后的免疫功能。

4.2活血化瘀健脾法-氣滯血瘀型

閆向勇等［26］研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)活血化瘀健脾中藥治療后外周血中 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞較單純介入中藥組明顯增高；改善生活質(zhì)量。李海濤等［27］等研究證實(shí)健脾化瘀方聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療肝癌近期有效率為91.18%，不良反應(yīng)發(fā)生率、復(fù)發(fā)率均低于對照組，半年存活率、中位生存期均高于對照組，說明療效和預(yù)后良好。

4.3清熱解毒化濕法-濕熱蘊(yùn)結(jié)證

錢朱萍等［28］研究證實(shí)清熱解毒方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法對肝癌 TACE 后綜合征具有良好的防治作用。治療組的退熱、止痛效果明、對肝損害的修復(fù)作用均優(yōu)于對照組，可以改善生存質(zhì)量。王永中［29］等研究發(fā)現(xiàn)清肝化瘀口服液可以提高免疫功能及生活質(zhì)量，肝外轉(zhuǎn)移發(fā)生相對減少。

4.4補(bǔ)腎健脾法-肝腎陰虛兼脾氣虛證

王文海等［30］研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎健脾方能夠上調(diào)原發(fā)性肝癌介入術(shù)后中醫(yī)辨證屬肝腎陰虛兼脾氣虛型患者的細(xì)胞免疫功能，改善患者生活質(zhì)量，無明顯不良反應(yīng)。治療組單核細(xì)胞表面 MHCⅡ類分子（CD14+/HLA-DR）表達(dá)提高，IFN-γ及IL-12的表達(dá)提高。其另一項(xiàng)研究表明，補(bǔ)腎健脾方對原發(fā)性肝癌患者行介入術(shù)后中醫(yī)證候的改善總有效率為 69.9% ，其中顯效率為 13.1%，生活質(zhì)量評分KPS由治療前的76.5上升至治療后的86.1。張怡等［31］研究提示補(bǔ)腎健脾方對脾氣虛兼肝腎陰虛證原發(fā)性肝癌患者的細(xì)胞免疫功能有改善作用，降低VEGF、MMP9 的水平。

5　問題與展望

綜上所述，中醫(yī)藥辯證治療可提高肝癌患者細(xì)胞免疫功能，改善患者的臨床癥狀，減緩發(fā)病速度，延長生命，上述功能是毋庸置疑的。中醫(yī)藥治療肝癌作用點(diǎn)多，毒性作用小，副反應(yīng)少，在提高腫瘤患者細(xì)胞免疫里中效果顯著。但總體來說仍還存在一些有待解決的問題：（1）實(shí)驗(yàn)研究中對于中藥復(fù)方、中藥單方對肝癌免疫調(diào)節(jié)機(jī)制尚不明朗，不明確是否存在免疫選擇作用。（2）臨床研究主要以細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)方面為主，體液免疫研究欠缺，細(xì)胞免疫層面有待深入。（3）關(guān)于中醫(yī)藥姑息治療及中藥動(dòng)脈灌注在肝癌免疫治療中的應(yīng)用臨床研究較少，中醫(yī)藥配合西醫(yī)綜合治療效果缺乏遠(yuǎn)期療效觀察研究。（4）臨床上缺乏大樣本、雙盲對照觀察，也缺乏循證醫(yī)學(xué)研究資料。（5）中醫(yī)藥的雙向調(diào)節(jié)作用在肝癌免疫調(diào)節(jié)中的作用研究薄弱。在今后的研究中，應(yīng)該更好地利用先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)手段，以中醫(yī)學(xué)理論為基礎(chǔ)，結(jié)合各個(gè)學(xué)科，進(jìn)一步探索中醫(yī)藥對肝癌肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后免疫調(diào)節(jié)機(jī)理，使中醫(yī)藥能在腫瘤免疫調(diào)節(jié)治療中發(fā)揮更大的作用。

［1］ 趙景民，韋立新.肝細(xì)胞癌臨床基礎(chǔ)與病理新進(jìn)展［C］. 第九屆全國生物醫(yī)學(xué)體視學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議，第十二屆全軍軍事病理學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議，第八屆全軍定量病理學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編.2014.

［2］ Chen W， Zheng R， Zeng H， et al.Annual report on status of cancer in China，2011［J］.Chin J Cancer Res，2015，27（1）：2-12.

［3］ 王艷紅.肝癌的綜合治療之我見［J］.中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2015，9（19）：3488-3490.

［4］ 姜洪池，陳孝平.實(shí)用肝脾外科學(xué)［M］.北京：科學(xué)出版社，2003：228.

［5］ Achenbach T，Seifert J K，Pitton MB，et a1.Chemoembolization for primary live cancer［J］.Eur J Surg Oncol，2002，28（1）：37-41.

［6］ Llovet JM，Real MI，Montana X，et a1.Barcelona liver cancer group.Arterial embolisation or chemoembolization versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma：a randomised cont rolled trial［J］. Lancet，2002，359（9319）：1734-1739.

［7］ Chen MS，Li JQ，Zhang YQ，et a1.High dose iodized oil transcat heter arterial Chemoemboli-zation for patients with large hepatocellular carcinoma［J］.World J Gastroen-terol，2002，8（1）：74-78.

［8］ 肖躍紅.原發(fā)性肝癌的中醫(yī)病機(jī)及防治探討［J］.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2013，19（6）：617，648.

［9］ Yang XB，Long SQ，et al.The distribution of Chinese medicine syndrome types in primary liver cancer and their differences of the survival time：a clinical study［J］. Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi，2013，33（7）：911-914.

［10］ 林惠珍.原發(fā)性肝癌中晚期中醫(yī)證候類型的臨床流行病學(xué)研究［D］.南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)，2012.

［11］ 司富春，岳靜宇，劉紫陽.近30 年臨床原發(fā)性肝癌中醫(yī)證型和用藥規(guī)律分析［J］.世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，6（1）：8-10.

［12］ 郁仁存.中醫(yī)腫瘤學(xué)［M］.北京：科學(xué)技術(shù)出版社，1983：256-267.

［13］ 凌昌全，劉慶，李東濤，等.原發(fā)性肝癌常見中醫(yī)基本證候定性診斷規(guī)范的研究［J］.中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)，2005，3（2）：95.

［14］ 莫春梅，榮震，呂建林，等.敷和備化方聯(lián)合雷火灸治療原發(fā)性肝癌介入術(shù)后綜合征40例臨床觀察［J］.時(shí)珍國醫(yī)國藥，2014，25（2）：378-379.

［15］ 張?jiān)狠x，覃曉，徐靜，等.原發(fā)性肝癌患者經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療前后中醫(yī)證候特點(diǎn)分析［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，32（9）：1171-1174.

［16］ 周靜.原發(fā)性肝癌中醫(yī)證型與TACE前后肝功能改變關(guān)系的研究［D］.濟(jì)南：山東中醫(yī)藥大學(xué)，2013.

［17］ 曾普華.原發(fā)性肝癌圍介入期中醫(yī)證候演變規(guī)律及介入對VEGF、bFGF表達(dá)水平影響［D］.廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2007.

［18］ 李彩霞，李傳福，曹馳.肝癌患者TACE前后細(xì)胞免疫狀態(tài)變化［J］.山東大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2003，41（5）：553-555.

［19］ 王立靜，苗同國，寧更獻(xiàn)，等.肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)對原發(fā)性肝癌患者T淋巴細(xì)胞亞群的影響［J］.介入放射學(xué)雜志，2015，24（2）：165-168.

［20］ 劉謹(jǐn)文，易繼林.肝動(dòng)脈化療栓塞對原發(fā)性肝癌患者樹突狀細(xì)胞的影響［J］.中國普通外科雜志，2007，16（3）：209-212.

［21］ 倪全法，王曉光，陳徐艱，等.肝癌患者肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后細(xì)胞免疫功能的動(dòng)態(tài)變化及其臨床意義［J］.中國藥物與臨床，2011，11（8）：906-907.

［22］ 彭啟全，李升平，李錦清.經(jīng)肝動(dòng)脈插管化療栓塞對肝癌患者細(xì)胞免疫的影響及臨床意義［C］.第九屆全國腫瘤生物治療學(xué)術(shù)會(huì)議論文集，2006：170.

［23］ 韓亞琴，魯光平，潘驥群，等.中晚期HCC患者T淋巴細(xì)胞亞群和紅細(xì)胞免疫功能變化及介入治療對其的影響［J］.山東醫(yī)藥，2012，52（7）：59-61.

［24］ 劉玉.化積健脾方對原發(fā)性肝癌肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)后細(xì)胞免疫功能的影響［D］.福州：福建中醫(yī)學(xué)院，2010.

［25］ 張海，劉秀芳，趙增虎，等.疏肝健脾法對肝癌肝動(dòng)脈化療栓塞后免疫功能的影響［J］.臨床軍醫(yī)雜志，2007，35（6）：857-859.

［26］ 閆向勇，燕忠生，孟慶常，等.活血化瘀健脾法對肝癌患者介入治療后免疫功能及生活質(zhì)量影響的研究［J］.世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，7（5）：410-412.

［27］ 李海濤，陳超，張紅玉，等.健脾化瘀方聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療肝癌的效果觀察［J］.臨床合理用藥雜志，2015，8（25）：32-33.

［28］ 錢朱萍，謝國群，郭曉冬，等.清熱解毒方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法防治中晚期原發(fā)性肝癌經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后綜合征的臨床研究［J］.上海中醫(yī)藥雜志，2012，46（2）：35-37.

［29］ 王永中，姚樹坤，高立明，等.清肝化瘀口服液對原發(fā)性肝癌介入治療后免疫功能影響的臨床研究［J］.中國老年學(xué)雜志，2008，28（8）：770-772.

［30］ 王文海，周榮耀，顏志平，等.補(bǔ)腎健脾方對原發(fā)性肝癌介入術(shù)后患者細(xì)胞免疫功能的調(diào)節(jié)作用［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2008，28（7）：583-587.

［31］ 張怡，周榮耀，王文海，等.補(bǔ)腎健脾方調(diào)控原發(fā)性肝癌患者細(xì)胞免疫功能及血管生成相關(guān)因子臨床研究［J］.上海中醫(yī)藥雜志，2013，47（6）：27-29，47.

Research progress on the regulation of immune function after transcatheter arterial chemoembolization for primary hepatocellular carcinoma

Common TCM syndromes and herbs summary of primary hepatocellular carcinoma after transcatheter arterial chemoembolization， in order to enhance the immune function， prevent metastasis and improve the quality of life of patients with liver cancer.

Hepatocellular carcinoma； chemoembolization； immune function； traditional Chinese medicine

R575

A

1008-1151（2016）03-0079-03

2016-02-11

陳小云（1987-），女，廣西南寧人，廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生，從事中醫(yī)藥防治腫瘤疾病的研究。

榮震（1971-），男（侗族），廣西南寧人，廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，從事中醫(yī)藥防治腫瘤工作。