有機磷中間綜合征的認識現(xiàn)狀

陶志悅候傳星黃紹湘

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530000；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530000）

有機磷中間綜合征的認識現(xiàn)狀

陶志悅1候傳星1黃紹湘2

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530000；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530000）

目的：通過對有機磷中毒中間綜合征臨床發(fā)病機制、診斷標準以及治療方法等方面的研究，更加深入的了解本病前沿研究進展。方法：復(fù)習(xí)近10年來前沿研究進展加以對比分析。結(jié)論：近年來對有機磷中毒中間綜合征的認識不斷深入、早診斷水平的提高以及醫(yī)學(xué)硬件軟件實力的提高，其死亡率卻并未明顯改善，其已成為危重病領(lǐng)域關(guān)注的重要問題和急救醫(yī)學(xué)研究的熱點。討論：有機磷中間綜合征現(xiàn)今主要治療方案為除復(fù)能劑、抗膽堿能藥物等治療措施外主要依靠呼吸機輔助呼吸的支持。同時目前對中間綜合征的發(fā)生發(fā)展病理生理機制尚不清楚，多數(shù)研究也是以學(xué)說的形式呈現(xiàn)，在某些學(xué)說方面也存在一定的爭議。對于中間綜合征發(fā)病基礎(chǔ)機制的研究對于疾病的認識和發(fā)展以及指導(dǎo)治療具有非常重要的指導(dǎo)意義。

有機磷中毒；中間綜合征；機制；治療

有機磷中毒（Acute organophosphorus pesticide poisoning，AOPP）是重大的全球性問題，其發(fā)病及死亡率在發(fā)展中國家位于急性中毒之首。中間綜合征（Intermediate syndrome，IMS）是發(fā)生在急性有機磷中毒癥狀緩解后和遲發(fā)性神經(jīng)病變發(fā)生前，是AOPP病人最主要的并發(fā)癥之一，其發(fā)病隱匿、病情發(fā)展迅速。

1 IMS診斷標準及分級標準

1.1 IMS診斷標準[1]

（1）有明確OPS接觸史；

（2）按照《職業(yè)病急性有機磷農(nóng)藥中毒的診斷及處理原則》（GB7794-87）確診為中度或重度急性有機磷中毒，全血膽堿酯酶活性降低；

（3）經(jīng)救治后膽堿能危象基本控制，神志清楚，于急性中毒后第1～4日左右出現(xiàn)以肌無力為臨床特征的表現(xiàn)；

（4）肌無力可累及部分腦神經(jīng)支配的肌肉、頸屈肌、四肢近端肌肉、呼吸肌這三組肌肉或者其中的兩組肌肉，肌力≤III級；

（5）減反射可出現(xiàn)普遍降低，但無感覺障礙，一般無上運動神經(jīng)元損害的表現(xiàn)（除繼發(fā)缺氧后出現(xiàn)病理反射者）；

（6）臨床出現(xiàn)肌無力時，高頻重復(fù)刺激周圍神經(jīng)肌電圖見肌肉復(fù)合電位波幅呈遞減趨勢，似重癥肌無力肌電表現(xiàn)；

（7）排除急性有機磷中毒反跳所引起的周圍性或中樞性呼吸衰竭以及遲發(fā)性多發(fā)性神經(jīng)病、格林巴利綜合癥、重癥肌無力、膽堿能危險、低鉀血癥等疾病。

1.2 IMS分級標準[1]

輕型：出現(xiàn)頸屈肌、四肢近端肌肉無力和/或部分 路神經(jīng)支配的肌無力。

重型：出現(xiàn)呼吸及麻痹和/或因第9和第10腦神經(jīng)支配肌肉的引起上呼吸道通氣障礙，可伴有或不伴有輕度IMS的有關(guān)表現(xiàn)。

2 機制

自中間綜合征被發(fā)現(xiàn)以來，其研究大部分以臨床病例觀察分析為主，另外IMS的發(fā)生發(fā)展及病理生理變化復(fù)雜，目前大部分研究可歸納為以下三種學(xué)說：

2.1 神經(jīng)肌肉傳遞功能障礙

盡管目前IMS發(fā)生的病理生理過程還不明確，部分研究［2］考慮由過量乙酰膽堿長時間堆積于神經(jīng)肌肉接頭處，進而導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭障礙最終誘發(fā)了IMS。

國內(nèi)一項研究［3］發(fā)現(xiàn)，骨骼肌突觸后膜的 N樣受體為神經(jīng)-肌肉接頭突觸后膜上將化學(xué)信號轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘柗肿印．擜ChE受抑制，使 Ach在突觸間隙堆積，使受體持續(xù)處于興奮狀態(tài)，最終受體敏感性消失。

通過重復(fù)神經(jīng)刺激的方法［4］對確診 IMS患者，當給予不同頻率刺激時，患者可以出現(xiàn)典型的肌肉誘發(fā)電位異常：遞減-遞增型，遞減-遞增-衰減型，嚴重遞減型和緩慢遞減型。一項針對IMS各個階段，給予患者低中高不同頻率的神經(jīng)刺激，其結(jié)果表明［5］在剛開始出現(xiàn)臨床癥狀的階段，予中頻刺激，誘發(fā)出遞減-遞增型電位； 在IMS典型臨床癥狀出現(xiàn)時，予低中頻刺激，可誘發(fā)出遞減-遞增電位；而使用高頻刺激可誘發(fā)遞減-遞增-衰減電位；出現(xiàn)呼吸衰竭時，可誘發(fā)出嚴重遞減神經(jīng)電位。因此，IMS臨床不同進程，可以通過誘發(fā)異常神經(jīng)電位，預(yù)測疾病的進程。

2.2 膽堿酯酶活性抑制

有研究［6］認為IMS的發(fā)生與AchE持續(xù)被抑制有關(guān)。另一項研究［7］倍硫磷中毒者紅細胞乙酰膽堿酯酶活力連續(xù)測定 3周，明顯低于正常值。但一項動物實驗［8］在同等程度有機磷中毒的前提下，肌無力組大鼠與正常的大鼠相比，血清及腓腸肌乙酰膽堿酯酶活性無顯著性差異。由此可見該學(xué)說在認識上存在矛盾之處，具有一定的局限性。

2.3 肌肉損傷

有機磷打破線粒體的新陳代謝及穩(wěn)態(tài)，從而導(dǎo)致神經(jīng)肌肉紊亂［9］。當肌細胞出現(xiàn)肌纖維腫脹、Z帶溶解、肌纖維收縮力降低甚至喪失可認為橫紋肌受到損傷乃至壞死。國外學(xué)者［10］認為有機磷中毒，使肌細胞損傷甚至肌肉壞死至IMS發(fā)生。國內(nèi)一項動物實驗［11］將樂果作用于離體的大鼠骨骼肌，在發(fā)生IMS時肌細胞內(nèi)能量代謝失調(diào)以及 Ca2+平衡打破，肌細胞會產(chǎn)生熱休克蛋白70（Hsp70）。當ATP的耗盡誘發(fā)Hsp70的表達［12］。而Hsp70的表達程度高又可以刺激骨骼肌細胞ATP水平升高，共同調(diào)節(jié)細胞能量代謝。換句話說熱休克蛋白有抑制氧化應(yīng)激損害的作用，從另一側(cè)各面可以得出支持肌細胞氧化應(yīng)激與有機磷中毒后肌損傷有關(guān)。根據(jù)肌肉損傷學(xué)說的觀點可以延伸出通過測定血清CK、CK-MM、LDH水平反映肌肉損傷程度。國外的研究表明［13］，在IMS的發(fā)展過程中從發(fā)生膽堿能危象且多在前 5 天起出現(xiàn)肌損傷逐漸至高峰，肌損傷的程度與 IMS的發(fā)生及嚴重性呈正相關(guān)。這也另一個側(cè)面提示通過對肌損傷程度的血清學(xué)指標檢測來預(yù)測IMS 的發(fā)生和預(yù)后。

3 治療

3.1 早診斷早治療

IMS為自限性疾病，肌無力狀態(tài)多在第4～18 d逐漸恢復(fù)正常［14］。但IMS是發(fā)生于中毒癥狀緩解后的恢復(fù)期，不同于中樞性呼衰與周圍性呼衰的有機磷中毒呼衰新類型，極易被誤診為急性有機磷中毒反跳、阿托品中毒或復(fù)能劑中毒［15］。所以在正確診斷IMS情況下，且常因呼吸肌麻痹而死亡，極易由此引起醫(yī)療糾紛，因此及時識別和積極的對癥處理非常重要。

在治療IMS患者時，阿托品給予維持量即可，加大劑量對治療呼吸肌麻痹無明顯效果，反而使患者煩躁，造成人機抵抗，不利于機械通氣。復(fù)能劑不但能使膽堿酯酶重新活化。另外對肌無力、肌肉麻痹有一定直接抵抗作用［16］。

3.2 呼吸支持

IMS的呼吸支持十分重要，是IMS主要的治療手段之一。國內(nèi)一項臨床治療總結(jié)［17］提示重型患者只要人工氣道建立及時，正確應(yīng)用機械通氣，患者多可于 23天內(nèi)可恢復(fù)正常自主呼吸。重癥患者腦神經(jīng)支配肌肉通?；謴?fù)較早，屈頸肌和四肢近端肌肉恢復(fù)相對較慢30天左右也可恢復(fù)。程東霞［18］臨床觀察得出病情好轉(zhuǎn)后又出現(xiàn)呼吸肌麻痹的病人，在人工氣道建立后，迅速改善低氧高碳酸血癥，當體內(nèi)膽堿酯酶重新活化，逐漸降解蓄積在接頭處的Ach而消除阻滯，使呼吸肌功能逐步恢復(fù)。張近波等人研究［19］發(fā)現(xiàn)，早期氣切的患者與對照組比較，可以減少重癥IMS患者的機械通氣時間、阿托品總量、平均住院時間。俞森祥等人［20］指出呼吸機輔助呼吸時需要避免過度通氣，可實施小潮氣量允許PaCO2增高的策略， 另外出現(xiàn)ARDS時使萎陷的肺泡早期復(fù)張十分重要的。在機械通氣期間注意保證呼吸道的通暢，防止痰栓形成堵塞氣管，造成窒息。

3.3 阿片類受體拮抗劑

阿片類受體拮抗劑典型代表為納絡(luò)酮。能競爭性阻止阿片樣物質(zhì)與受體結(jié)合，達到抵抗和阻斷機體在中毒、休克等應(yīng)激狀態(tài)下釋放對心肺及神經(jīng)中樞具有抑制作用物質(zhì)，從而對IMS發(fā)揮輔助急救作用［21］。

3.4 血液灌注

血液灌流（hemoperfusion，HP）是利用體外循環(huán)裝置使血液通過具有吸附作用的裝置清除已吸收入血的毒性物質(zhì)，使血液凈化的一種方法［22］。

盡管血液灌注并不作為有機磷中毒中間綜合征治療的主要治療措施，但可以延緩急性有機磷中毒向中間綜合征進展的有效方法。國內(nèi)一項研究［23］提示在2005-2013年收集98例重度有機磷農(nóng)藥中毒患者予以聯(lián)合血液灌流，治療組46例治愈，3例死亡，有效率93.9%，通過對昏迷時間、住院時間、膽堿酯酶恢復(fù)時間、阿托品減少量各方面評估，治療組明顯優(yōu)于對照組，而對照組多發(fā)生尿潴留、中間綜合征、呼衰、遲發(fā)性神經(jīng)損傷以及有反跳現(xiàn)象。同時一項臨床研究［24］的數(shù)據(jù)表明血液灌流后24 h時炎癥介質(zhì)如TNF-a、IL-1β、IFN-γ、IL-4明顯低于灌流前的水平，表明血液灌流有一定抗炎效果，減少MODS的發(fā)生率。國內(nèi)另一項研究［25］表明經(jīng)血液灌流治療后，患者肝腎功能、一般狀況明顯好轉(zhuǎn)。在3l例患者中，18例行氣管插管的患者，能夠在血液灌流后12.5 h內(nèi)順利拔除氣管內(nèi)導(dǎo)管并成功撤機。1l例患者在血液灌流后血漿中有機磷濃度明顯低于治療前。對于急性有機磷中毒者積極進行血液灌流，能有效改善患者的一般狀況。何飛［26］等人研究提示入院予以血液灌流組較對照組患者AchE活力上升，阿托品用量、上機時間、入住ICU時間、蘇醒時間、感染、呼衰而導(dǎo)致死亡的比例較對照組明顯降低。國外的一項［27］針對IMS患者進行血漿置換的有效性的研究指出予以血漿置換的患者血漿中有機磷水平顯著減低，假性膽堿酯酶水平升高，在IMS早期階段，血漿置換的治療有療效。同時楊立朋［28］的研究將100例急性有機磷農(nóng)藥中毒中間綜合征對照組采用常規(guī)機械通氣治療，治療組予以常規(guī)機械通氣聯(lián)合血液灌流治療。對照組中間綜合征患者死亡率、呼吸肌麻痹率、平均通氣改善時間、平均住院時間分別為 10.00%、82.00%、（11.OO±3.20）d、（19.78±3.66）d，明顯高于治療組的 0%、0%、（4.21±1.11）d、（11.89±2.22）d（P<0.01）。進而表明血液灌流對急性有機磷農(nóng)藥中毒中間綜合征患者血清中有機磷的清除效果較好，臨床療效較為顯著，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

4 結(jié)論

IMS臨床表現(xiàn)多樣，進展迅猛，病情兇險，呼吸肌麻痹為最嚴重的表現(xiàn)，易誤診漏診，錯失救治時機，常使患者因呼吸衰竭而死亡。極易引起醫(yī)療糾紛，臨床上必須引起充分認識與重視。急性農(nóng)藥中毒者以農(nóng)村患者居多，大多交通不便，難以得到最及時的診治，對于各類急性中毒及時有效的院前急救是搶救成功的前提和關(guān)鍵，因此對于基層醫(yī)生來說早發(fā)現(xiàn)、早搶救、早治療才是本病治療的重中之重。同時也要求廣大醫(yī)務(wù)人員加強對全社會進行本病急救知識的宣教。盡可能減少本病的發(fā)生率及死亡率。

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The review of Intermediate syndrome in Acute organophosphorus pesticide poisoning

Objective: By investigate the Pathogenesis、diagnostic criteria and treatment of Intermediate syndrome in Acute organophosphorus pesticide poisoning to understand the progress of the frontier. Methods: To compare and analysis recent 10 years progress. Results: In recent years， basing on more depth understanding about the pathogenesis， diagnostic criteria and treatment of intermediate syndrome in acute organophosphorus pesticide poisoning， but which mortality rate dont decline， which become to be the focus in critical care field and emergency medicine field. Conclusion: These years mainly treatments of Intermediate syndrome in Acute organophosphorus pesticide poisoning except cholinesterase reactivator and anticholinergic drugs， which depend on ventilator. But pathogenesis of this disease is not clear， and most pathogenesis is controversy. So researching the pathogenesis of this disease is very important to guide routine diagnostic.

Acute organophosphorus pesticide poisoning； intermediate syndrome； pathogenesis； treatment

R595

A

1008-1151（2016）08-0087-03

2016-07-12

陶志悅，廣西中醫(yī)藥大學(xué)在讀碩士研究生。

黃紹湘，廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院急診科教授，主任醫(yī)師。