轉(zhuǎn)錄因子HIF-1α及其信號(hào)通路在疾病發(fā)生中的作用研究進(jìn)展

楊夢(mèng)思 周娜 王志鋼 郝慧芳

（內(nèi)蒙古大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，呼和浩特 010021）

轉(zhuǎn)錄因子HIF-1α及其信號(hào)通路在疾病發(fā)生中的作用研究進(jìn)展

楊夢(mèng)思 周娜 王志鋼 郝慧芳

（內(nèi)蒙古大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，呼和浩特 010021）

缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）是缺氧條件下廣泛存在于哺乳動(dòng)物和人體內(nèi)的一種轉(zhuǎn)錄因子，是應(yīng)答缺氧應(yīng)激的關(guān)鍵因子。HIF-1α是缺氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）的一個(gè)亞單位，受缺氧調(diào)控并調(diào)節(jié)HIF-1的活性。在缺氧條件下，HIF-1α轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)結(jié)合HIF-1β形成有活性的HIF-1，通過與靶基因上的缺氧反應(yīng)元件結(jié)合調(diào)節(jié)多種基因的轉(zhuǎn)錄。HIF-1α可以與上下游多種蛋白組成不同的信號(hào)通路，介導(dǎo)低氧信號(hào)，調(diào)控細(xì)胞產(chǎn)生一系列對(duì)缺氧的代償反應(yīng)，在機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育及生理和病理過程中發(fā)揮重要作用，是生物醫(yī)學(xué)研究的一個(gè)焦點(diǎn)。對(duì)轉(zhuǎn)錄因子HIF-1α及其信號(hào)通路在疾病發(fā)生中的作用進(jìn)行了綜述，介紹了HIF-1α在動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)育、炎癥和腫瘤中的研究概況，并進(jìn)行了展望，以便更好地應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)。

缺氧誘導(dǎo)因子-1α；信號(hào)通路；疾病

缺氧現(xiàn)象普遍存在于細(xì)胞和組織中，它會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞和組織的新陳代謝紊亂，甚至造成細(xì)胞死亡。為了應(yīng)對(duì)缺氧脅迫，機(jī)體形成了復(fù)雜的反應(yīng)機(jī)制，缺氧誘導(dǎo)因子-1（Hypoxia inducible factor-1，HIF-1）及其信號(hào)通路在其中發(fā)揮著重要的作用。1992年，Semenza和Wang［1］在缺氧的肝癌細(xì)胞株Hep3B的提取物中發(fā)現(xiàn)了HIF，其是由120 kD的HIF-1α亞單位和91-94 kD的HIF-1β亞單位組成的異源二聚體。HIF-1β穩(wěn)定存在于胞漿或核質(zhì)中，起結(jié)構(gòu)性作用。HIF-1α在細(xì)胞質(zhì)中，是HIF-1的活性亞基，是應(yīng)答缺氧應(yīng)激的關(guān)鍵因子［2］。HIF-1α是目前發(fā)現(xiàn)的唯一一個(gè)特異性缺氧狀態(tài)下發(fā)揮活性的轉(zhuǎn)錄因子，廣泛存在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，其參與了多條細(xì)胞信號(hào)通路，是介導(dǎo)缺氧信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)中樞。研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α在動(dòng)物心血管系統(tǒng)的生成、軟骨系統(tǒng)的發(fā)育和神經(jīng)胚的形成過程中都有表達(dá)，可以調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、遷移和凋亡等過程，與人的多種生理、病理過程相關(guān)。對(duì)HIF-1α及其信號(hào)通路的研究，對(duì)于人們了解細(xì)胞生理調(diào)控的分子機(jī)制以及控制疾病的發(fā)生與發(fā)展意義重大。

1　HIF-1α分子結(jié)構(gòu)及活性調(diào)控

HIF-1α由826個(gè)氨基酸構(gòu)成，人的HIF-1α基因定位于14號(hào)染色體q21-24區(qū)。HIF-1α屬于螺旋-環(huán)-螺旋（basic-helix-loop-helix，bHLH）/PER-ARNTSIM（PAS）蛋白家族。其N端含有堿性的bHLH構(gòu)型，是與DNA結(jié)合所必需的結(jié)構(gòu)，下游的脯氨酸-絲氨酸-蘇氨酸（Pro/Ser/Thr）是形成異源二聚體并與靶基因結(jié)合的特異性結(jié)構(gòu)［3］。HIF-1α的C端含有3個(gè)結(jié)構(gòu)域，一個(gè)是反式激活結(jié)構(gòu)域-C（transactivation domain-terminal，TAD-C），具有調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的作用。另一個(gè)是反式激活結(jié)構(gòu)域-N（transactivation domain-N terminal，TAD-N），能夠激活轉(zhuǎn)錄。還有一個(gè)是富含Pro/Ser/Thr的氧依賴降解結(jié)構(gòu)域（oxygendependent degradation domain，ODDD）［4］，能夠通過泛素化通路降解HIF-1α蛋白。C末端還有核定位信號(hào)（nuclear localization signal，NLS），它能協(xié)助HIF-1α蛋白和核孔蛋白結(jié)合入核。N末端的激活域與HIF-1β結(jié)合，形成異源二聚體HIF-1，并結(jié)合到缺氧反應(yīng)原件（hypoxia response elements，HRE）的順式作用元件進(jìn)行轉(zhuǎn)錄。

在正常氧飽和度下，基本檢測(cè)不到HIF-1α的表達(dá)，當(dāng)氧氣濃度低于5％時(shí)，HIF-1α穩(wěn)定存在于細(xì)胞中［5］。HIF-1α的半衰期不足5 min，HIF-1α蛋白通過羥基化、乙?；?、磷酸化等的調(diào)節(jié)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來提高蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性并增強(qiáng)其活性。在正常氧飽和度下HIF-1α由ODDD介導(dǎo)的泛素蛋白酶體途徑迅速降解；但在缺氧條件下，泛素化和羥基化水平下降，HIF-1α的降解被抑制。目前證實(shí)主要有兩條氧依賴的途徑調(diào)節(jié)HIF-1α蛋白穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性：一是利用低氧誘導(dǎo)因子1抑制因子（factorinhibiting hypoxia-inducible factor，F(xiàn)IH-1），將HIF-1α C末端反式激活結(jié)構(gòu)域內(nèi)第803位的天冬氨酸殘基羥基化，并阻止HIF-1α與轉(zhuǎn)錄輔助激活因子（CREB-binding protein，CBP）/p300結(jié)合，從而抑制HIF-1α的轉(zhuǎn)錄激活功能［6］；二是通過脯氨酸羥化酶（prolyl hydroxylase，PHDs）使HIF-1α的第564位和第402位的脯氨酸殘基羥基化，C末端的ODDD與腫瘤抑制蛋白（von hippel-lindau protein，pVHL）結(jié)合，聚集多種泛素蛋白，共同組成泛素連接蛋白酶復(fù)合體，從而將HIF-1α亞基泛素化，并經(jīng)泛素連接蛋白酶復(fù)合體途徑降解［7］。HIF-1α在轉(zhuǎn)錄后可被泛素樣修飾蛋白（small ubiquitin-like modifier，SUMO）修飾降解，這是一個(gè)被SUMO特異性連接酶催化和被SUMO特異性蛋白酶（sentrin-specific proteins，SENPs）逆轉(zhuǎn)的動(dòng)態(tài)過程。低氧可以增加HIF-1α的SUMO修飾，而SUMO修飾能通過脯氨酸殘基的羥基化來增強(qiáng)HIF-1α和VHL的結(jié)合，導(dǎo)致HIF-1α的泛素化降解。相反SENPs參與的HIF-1α去SUMO修飾可以避免其在低氧條件下被降解［8］。氧分壓是調(diào)節(jié)HIF-1α的主要生理因素。

2　HIF-1α及其信號(hào)通路

在低氧環(huán)境中，HIF-1α在細(xì)胞內(nèi)積聚并與HIF-1β結(jié)合形成HIF-1，HIF-1與HRE結(jié)合，參與多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，引起細(xì)胞對(duì)缺氧的反應(yīng)。

2.1PI-3K/Akt/HIF-1α通路

磷脂酰激醇3-激酶（phosphatidylinositol-3kinase，PI-3K）信號(hào)通路在細(xì)胞增殖和凋亡中發(fā)揮作用。在低氧環(huán)境下，PI-3K被激活，并與下游的Akt結(jié)合，使得Akt磷酸化，增強(qiáng)HIF-1α活性，啟動(dòng)下游靶基因轉(zhuǎn)錄，使得細(xì)胞增殖增加而細(xì)胞凋亡減少［9］。這一途徑與細(xì)胞糖酵解水平有一定關(guān)系，己糖激酶II（hexokinase II，HKII）/葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1（glucose transporter 1，GLUT1）和乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDHA）可能是該通路下游的作用位點(diǎn)，缺氧條件下表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）激活PI3K/Akt途徑并通過HIF-1α參與對(duì)糖酵解的調(diào)控；抑制PI3K/Akt-HIF-1α途徑能夠顯著減少多種細(xì)胞的糖酵解［10］。這一機(jī)制對(duì)腫瘤治療具有潛在的價(jià)值。

2.2SENP1/HIF-1α信號(hào)通路

SENP1（sentrin-specific protease 1，SENP1）是SUMO特異性蛋白酶家族成員，HIF-1α是SUMO修飾的靶蛋白。缺氧能夠抑制PHD的活性，且夠激活SENP1。PHD的活性降低使得HIF-1α的表達(dá)增加，同時(shí)激活的SENP1使HIF-1α去SUMO化，HIF-1α得以穩(wěn)定表達(dá)，并激活下游靶基因［11］。抑制SENP1/HIF-1α通路對(duì)控制腫瘤生長(zhǎng)有重要意義。

2.3HIF-1α/BNIP3/Bcline-1信號(hào)通路

Bal-2/腺病毒E1B 19kD相關(guān)蛋白3（BCL-2/interacting protein3，BNIP3）信號(hào)通路在缺氧誘導(dǎo)的自噬激活過程中扮演著重要的角色。缺氧條件下HIF-1α表達(dá)水平增高，與BNIP3的缺氧反應(yīng)元件結(jié)合，促進(jìn)BNIP3的表達(dá)。BNIP3屬于Bal-2蛋白家族中的BH3-only亞家族，它不僅介導(dǎo)非caspases依賴性細(xì)胞凋亡，而且能夠與Bcline-1相互作用調(diào)控細(xì)胞的自噬過程。BNIP3表達(dá)升高時(shí)，產(chǎn)生大量的游離Beclin-1，Beclin-1介導(dǎo)其他自噬蛋白定位于吞噬泡，調(diào)控自噬體的形成與成熟。在醫(yī)療方面加強(qiáng)腫瘤細(xì)胞和炎癥細(xì)胞的自噬是靶向治療癌癥和炎癥的一個(gè)新手段［12］。

2.4MAPK/HIF-1α信號(hào)通路

絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated prorein kinase，MAPK）能夠促進(jìn)細(xì)胞增殖，抗凋亡，細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular regulated kinase，ERK）是MAPK蛋白家族成員，低氧能夠誘ERK磷酸化，進(jìn)而激活癌基因，產(chǎn)生癌細(xì)胞。Ras是ERK的上游調(diào)控因子，Raf的N端結(jié)構(gòu)域與之結(jié)合并激活，Raf激活下游的MAPK/ERK激酶（MAPK/ERK/Kinase，MEK），使得ERK磷酸化，提高HIF-1α的表達(dá)水平［13］。對(duì)該通路的研究有助于腫瘤的抑制。

2.5HIF-1α相關(guān)的其他信號(hào)通路

近年發(fā)現(xiàn)，pVHL、熱休克蛋白90（heat shock proteins 90，Hsp90）及環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）等蛋白也可與HIF-1α形成介導(dǎo)低氧信號(hào)的通路。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腎透明癌細(xì)胞中pVHL的表達(dá)，導(dǎo)致HIF-1α和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)減少，抑制了癌細(xì)胞增殖，轉(zhuǎn)移和血管再生［14］。其機(jī)制是在常氧下HIF-1α的關(guān)鍵脯氨酸殘基羥基化，使得HIF-1α 被pVHL/E3泛素連接酶復(fù)合物識(shí)別，多泛素化降解，進(jìn)而影響細(xì)胞的代謝活性。在缺氧時(shí)，HIF-1α的脯氨酸殘基不會(huì)被pVHL識(shí)別，這使得HIF-1α穩(wěn)定存在于缺氧環(huán)境中，進(jìn)而激活下游VEGF基因，誘導(dǎo)產(chǎn)生血管［15］。Hsp90信號(hào)通路在肝癌、胰腺癌和乳腺癌中有重要作用，缺氧條件下Hsp90結(jié)合HIF-1α 的bHLH-PAS結(jié)構(gòu)域，激活HIF-1α的表達(dá)，從而對(duì)其下游靶基因進(jìn)行調(diào)節(jié)，促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)［16］。缺氧條件下，HIF-1α大量表達(dá)，與COX-2啟動(dòng)子上的缺氧反應(yīng)元件結(jié)合，從而促進(jìn)COX-2的表達(dá)。該通路對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖，血管的生長(zhǎng)及抗凋亡有重要意義［17］。

3　HIF-1α在胚胎及成體生長(zhǎng)發(fā)育中的作用

HIF-1α與動(dòng)物的生長(zhǎng)發(fā)育有密切關(guān)系，低氧是機(jī)體正常發(fā)育的一個(gè)重要生理因素，并誘導(dǎo)HIF-1α在整個(gè)胚胎發(fā)育期間呈現(xiàn)波動(dòng)性表達(dá)［18］。在大鼠胚胎的晶狀體中，HIF-1α的表達(dá)呈現(xiàn)出由低到高，再由高到低的變化趨勢(shì)。晶狀體細(xì)胞分裂增生旺盛的地方，HIF-1α表達(dá)增加，反之減弱。晶狀體胚胎發(fā)育過程中，HIF-1α的表達(dá)與形態(tài)學(xué)變化相吻合［19］。在非洲爪蟾胚胎的晶狀體形成過程中，HIF-1α也扮演著重要的角色。晶狀體的形成與HIF-1α的表達(dá)有重要的關(guān)系，HIF-1α能夠調(diào)控VEGF的表達(dá)，從而控制晶狀體細(xì)胞的分化增殖及遷移。而HIF-1α受晶狀體周圍的氧分壓控制，氧分壓增高，導(dǎo)致HIF-1α降解，致其下游的VEGF等因子表達(dá)減少，VEGF表達(dá)的改變會(huì)影響晶狀體的發(fā)育。相反，氧分壓降低，HIF-1α增多，VEGF因子表達(dá)增加，也使得晶狀體發(fā)育異常［20］。HIF-1α可以通過調(diào)控VEGF來控制胚胎血管生成，HIF-1α也可以影響缺氧環(huán)境下的能量代謝及滋養(yǎng)層細(xì)胞功能等來調(diào)節(jié)早期妊娠的胚胎生長(zhǎng)，其表達(dá)水平的高低直接影響著胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育［21］。HIF-1α在人類妊娠早期的胚胎發(fā)育中也扮演著重要的角色。

在骨髓、腎臟和大腦等成體組織器官中，也有HIF-1α的表達(dá)。在骨的生成過程中，HIF-1α可以調(diào)控成體細(xì)胞的增殖和遷移。HIF-1α能促進(jìn)骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（Bone morphogenetic protein-2，BMP-2）誘導(dǎo)干細(xì)胞的成軟骨分化，促進(jìn)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的分泌。HIF-1α也能減少BMP2誘導(dǎo)的成骨標(biāo)志物堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）的表達(dá)，進(jìn)而抑制BMP2的成骨活性。HIF-1α和LIM礦化蛋白1（LIM mineralization protein-1，LMP-1）基因同時(shí)表達(dá)，能夠增加BMP-2和核心結(jié)合因子α1（runt related transcription factor 2，also previously called Core binding factor α1，RunX2）的表達(dá)。RunX2是成骨特異性轉(zhuǎn)錄因子，它的表達(dá)水平與成骨細(xì)胞發(fā)育、分化和骨形成過程關(guān)系密切［22］。

4　HIF-1α在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用

4.1HIF-1α與炎癥

在免疫性炎癥、細(xì)菌感染、巨噬細(xì)胞代謝和病毒感染等炎癥性疾病中都能檢測(cè)到HIF-1α的表達(dá)。免疫細(xì)胞聚集在炎癥部位，處在一個(gè)快速缺氧的環(huán)境中，進(jìn)而誘導(dǎo)免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)錄HIF-1α。大量的炎癥信號(hào)，如脂多糖能夠增強(qiáng)HIF基因轉(zhuǎn)錄。核因子κB （nuclear factor Kappa B，NF-κB）是關(guān)鍵性的免疫調(diào)節(jié)因子，通過正調(diào)控下游的HIF-1α，增強(qiáng)HIF-1α在炎癥中的作用［23］，具有調(diào)控免疫細(xì)胞存活和促炎因子表達(dá)的功能，HIF-1α在促炎因子白細(xì)胞介素1β（Interleukin-1β，IL-1β）的合成中起關(guān)鍵作用［24］。脂多糖可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表達(dá)HIF-1α，在炎癥過程中維持免疫細(xì)胞HIF-1α穩(wěn)定性發(fā)揮重要作用［25］。

4.2HIF-1α與腫瘤

HIF-1α與腫瘤的關(guān)系是目前研究的熱點(diǎn)，已發(fā)現(xiàn)與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。用HIF-1α抑制劑處理體外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞，細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)和侵襲受到抑制。在實(shí)體腫瘤內(nèi)缺氧或低氧區(qū)域都不同程度地表達(dá)HIF-1α，且分布不均勻。用HIF-1α抑制劑處理體外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞，細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和侵襲受到抑制。實(shí)體腫瘤的迅速增長(zhǎng)易產(chǎn)生局部缺氧，誘導(dǎo)產(chǎn)生的HIF-1α可激活下游的靶基因VEGF，誘發(fā)腫瘤細(xì)胞生成血管，為腫瘤細(xì)胞帶來氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，是腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。有研究表明HIF-1α在結(jié)直腸癌早期出現(xiàn)高表達(dá)，且與病情進(jìn)展呈正相關(guān)。Wang等［26］采用Western bolt測(cè)得結(jié)直腸癌患者的HIF-1α及轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）的表達(dá)趨勢(shì)相同，且當(dāng)二者同時(shí)過表達(dá)時(shí)，患者易出現(xiàn)結(jié)直腸肝癌轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。STAT3協(xié)同HIF-1α激活下游基因并驅(qū)動(dòng)低氧環(huán)境下的HIF-1α依賴性的腫瘤發(fā)生，且有助于腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移能力與其產(chǎn)生或誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）的能力密切相關(guān)，HIF-1α引發(fā)MMPs的表達(dá)增加，促進(jìn)實(shí)體性腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移［27］。HIF-1α與腫瘤細(xì)胞的凋亡也有密切關(guān)系，既能促進(jìn)凋亡，也能抑制凋亡。BNIP3能夠誘導(dǎo)腺樣囊性癌細(xì)胞凋亡，當(dāng)腫瘤細(xì)胞處于缺氧狀態(tài)時(shí)，HIF-1α表達(dá)水平的增高能夠激活BNIP3的表達(dá)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［12］。Survivin是一種抗凋亡因子，在成神經(jīng)細(xì)胞瘤中，Survivin的表達(dá)與HIF-1α的表達(dá)呈正相關(guān)，HIF-1α可通過活化Survivin來抑制細(xì)胞的凋亡［28］。HIF-1α是腫瘤增殖和遷移等過程的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，是腫瘤靶向治療潛在的靶點(diǎn)。

4.3HIF-1α與其他疾病

HIF-1α除了與炎癥、腫瘤等疾病相關(guān)外，還與一些骨類和血管類疾病有關(guān)。肢體遠(yuǎn)端缺血后處理（limb remote ischemic postconditioning，LRIP）可以改善大腦的缺血再灌注損傷（ischemia reperfusion injury，IRI），HIF-1α是腦缺血損傷應(yīng)答的重要轉(zhuǎn)錄因子。利用中動(dòng)脈閉塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）的大鼠模型來研究LRIP對(duì)神經(jīng)的保護(hù)作用，表明HIF-1α可誘導(dǎo)IRI過度表達(dá)，并可通過LRIP抑制［28］。在慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者的體內(nèi)，檢測(cè)到HIF-1α和VEGF高表達(dá)。將患有COPD的大鼠暴露在香煙煙霧中，HIF-1α、VEGF高表達(dá)，通過促進(jìn)肺血管重構(gòu)加重COPD的病情。改善缺氧狀態(tài)，拮抗HIF-1α、VEGF的表達(dá)，可以減輕COPD的肺血管重構(gòu)，減緩其到肺動(dòng)脈高壓的進(jìn)展［29］。

在急性T淋巴細(xì)胞白血病（T-cell acute lymphoblastic leukemia，T-ALL）患者中，缺氧環(huán)境下檢測(cè)到T-ALL細(xì)胞中HIF-1α蛋白表達(dá)增加，且HIF-1α能夠調(diào)控Notch1信號(hào)通路，進(jìn)而增加Cyclin D1、CDK2和p21蛋白的表達(dá)，使T-ALL細(xì)胞增殖；Notch1信號(hào)通路也能調(diào)節(jié)MMP2和MMP9蛋白增加，進(jìn)而增加細(xì)胞的侵襲能力［30，31］。

5　結(jié)語

HIF-1α作為缺氧條件下的重要轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)血管的生成，葡萄糖代謝及細(xì)胞的凋亡和自噬，并參與調(diào)節(jié)多條信號(hào)通路。通過對(duì)HIF-1α結(jié)構(gòu)和功能、信號(hào)通路和信號(hào)通路間串話的研究，對(duì)HIF-1α在人體生理病理過程中的作用有了一定的認(rèn)識(shí)，但是還有許多具體問題不太清楚。如HIF-1α如何與COX-2共同作用于腫瘤細(xì)胞，STAT3與HIF-1α同時(shí)表達(dá)是否存在某些聯(lián)系，以及PKM2和HIF-1α在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中相互作用機(jī)制等。對(duì)HIF-1α信號(hào)通路的研究已從單一的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究向信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)變，未來會(huì)建立更健全的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，為疾病預(yù)防與治療開辟一個(gè)新方向。

［1］Semenza GL， Wang L. A nuclear factor induced by hypoxia via de novo protein synthesis binds to he human erythropoietin geneenhancer at a site required for transcriptional activation［J］. Mol Cell Biol， 1992， 12（12）：5447-5454.

［2］Wang GL， Semenza GL. Purification and characlerization of hypoxiainducible factor 1［J］. J Biol Chem， 1995， 270（3）：1230-1237.

［3］ Wang GL， Jiang BH， Rue EA， et al. Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2tension［J］. Proc Natl Acad Sci USA， 1995， 92（12）：5510-5514.

［4］Jiang BH， Zheng JZ， Leung SW， et al. Transactivation and inhibitory domains of hypoxia-inducible factor 1 alpha Modulation of ranscriptional activity by oxygen tension［J］. J BiolChem， 1997，272（31）：19253-19260.

［5］Borsi E， Perrone G， Terragna C， et al. HIF-1αinhibition blocks the cross talk between multiple myeloma plasma cells and tumor microenvironment［J］. Exp Cell Res， 2014， 328（2）：444-455.

［6］Lendahl U， Lee KL， Yang H， et al. Generating specificity and diversity in the transcriptional response to hypoxia［J］. Nat Rev Genet， 2009， 10（12）：821-832.

［7］Kondo K， Kaelin WG JR. The von Hippel-Lindau tumor suppressor gene［J］. Exp Cell Res， 2001， 264（1）：117-125.

［8］Cheng J， Kang X， Zhang S， et al. SUMO-specific protease 1 is essential for stabilization of HIF-1 alpha during hypoxia［J］. Cell，2007， 131（3）：584-595.

［9］Chen J， Bai M， Ning C， et al. Gankyrin facilitates follicle-stimulating hormone-driven ovarian cancer cell proliferation through the PI3K/ AKT/HIF-1α/cyclin D1 pathway［J］. Oncogene， 2015， 35（19）：2506-2517.

［10］ Wang H， Zhao L， Zhu LT， et al. Wogonin reverses hypoxia resistance of human colon cancer HCT116 cells via downregulation of HIF-1α and glycolysis， by inhibiting PI3K/Akt Signaling pathway［J］. Mol Cancinog， 2014， 53（S1）：E107-E118.

［11］Ao Q， Su W， Guo S， et al. SENP1 desensitizes hypoxic ovarian cancer cells to cisplatin by up-regulating HIF-1α［J］. Sci Rep，2015， 5：16396.

［12］Wu H， Huang S， Chen Z， et al. Hypoxia-induced autophagy contributes to the invasion of salivary adenoid cystic carcinoma through the HIF-1α/BNIP3 signaling pathway［J］. Mol Carcinog，2015， 12（5）：6467-6474.

［13］Huang CY， Hsieh YL， Ju DT， et al. Attenuation of magnesium sulfate on CoCl2-induced cell death by activating ERK1/2/MAPK and inhibiting HIF-1α via mitochondrial apoptotic signaling suppression in a neuronal cell line［J］. Chin J Physiol， 2015， 58 （4）：244-253.

［14］Gao L， Wu GW， Liu B， et al. Up-Regulation of pVHL along with down-regulation of HIF-1α by NDRG2 expression attenuates proliferation and invasion in renal cancer cells［J］. PLoS One，2013， 8（12）：e84127.

［15］Yokoe S， Nakagawa T， Kojima Y， et al. Indomethacin-induced intestinal epithelial cell damage is mediated by pVHL activation through the degradation of collagen I and HIF-1α［J］. Biochem Biophys Res Commun， 2015， 468（4）：671-676.

［16］Minet E， Mottet D， Michel G， et al. Hypoxia-induced activation ofHIF-1：role of HIF-1alpha-Hsp90 interaction［J］. FEBS Lett，1999， 460（2）：251-256.

［17］Liu N， Zhao N， Cai N. The effect and mechanism of celecoxib in hypoxia-induced survivin up-regulation in HUVECs［J］. Cell Physiol Biochem， 2015， 37（3）：991-1001.

［18］Liu YV， Semenza GL. RACK1 vs. HSP90：competition for HIF-1 alpha degradation vs. stabilization［J］. Cell Cycle， 2007， 6（6）：656-659.

［19］Shui YB， Arbeit JM， Johnson RS， et al. HIF-1：an age-dependent regulator of lens cell proliferation［J］. Invest Ophthalmol Vis Sci，2008， 49（11）：4961-4970.

［20］Baba K， Muraguchi T， Imaoka S. Role of the hypoxia response pathway in lens formation during embryonic development of Xenopus laevis［J］. FEBS Open Bio， 2013， 3（1）：490-495.

［21］Cindrova-Davies T， van Patot MT， Gardner L， et al. LEnergy status and HIF signalling in chorionic villi show no evidence of hypoxic stress during human early placental development［J］. Mol Hum Reprod， 2015， 21（3）：296-308.

［22］Pan WM， Cao Z， Jia SJ， et al. Syergistic enhancement of bone regeneration by LMP-1 and HIF-1α delivered by adipose derived stem cells［J］. Biotechnol Lett， 2016， 38（3）：377-384.

［23］Cai XH， Huang YT， Zhang X， et al. Cloning， characterization，hypoxia and heat shock response of hypoxia inducible factor-1 （HIF-1）from the small abalone Haliotis diversicolor［J］. Gene，2014， 534（2）：256-264.

［24］Sheu SY， Hong YW， Sun JS， et al. Radix Scrophulariae extracts （harpagoside）suppresses hypoxia-induced microglial activation and neurotoxicity［J］. BMC Complement Altern Med， 2015， 15（1）：1-9.

［25］Palazon A， Goldrath AW， Nizet V， et al. HIF transcription factors，inflammation， and immunity［J］. Immunity， 2014， 41（4）：518-528.

［26］Wang Q， Guo DZ， Liu YW， et al. The prognostic value of HIF-1α combined with STAT3 for early predicting the heterochrony CRLM in colorectal cancer［J］. Journal of GuiYang Medical College，2015， 40（07）692-695.

［27］Lee KJ， Lee JY， Lee SH， et al. Accelerating repaired basement membrane after bevacizumab treatment on alkali-burned mouse cornea［J］， Bmb Rep， 2013， 46（4）：195-200.

［28］Zhang B， Yin CP， Zhao Q， et al. Upregulation of HIF-1α by hypoxia protect neuroblastoma cells from apoptosis by promoting survivin expression［J］. APJCP， 2014， 15（19）：8251-8257.

［29］Zong Y， Jiang L， Zhang M， et al. Limb remote ischemic postconditioning protects cerebral ischemia from injury associated with expression of HIF-1α in rats［J］. BMC Neurosci， 2015， 16 （1）：1-8.

［30］Takeuchi Y， Takahashi M， Fuchikami J. Vulnerability of gastric mucosa to prednisolone in rats chronically exposed to cigarette smoke［J］. J Pharmacol Sci， 2008， 106（4）：585-592.

［31］Zou J， Li P， Lu F， et al. Notch1 is required for hypoxia-induced proliferation， invasion and chemoresistance of T-cell acute lymphoblastic leukemia cells［J］. J Hematol Onco， 2013， 6（2）：403-415.

（責(zé)任編輯 馬鑫）

Research Progress on the Role of Transcription Factor HIF-1α and Its Signal Pathway in the Pathogenesis

YANG Meng-si ZHOU Na WANG Zhi-gang HAO Hui-fang
（College of Life Sciences，Inner Mongolia University，Hohhot 010021）

Hypoxia inducible factor-1α（HIF-1α）is a transcription factor under hypoxia condition，which widely exists in mammals and human body. It is a key factor responding to hypoxic stress. HIF-1α is a subunit of hypoxia inducible factor-1（HIF-1）and considered as the master transcriptional regulator of cellular and developmental response to hypoxia，and regulates the activity of HIF-1. During hypoxia，HIF-1α translocates from the cytoplasm to the nucleus，where it dimerizes with HIF-1β and the transcriptionally active HIF-1 complex is formed；the activated HIF complex then associates with HREs in the regulatory regions of target genes to induce gene expression. Forming varied signal pathways with multiple proteins in up- and down- streams，HIF-1α mediates hypoxic signals，then regulates a series of hypoxic compensatory response of cell，which plays a crucial role in body growth，physiological and pathological processes，thus it is a focus of biomedical research. We reviewed the role of transcription factors HIF-1α and its signaling pathway in the occurrence of disease ， and introduced to the relationship among HIF-1α and growth， development， inflammation and tumor ， then carryed out the prospect， in order to better be used in biomedical.

hypoxia inducible factor-1α；signal pathway；disease

10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2016.08.002

2016-03-24

國(guó)家自然基金項(xiàng)目（31360561），內(nèi)蒙古自然基金項(xiàng)目（2015MS0327），內(nèi)蒙古自治區(qū)高等學(xué)?？茖W(xué)研究項(xiàng)目（NJZZ002）

楊夢(mèng)思，女，本科，研究方向：基因工程；E-mail：707890870@qq.com

郝慧芳，女，講師，研究方向：炎癥與腫瘤；E-mail：haohf@life.imu.edu.cn