貝達喹啉中間體3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮的合成方法

黃　鵬，薛　飛，李忠銘

(江漢大學化學與環(huán)境工程學院，湖北 武漢 430056)

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貝達喹啉中間體3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮的合成方法

黃鵬，薛飛，李忠銘

(江漢大學化學與環(huán)境工程學院，湖北 武漢 430056)

摘要：3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮是合成貝達喹啉的一種重要的醫(yī)藥中間體。隨著市場的不斷擴大，其需求量越來越大，但是合成3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮存在成本高、產品雜質多等問題。對3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮的曼尼希反應合成法的反應機理、影響因素進行了概述，并簡單介紹了貝達喹啉其它異構體分解法，分析了工業(yè)放大的影響因素。

關鍵詞：貝達喹啉；3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮；合成方法

結核分枝桿菌是肺結核(TB)的病原體，是一種在世界范圍內分布的嚴重感染且可能致命的病原體。TB不斷增加的多藥耐藥性菌株趨勢以及與HIV的共生使得研究新型對抗TB的藥物顯得異常重要。貝達喹啉是美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)加速審批的抗肺結核新藥，是首個被FDA認證通過的抗耐多藥結核藥物。

貝達喹啉中間體3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮的合成具有很重要的意義[1]，然而關于其合成方法的報道較少，一般采用曼尼希反應合成：如2006年，Barba等[2]用萘乙酮、聚甲醛、二甲胺鹽酸鹽合成；2013年，Gheorghe等[3]改變反應溶劑合成；2015年，Kalia等[4]用萘乙酮直接與亞胺鹽反應合成。但是在合成貝達喹啉的過程中，會產生SR、RS、SS、RR4種空間異構體，貝達喹啉只是4種異構體中的一種。2015年，Kong等[5]用貝達喹啉其它異構體，成功分解得到3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮和另一種中間體，原料利用率明顯提高，幾種異構體得到有效利用。

作者在此主要介紹了3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮的曼尼希反應合成方法，對其反應機理、影響因素進行了概述，還介紹了貝達喹啉其它異構體分解法，并對工業(yè)放大影響因素進行了分析。

13-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮的合成方法

1.1曼尼希反應合成法

1.1.1反應機理[6]

含活潑氫的化合物與甲醛(或其它醛)以及氨或胺(伯或仲)脫水縮合，活潑氫原子被氨甲基或取代氨甲基所取代，生成含β-氨基(或取代氨基)的羰基化合物的反應，即為曼尼希反應。反應式如下：

動力學證明，曼尼希反應可以被酸堿催化。

1)酸催化機理

酸催化機理反應是分步進行的。首先胺與甲醛生成N-羥甲基胺，N-羥甲基胺接受質子后失去水生成亞胺鹽，然后亞胺鹽再與酮轉化的烯醇反應生成曼尼希堿。

2)堿催化機理

堿催化機理中，堿與含有活潑氫的物質作用生成碳負離子，然后碳負離子與醛和胺加成反應生成的物質發(fā)生反應。這步反應相當于SN2反應。

3)離子液體催化劑

曼尼希反應中催化劑的作用是提供質子，因此，其它可以提供質子的物質也可作為曼尼希反應的催化劑。

近些年，歐美國家在離子液體方面的研究取得了新成果：離子液體作溶劑的反應速率比一般溶劑快幾倍，且離子液體合成出的產品純度更高。最重要的是它不會像一般溶劑那樣揮發(fā)，符合環(huán)保的要求，非常有研究價值。

我國離子液體研究起步較晚。中科院蘭州化學物理研究所用離子液體作為催化劑，將二氧化碳取代劇毒的光氣和一氧化碳等應用于異氰酸酯中間體的合成，開啟了離子液體作為催化劑的研究大門。

離子液體也有一些缺點，如成本偏高、有些離子液體在處理過程中易發(fā)生爆炸等。所以，要使其得到更廣泛的應用還需進行深入研究[7]。

1.1.2合成方法

Barba等[2]在三口燒瓶中加入20 mL乙醇作為溶劑，再加入萘乙酮10 g(59 mmol)、多聚甲醛2.3 g(78 mmol)和二甲胺鹽酸鹽6.36 g(78 mmol)，最后加入0.5 mL濃鹽酸調節(jié)酸度?；亓鞣磻?0 h后冷卻結晶、抽濾，用20 mL乙醚洗滌，得到3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮。

Gheorghe等[3]也用曼尼希反應合成3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮，所不同的是他們選擇的溶劑是異丙醇，且以稀鹽酸調節(jié)酸度。反應式如下：

Kalia等[4]直接用亞胺鹽和萘乙酮反應得到3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮。反應式如下：

1.1.3曼尼希反應的影響因素分析

目前，合成3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮的方法基本上都是酸催化反應。但是曼尼希反應也可以用堿催化。

曼尼希堿在酸、堿催化下易發(fā)生熱消除反應[6]，生成烯烴衍生物，反應式如下：

目前，合成3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮的反應時間都很長，反應過程中可能產生較多的雜質。曼尼希反應酸催化劑用量過少不利于多聚甲醛的解聚，過多則可能阻礙反應的進行。此外，原料配比、溶劑種類、溶劑用量等因素的影響也需要注意。

1.2其它異構體分解法

Kong等[5]用除貝達喹啉以外的其它3種異構體分解得到3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮和另一種異構體。具體操作如下：在一個有攪拌裝置的反應容器中加入不活潑異構體500 mg(0.9 mmol)，然后加入210 mg(5.4 mmol)氫氧化鈉、20 mL THF溶液，混合均勻，室溫反應90 min。用薄層色譜和高效液相色譜檢測反應。反應結束后，抽濾。在濾液里加入0.5 mol·L-1的鹽酸，再用乙酸乙酯稀釋，有機層在甲醇中結晶，得到白色固體，此為貝達喹啉的另一種異構體。水層先用碳酸鈉溶液處理，然后加入乙酸乙酯，有機層用無水硫酸鎂干燥，抽濾，蒸干乙酸乙酯，得到油狀物，即為3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮，收率88%。反應式如下：

2工業(yè)放大影響因素分析[8]

將實驗室的小試結果運用到工業(yè)生產中必須要進行放大設計，放大過程一般有小試、中試、工業(yè)化等。雖然放大過程中反應機理和實驗室沒有差別，但實際反應區(qū)濃度、溫度分布往往會因為傳遞過程的影響而發(fā)生變化。如：反應器中物料的流動狀況、加料方式、反應溫度等因素將直接影響反應結果，導致產物分布發(fā)生變化，影響目的產物收率。所以工業(yè)放大要特別關注實際反應區(qū)的各種因素。此外，還要關注副產物綜合利用、溶劑回收等問題。

3結語

貝達喹啉因具有治療肺結核的抗多藥耐藥性，其在醫(yī)學領域的應用受到廣泛關注。目前，3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮在國內還沒有實現(xiàn)工業(yè)化生產，主要問題是生產成本過高、反應速度慢、副產物不易處理等。但是，此反應只有一步反應，條件也不苛刻，實現(xiàn)工業(yè)化生產還是有可能的。相信，通過選擇合適的原料及工藝路線，減少原料消耗，降低成本；分析副產物的成分，尋找更好的除雜方法，減少環(huán)境污染；優(yōu)化合成反應工藝參數(shù)，加快反應速度；利用貝達喹啉其它異構體分解法，使副產品得到有效利用；探索新的合成方法等，3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮的工業(yè)化生產定會實現(xiàn)。

參考文獻：

[1]J·E·G·圭勒蒙特，E·T·J·帕基耶，D·F·A·朗科伊斯.喹啉衍生物及其作為分枝桿菌抑制劑的應用：中國，1671667A[P].2005-09-21.

[2]BARBA O,DAWSON G J,KRULLE T M,et al.Dihydroimidazothiazole derivatives:WO,2006085118[P].2006-08-17.

[3]GHEORGHE R，MIHAI M，VALENTIN.A novel antifungal agent with broad spectrum:1-(4-Biphenylyl)-3-(1H-imidazol-1-yl)-1-propanone[J].Archiv Der Pharmazie,2013,346(2):110-118.

[4]KALIA D,KUMAR A K,MEENA G,et al.Synthesis and anti-tubercular activity of conformationally-constrained and bisquinoline analogs of TMC207[J].Med Chem Comm,2015,6(8):1554-1563.

[5]KONG D L,HUANG Y,REN L Y,et al.A highly efficient way to recycle inactive stereoisomers of bedaquiline into two previous intermediatesviabase-catalyzed C-sp3-C-sp3bond cleavage[J].Chinese Chemical Letters,2015,26(6):790-792.

[6]孫昌俊，王秀菊，孫風云．有機化合物合成手冊[M]．北京：化學工業(yè)出版社，2011：51-52．

[7]張鎖江，劉曉敏，姚曉倩，等．離子液體的前沿、進展及應用[J]．中國科學B輯：化學，2009，(10)：1134-1144．

[8]高軍，王德成．要重視小試的工業(yè)數(shù)據(jù):由小試直接放大到工業(yè)化[J]．化學與粘合，1996，(4)：243-245．

Synthetic Method of Bedaquiline Intermediate 3-Dimethyl amino-1-naphthyl-1-acetone

HUANG Peng,XUE Fei,LI Zhong-ming

(SchoolofChemistryandEnvironmentalEngineering,JianghanUniversity,Wuhan430056,China)

Abstract：3-Dimethyl amino-1-naphthyl-1-acetone is an important pharmaceutical intermediate to synthesize betaquiline.Along with the continuous expansion of the market,the demand for 3-dimethyl amino-1-naphthyl-1-acetone is increasing,but its synthesis has some problems,such as high cost and some impurities.In this paper,reaction mechanism and influence factors of Mannich reaction for synthesis of 3-dimethyl amino-naphthyl-1-acetone are reviewed.Decomposition method of other isomers is also briefed,and the influence factors of industrial amplification are analyzed.

Keywords：betaquiline；3-dimethyl amino-1-naphthyl-1-acetone；synthetic method

中圖分類號：TQ 463

文獻標識碼：A

文章編號：1672-5425(2016)02-0022-03

doi：10.3969/j.issn.1672-5425.2016.02.004

作者簡介：黃鵬(1991-)，男，湖北武漢人，碩士研究生，研究方向：有機合成，E-mail：123298965@qq.com；通訊作者：李忠銘，教授，E-mail：lizhongm@jhun.edu.cn。

收稿日期：2015-10-29