磁性納米顆粒在癌癥診療一體化中的應用進展

張宏遒 梅林

100084北京，清華大學生命科學學院（張宏遒）；518055深圳，清華大學深圳研究生院（張宏遒、梅林）

·綜述·

磁性納米顆粒在癌癥診療一體化中的應用進展

張宏遒 梅林

100084北京，清華大學生命科學學院（張宏遒）；518055深圳，清華大學深圳研究生院（張宏遒、梅林）

癌癥是21世紀威脅人類健康的三大殺手之一，目前比較有前景的研究方向是關于癌癥的早期診斷和高效低毒的治療方案，納米技術的興起給此方面研究帶來了新的希望。其中，磁性納米顆粒由于可以在固定磁場中定位，且具有可在交變磁場振動發(fā)熱的特性，因此在診療一體化方面有顯著的效果。隨著對磁性納米顆粒的深入研究，磁性納米顆粒也必然在癌癥治療方面展現(xiàn)出獨特能力。綜述了單金屬、雙金屬以及合金納米顆粒在癌癥診療一體化中的主要應用及進展，并對磁性納米技術的應用前景進行了展望。磁性納米顆粒目前已經(jīng)得到了較為廣泛的應用，而且無論是理論研究還是應用研究都發(fā)展得很快，但在磁性納米顆粒被確認為低毒有效、診療俱備之前，磁性納米顆粒對細胞、組織與器官的毒性、商用及醫(yī)用標準化等問題還有待繼續(xù)深入研究。

磁性納米顆粒； 癌癥； 診療一體化； 診斷； 治療

0 引言

近年來，癌癥已成為威脅人類健康的最大殺手之一，Chen等[1]調查報告顯示，2015年中國癌癥新發(fā)病為4 292 000例，死亡人數(shù)為2 814 000例。隨著我國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）的不斷上升，癌癥發(fā)病率從2012年的0.286%升至0.314%，死亡率從2012年的0.181%升至0.206%[2]。

目前，對于癌癥的防治工作已經(jīng)成為一個非常重要的課題，衛(wèi)計委發(fā)布的《中國癌癥防治三年行動計劃》明確提出將推廣癌癥篩查、早診早治策略和提高癌癥診療水平作為防治癌癥的主要措施。因此能否做到“早發(fā)現(xiàn)，早治療”，對于癌癥的防治工作有著極其重要的意義。癌癥的治療方面，目前主要有手術切除、放射治療和化學藥物治療3種主要手段，但每種都有各自的缺陷，因此，盡早發(fā)現(xiàn)癌癥并且有效地治療對于攻克癌癥具有極其重大的意義。

表1 常用磁性納米顆粒制備方法

表2 常用的磁性納米顆粒外殼包裹材料

納米醫(yī)學的興起給了癌癥診療新的發(fā)展契機。原有治療方法存在的缺陷主要有兩大原因，即能否進行精確的前期診斷及檢測來提高治療效果和如何進行精確的后續(xù)效果追蹤而評價治療的有效性，而這兩大缺陷已能夠被納米技術很好地克服。納米醫(yī)學為癌癥治療帶來了診療一體化的新概念，即利用納米技術集成生物、化學及成像醫(yī)學等學科，通過加載治療基團和檢測基團來達到對癌癥病灶處的精確定向和準確殺傷的目的[3]。自1960年脂質體首次被用于藥物載體以來，1976年發(fā)明的控制-釋放聚合物；1990年發(fā)明的聚乙二醇（polyethylene glycol,PEG）脂質體；1999年發(fā)明的聚合物膠束以及2010年發(fā)明的枝狀聚合物等越來越多的新型納米顆粒被應用于癌癥的治療[4]。目前，已開發(fā)被應用于診療一體化的納米顆粒主要有量子點、納米金/銀顆粒、磁性納米顆粒、脂質體和碳納米管等新型材料[5]。其中磁性納米材料因為特有的超順磁性和磁響應性，并且又具有納米顆粒所固有的屬性，如粒徑小、比表面積大等特點，在診療一體化研究中尤其得到人們的青睞。例如磁性納米材料既可以在恒定磁場中在特定部位發(fā)生聚集，又可以在交變磁場中高速振動而產(chǎn)熱[6]。其優(yōu)點使得磁性納米顆粒成為一種非常值得研究和有應用前景的納米粒子。

1 磁性納米顆粒的研究進展

通過近年來納米化學的不斷發(fā)展，磁性納米材料從之前最常見的鐵氧化物逐漸發(fā)展為單金屬、雙金屬以及磁性合金納米顆粒3種主要類型。其中單金屬顆粒主要包括Fe、Co等金屬納米顆粒以及Fe3O4、γ-Fe2O3等鐵氧化物納米顆粒；雙金屬顆粒主要包括CoFe2O4、ZnFe2O4等四氧化三鐵近似取代納米顆粒（通用晶體式為MFe2O4或MO·Fe2O3，其中M多為2價，如Mn、Co、Zn、Mg等）[7]；磁性合金主要包括FePd、CoPt3等鉑族金屬與磁性金屬單質的合金。而在這一系列磁性納米顆粒中，由于制備簡便、材料易得及方法成熟等因素，最為常用的則是Fe3O4和γ-Fe2O3等鐵氧化物納米顆粒。

1.1 磁性納米材料的合成進展

早期磁性納米材料的合成方法主要有機械研磨法、水熱法、電化學法、電弧分解法等[8]，但這些方法或者有不可克服的缺陷（如粒徑不易控制），或者成本過高（如高能電?。?，因此在納米材料的發(fā)展過程中，其逐漸被更多的新型方法所取代。目前磁性納米材料的合成方法主要有微乳液法、共沉淀法、熱分解法及溶膠-凝膠法等。（表1）

1.2 磁性納米顆粒的表面修飾進展

由于磁性納米顆粒的粒徑非常小，因此其比表面積就會變得非常大，在使用過程中經(jīng)常會出現(xiàn)諸如團聚或者變質等情況。為了能夠充分發(fā)揮磁性納米顆粒在體內(nèi)的效果，在其表面包裹大分子材料現(xiàn)已成為非常廣泛的做法。利用大分子材料自身電荷排斥作用以及在體內(nèi)容易控制與釋放等特點，磁性納米顆粒被包裹后穩(wěn)定性得到了增強，而且不容易再發(fā)生團聚與變質；同時由于大分子可以在表面進行一系列的修飾[13]（圖1），添加諸如靶向基團、藥物基團等活性基團，可以使復合納米顆粒完成多種所需的功能。

在磁性納米顆粒的包裹方面，經(jīng)常會選用一些生物相容性高、穩(wěn)定性好的有機或無機大分子材料（表2），例如PEG、硅球或者聚乳酸（PLA）等材料，在良好親水性和生物相容性前提下，磁性納米顆?？捎糜谒幬镙斔?、診斷治療等各個方面，在體內(nèi)很好地發(fā)揮作用。另外，一些傳統(tǒng)的有機或無機分子可根據(jù)不同的特定用途用作外殼材料，如葡聚糖、白蛋白等。這些特定的用途是基于磁性納米顆粒的多功能而進行的針對性研究，并且最終能夠發(fā)揮出磁性納米顆粒的磁性功能，在診斷和治療兩方面均能有令人非常滿意的結果。

圖1 磁性核心納米顆粒表面可以修飾的基團

2 磁性納米顆粒的診療一體化進展

所謂診療一體化，是指通過在納米顆粒中集成藥物和成像試劑，并對納米顆粒進行功能性修飾或其他操作，使納米顆?？梢杂嗅槍π缘乇粋鬟f到病灶組織，其既可有效提高藥物的治療效果，又可有效降低藥物對其他組織尤其是正常組織的毒副作用[19]。磁性納米顆粒在醫(yī)療診治中由于其獨有的順磁性甚至超順磁性，一方面可以采取人工外加磁場的方式向病灶部位聚集，另一方面又可根據(jù)其表面修飾的靶向基團直接定位到癌癥病灶部位，從而達到靶向治療與精確成像的目的。近年來，磁性納米顆粒多應用于磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）、微核磁共振技術（micro-nuclear magnetic resonance,M-NMR）、表面增強拉曼光譜（surface enhanced Raman scattering,SERS）等儀器分析技術、外磁場靶向運輸及磁熱效應治療等治療手段[13]，其在癌癥診療一體化方面表現(xiàn)出巨大優(yōu)勢。

2.1 磁性納米顆粒在精準成像中的進展

2.1.1 磁共振成像技術

MRI技術的原理主要是利用在外加磁場條件不同情況下，生物體不同組織因含水量和氫原子弛豫時間的不同，會產(chǎn)生不同的成像信號。當組織發(fā)生病變時，病變組織的氫原子弛豫時間和正常組織會有區(qū)別，因此使用此方法可以將病變組織有效地檢測出來。MRI的工作過程中需要用到造影劑。而所謂造影劑是指通過內(nèi)外界弛豫效應和磁化率差異，增強對比信號差異，提高成像分辨率和對比度的增強劑?，F(xiàn)有的造影劑（如Gd-DOTA、釓特葡糖酸）存在著體內(nèi)無特異性分布，體內(nèi)存在半衰期過短、無法長時間保持工作濃度，對于MRI的成像并無特別顯著改善等缺點，并不能夠滿足醫(yī)務工作者的需要。針對此問題，超順磁性氧化鐵（主要是Fe3O4和γ-Fe2O3）被用作新的造影劑，其具有靶向性優(yōu)良、組織特異性好、血液半衰期長及毒副作用小等優(yōu)點，從而得到了越來越多的關注。Amstad等[20]使用PEG-陪酚包裹磁性納米顆粒，并在顆粒表面加以生物素修飾等手段，使納米顆?？梢园邢蜃饔糜诤锌股锼氐鞍椎哪[瘤細胞上，進一步加強了磁性納米顆粒的靶向性和實用性。

超順磁性氧化鐵作為新型造影劑經(jīng)常會配合其他的成像手段，如熒光標記、放射性核素標記以及CT增強劑等結合使用而達到一劑多用的效果；而同時使用兩種以上的成像手段可以極大地減少誤差，從而增加檢測的精確性[21]。更進一步，如果對磁性納米顆粒進行靶向基團的表面修飾后，磁性納米顆?？梢灾苯佑糜谖⒉ǔ上瘢╩icrowave imaging, MWI）技術，在腫瘤病灶處聚集的磁性納米顆粒既可以通過直接的微波反射增強成像效果，又可以在微波波段產(chǎn)生極化磁場（PMF）使磁性納米顆粒附近的MWI效果發(fā)生增強性改變，在MWI儀器上的成像結果則表明了腫瘤病灶部位反射的微波信號因為磁性納米顆粒的聚集而顯著增強[22]。

2.1.2 微核磁共振技術

微核磁共振技術（M-NMR）是基于MRI原理做出的重大創(chuàng)新性改進?；驹砼cMRI相近，但其重點在于“微”，也就是試圖將儀器微小化、便攜化、家庭化，將笨重的MRI儀器變?yōu)榭梢栽诩抑谐涞淖詸z儀器。而作為增強劑，磁性納米顆粒在對于腫瘤病灶的靶向性修飾以及順磁性增強方面的研究使得M-NMR技術有了可行性。使用這些新型磁性納米顆?？梢杂行p少對人體的用量，并且可以顯著增加檢測效果的分辨率和特異性，從而可使核磁共振技術同時在儀器和造影劑兩方面均得到精簡，最終達到將M-NMR技術家用化推廣的目的[23]。

一個非常實用的M-NMR檢測手段就是檢測患者血液中的循環(huán)腫瘤細胞（circulating tumor cell, CTC）水平。Ghazani等[24]將正常人血樣品與已知數(shù)量的腫瘤細胞進行混合培養(yǎng)，使用4種腫瘤表面抗原抗體（EpCAM、MUC-1、HER-2和EGFR），通過MNMR檢測，最終檢測結果表明，至少攜帶4種抗原中一種的細胞占已知腫瘤細胞數(shù)量的99.2%；而采取FDA已經(jīng)批準的保守檢測方法CellSearch[25]對于4種抗原只能平均檢測出9.1%，總量≤36.4%。從而可知，M-NMR技術對于CTC的檢測水平可以有極大的提升，而對磁性納米顆粒進行腫瘤表面抗原抗體修飾后，不但可以通過抗原-抗體結合反應有效發(fā)現(xiàn)CTC，更可以通過磁性納米顆粒的長弛豫性特點，進一步增強特異性和檢出率。因此對癌癥的早期診斷以及術后預防等工作均有極大的幫助。

2.2 磁性納米顆粒在精準分析中的進展

2.2.1 表面增強拉曼光譜

拉曼散射效應是一種非常弱的散射效應，當單色光透過透明介質時，絕大部分光會反射和折射，少量光會向其他方向發(fā)生散射，而在光的散射部分中，有極少量（占總光強度的10-6～10-9）的光會發(fā)生頻率的變化，這種散射效應即被稱作拉曼散射效應[26]。從概念可以看出，拉曼散射效應是一種非常弱的散射，很難被檢測到，而在粗糙的金屬表面（如金、銀等），這種散射信號卻被大大加強，此增強效應稱為表面增強拉曼效應，而散射光的光譜則被稱為表面增強拉曼光譜（SERS）。

粗糙的金屬表面可以增強拉曼效應，因此通過對磁性納米顆粒進行金屬化改造（如合成金-磁性納米顆粒）即可通過SERP針對腫瘤細胞進行更加精確的檢測。

He等[27]通過將CoFe2O4和納米金顆粒與N-端腦鈉肽前體（NT-proBNP）抗體蛋白分別進行包裹，并且通過NT-proBNP作為介質連接兩種納米顆粒使之成為一體，從而完成磁性納米顆粒與SERS增強劑的復合納米顆粒。在SERS檢驗中，這種帶有納米金顆粒的磁性納米顆?？梢蕴岣卟ㄩL在1 420 cm-1吸收峰處的信號強度約40倍。而磁性納米顆粒本身具有的順磁性可以通過相互磁化吸引進一步增強SERS的信號以及抗體的濃度，隨著納米顆粒濃度從0.01 pg/ml上升到100 pg/ml，抗體濃度也成正比增加，從而可以達到SERS信號增強和療效增強的雙重目的。

2.3 磁性納米顆粒在精準治療方面的進展

2.3.1 靶向運輸

靶向運輸是磁性納米顆粒的獨特魅力所在。由于癌癥發(fā)病部位的不確定性，有些腫瘤（如胰腺癌）深藏于臟器之內(nèi)，使得一般在血液中不斷循環(huán)的藥物很難進入病灶部位。而目前已經(jīng)應用于臨床的抗癌藥物大都為廣譜抗癌藥物，如阿霉素、氨甲喋呤、順鉑及多西紫杉醇等，特異性和靶向性均很差，很容易在體內(nèi)不斷循環(huán)的過程中對正常組織造成不必要的殺傷。因此方法簡單、易于控制、無毒副作用的靶向給藥運輸成為研究者研究的主要目標。

磁性納米顆粒的靶向運輸主要分為被動靶向和主動靶向兩類。被動靶向是指載體本身所帶有的電荷或pH等非特異性的屬性使納米顆粒特定聚集于某個部位；而主動靶向則是根據(jù)抗原-抗體反應或者外加磁場等特異性作用完成靶向功能。由于主動靶向的可控性能更強，因此得到了更多的重視。

外加磁場的研究較早，目前技術已非常成熟[28]，具體機理如圖2所示。Wu等[29]用聚多巴胺對超順磁性氧化鐵顆粒進行包裹，得到了平均粒徑為80nm的磁性納米顆粒，經(jīng)與沒有外加磁場相比較，外加磁場能夠顯著促進納米顆粒中聚多巴胺對HeLa細胞的殺傷作用，證明外加磁場對于磁性納米顆粒的集聚作用非常顯著。

圖2 外加磁場靶向運輸

為了提升藥效，加強藥物在腫瘤病灶處的特異性，研究者們針對腫瘤患處pH值顯著不同于正常組織的特點，開發(fā)出了基于pH值的緩釋技術。此技術可以令裝載有藥物的磁性納米顆粒在外加磁場的作用下聚集到固定位置后，在特定的pH值環(huán)境中逐漸釋放藥物，達到特異性殺滅腫瘤細胞的目的。Guo等[30]通過給磁螺菌屬加入含納米Fe3O4晶體、腦磷脂、磷脂酰甘油和豐富氨基酸的培養(yǎng)基培養(yǎng)的方法制造出一種細菌性的磷脂膜包裹的磁性納米顆粒，對這種顆粒進行阿霉素修飾和肝癌特異性識別的半乳糖苷脂后，這種納米顆粒就會在pH值較低的肝癌病灶處通過席夫堿取代的形式將阿霉素釋放到肝癌組織處，最大限度地降低阿霉素對正常組織的毒副作用和提高給藥效果。

然而令人遺憾的是，盡管對于外加磁場的體內(nèi)實驗已經(jīng)取得了非常多的成果，但仍然缺乏這方面的臨床數(shù)據(jù)，目前許多對人體潛在的威脅仍然沒有被徹底排除掉，其主要問題有[31]：①納米顆粒粒徑與人體內(nèi)半衰期的關系。②包裹外殼與人體的兼容性。③藥物分子的裝載。④生理學方面的潛在威脅。

2.3.2 磁熱效應治療

磁熱效應治療是利用磁性納米顆粒在交變磁場下會振動發(fā)熱的特點，根據(jù)人體內(nèi)部正常組織和腫瘤組織對溫度的敏感性不同而殺傷癌細胞的方法。由于超順磁性物質所特有的Neel磁滯效應，加上腫瘤組織內(nèi)部缺乏血液供應以及與其他正常組織的物質與能量交換，在交變磁場作用下，通過靶向作用聚集在腫瘤病灶部位的磁性納米顆粒就會產(chǎn)生大量的熱量，而腫瘤細胞內(nèi)部溫度會迅速升高。研究表明，當腫瘤組織溫度達到43～47℃時，細胞的各種壞死機制就會啟動，并最終導致癌細胞組織的全部死亡。但是此方法的副作用較大，尤其是對于正常細胞也有較大的損傷效果，所以如何能夠選擇性殺傷癌細胞而盡可能減小對正常細胞的傷害是研究的重點方向。

由于某些原因，磁熱效應方面的臨床試驗仍未大規(guī)模開始進行，但是體內(nèi)試驗結果已經(jīng)表明，經(jīng)過修飾的磁性納米顆?？梢酝ㄟ^磁熱效應有效殺滅乳腺癌、前列腺癌、結腸癌和腦瘤[13]。Sadhukha等[32]通過對磁性納米顆粒進行表皮生長因子（EGFR）抗體修飾，制成可吸入氣溶膠，在交變磁場的作用下，可以顯著殺滅非小細胞肺癌組織。動物實驗結果表明，經(jīng)過修飾和磁熱效應處理的小鼠，其肺的質量顯著低于其他組的小鼠，進而表明了該實驗的有效性和磁熱效應的前景。

3 結語

癌癥在幾十年前尚可以被稱作不治之癥，然而隨著現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展，許多癌癥已經(jīng)可以被治愈。雖然癌癥的發(fā)病機理目前尚未研究清楚，但是現(xiàn)在已經(jīng)有了越來越多診斷和治療癌癥的手段，而磁性納米顆粒就是其中非常有前景的一種。自磁性納米顆粒發(fā)展至今數(shù)十年，研究人員已經(jīng)開發(fā)出了諸如MRI，M-NMR，SERS等速度快、特異性好的成像處理或者檢測技術，還在磁場靶向運輸和磁熱效應治療的研究方面取得了各種突破性進展。對磁性納米材料根據(jù)用途進行多種材料的包裹和修飾，并將其應用于癌癥診療一體化的進程中，仍將有很多待研究的課題和挑戰(zhàn)。今后一段時間的研究方向將主要側重于復合材料的研究、臨床試驗數(shù)據(jù)的充實和工業(yè)化、商業(yè)化生產(chǎn)等方面。

復合材料的研發(fā)可以使磁性納米顆粒具有更多、更好的功能，在診療一體化的進程中起到不可取代的作用。例如Liu等[33]通過對星狀金納米顆粒進行包括對巰基苯甲酸（pMBA）在內(nèi)的多種類型的修飾，并且通過GD-DOTA的修飾使之帶有順磁性。實驗結果表明，該納米顆粒可以在1 066 cm-1吸收峰處顯著增強SERS結果，且在MRI的成像下非常明顯地提高腫瘤病灶部位的成像結果。由此可見，在復合生物材料的發(fā)展過程中，綜合了多種材料優(yōu)點的多功能材料必將使納米醫(yī)學更進一步得到發(fā)展。

目前實驗室已經(jīng)開發(fā)出了很多經(jīng)過體內(nèi)試驗證明在癌癥的診療一體化過程中比較有效的磁性納米顆粒，例如郭悅等[34]開發(fā)出了新的可以示蹤活體細胞的方法，使得療效評價可以有進一步的進展，然而一些關鍵性的臨床試驗數(shù)據(jù)仍然不能夠得到證明，這也使得磁性納米顆粒在投入實踐的過程中遇到了一些困難。而且因為制備納米顆粒步驟通常較為繁瑣，需要控制的步驟很多，也使得磁性納米顆粒的工業(yè)化、商業(yè)化變得更加困難。例如MRI造影劑中，美國Advanced Magnetics公司的AMI-25在歐洲、北美已經(jīng)完成了Ⅲ期臨床試驗并開始有商品出售，德國Shering公司的SHU555A也已經(jīng)進入了Ⅲ期臨床試驗。而在磁性納米顆粒應用的其他方面，臨床試驗和工業(yè)化生產(chǎn)仍沒有達到令人滿意的程度，但我們相信，隨著磁性納米顆粒診療一體化用途的不斷開發(fā)和推廣，磁性納米顆粒一定會在癌癥治療的各個領域大放異彩，成為我們對抗癌癥的有利武器。

利益沖突 無

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Application development of magnetic nanoparticles in cancer diagnose and therapy

Zhang Hongqiu,Mei Lin
School of Life Sciences,Tsinghua University,Beijing 100084,China(Zhang HQ);Graduate School at Shenzhen, Tsinghua University,Shenzhen 518055,China(Zhang HQ,Mei L) Corresponding author:Mei Lin,Email:mei.lin@sz.tsinghua.edu.cn

Cancer is one of the three major killers that threatened human health in the twenty-first century, making the early diagnose and high-efficiency therapy crucial.The recent-developed nanotechnology brings new hope for this.Among different nanomaterials,magnetic nanoparticles show positive effects in diagnosis and therapies since they can be located with certain magnetic fields and can vibrate and heat up in the alternating magnetic field.With the ever increasing attention paid to the study,magnetic nanoparticles will play a key role in cancer diagnosis and therapy.This review gives a comprehensive discussion on development of the research and applications of magnetic nanoparticles,including single metallic,double metallic and alloyed magnetic nanoparticles.Moreover,it also prospects the future developing orientations of magnetic nanotechnology.Magnetic nanoparticles are widely used these days,with a speedy research development both in theory and application.However,the investigations into the toxicity of magnetic nanoparticles and the medical and commercial standards have to continue before magnetic nanoparticles are determined as valid and with low toxicity.

Magnetic nanoparticles;Cancer;Theranostics;Diagnosis;Therapy

National Natural Science Foundation of China(31270019);GuangdongNaturalScienceFundsfor Distinguished Young Scholar(2014A030306036);Science and Technology Planning Project of Guangdong Province (2016A020217001);Science,Technology&Innovation Commission of Shenzhen Municipality(JCYJ2015043016300 9479,JCYJ20150529164918738)

梅林，Email:mei.lin@sz.tsinghua.edu.cn

10．3760/cma．j．issn．1673-4181．2016．02．012

國家自然科學基金（31270019）；廣東省杰出青年科學基金（2014A030306036）；廣東省科技計劃（2016A020217001）；深圳市科技計劃基礎研究項目（JCYJ20150430163009479，JCYJ20150529164918738）

2016-02-03）