近年殼聚糖在醫(yī)藥上的應(yīng)用研究進展

吳湛霞，潘江球，蔡 鷹，萬婷婷，李普旺，李思東*

(1. 廣東海洋大學(xué)理學(xué)院，廣東 湛江 524088；2. 廣東海洋大學(xué)食品科技學(xué)院，廣東 湛江 524088；3.中國熱帶農(nóng)業(yè)科學(xué)院農(nóng)產(chǎn)品加工研究所，廣東 湛江 524001)

近年殼聚糖在醫(yī)藥上的應(yīng)用研究進展

吳湛霞1，潘江球2，蔡 鷹1，萬婷婷1，李普旺3，李思東1*

(1. 廣東海洋大學(xué)理學(xué)院，廣東 湛江 524088；2. 廣東海洋大學(xué)食品科技學(xué)院，廣東 湛江 524088；3.中國熱帶農(nóng)業(yè)科學(xué)院農(nóng)產(chǎn)品加工研究所，廣東 湛江 524001)

殼聚糖作為自然界中唯一的堿性多糖，具有環(huán)境友好、生物相容等優(yōu)良特性，在醫(yī)藥領(lǐng)域具有很高的應(yīng)用價值。本文對近年殼聚糖在醫(yī)藥方面的應(yīng)用如止血作用、抑菌作用、抗腫瘤作用以及作為功能材料如手術(shù)吸收線、人造組織器官等進行綜述，并提出殼聚糖在醫(yī)藥上應(yīng)用的展望。

殼聚糖；醫(yī)藥；止血；抑菌；抗腫瘤

殼聚糖(學(xué)名為(1，4)-2-氨基-2-脫氧-β-D-葡萄糖)是自然界中唯一的堿性多糖，具有抑菌抗癌降脂增強免疫等多種生理功能，且具有無毒無刺激、無免疫原性、無熱源反應(yīng)、不溶血、無致突變性及可自然降解、良好的組織相容性等特性，具有極大的醫(yī)學(xué)應(yīng)用價值，是迄今為止唯一被日本政府允許可以宣傳的機能性保健食品。1991年美國歐洲的醫(yī)學(xué)界、科技界、營養(yǎng)食品研究機構(gòu)將其作為繼蛋白質(zhì)、糖、脂肪、維生素、礦物質(zhì)之后人體必需的第六生命要素。1997年殼聚糖的研究開發(fā)課題列入我國國家科改委九五攻關(guān)項目，后被列入我國國家863計劃并取得了大量研究成果，市場前景極其廣闊。本文對近十年殼聚糖在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用做以綜述，包括醫(yī)學(xué)應(yīng)用中凝血、抗菌、抗腫瘤等功能的應(yīng)用和功能材料中可吸收手術(shù)縫合線和人造組織和器官方面的應(yīng)用。

1 醫(yī)學(xué)應(yīng)用

1.1 止血

出血是戰(zhàn)場創(chuàng)傷的第一大殺手，是城市交通事故傷的第二大殺手，也是創(chuàng)傷病人手術(shù)室死亡主要原因，治療過程中快速止血可以明顯降低死亡率。殼聚糖及其衍生物上的正電荷與紅細胞表面的負電荷存在靜電吸附作用，使傷口處紅細胞大量粘附聚集，形成血栓，加快血凝固，其作為生物材料,已是世界公認的有效外科封閉劑和止血劑，是一種安全度高、相容性好、原料來源廣泛的新型止血敷料。以殼聚糖為基質(zhì)的止血材料HemCo血繃帶以及Celo止血粉，已經(jīng)分別成為美軍和英軍士兵的急救物品。

劉輝等[1]以凝血酶作為復(fù)凝止血因子、o-羧甲基殼聚糖作為凝血酶載體和止血基材，通過戊二醛交聯(lián)，最后用冷凍干燥技術(shù)優(yōu)化制得復(fù)凝止血海綿，此止血海綿呈疏松網(wǎng)狀,止血時間和出血量均低于市售明膠海綿。奚宏偉等[2]制備了殼聚糖-三聚磷酸鈉納米粒，結(jié)果表明，改性之后的產(chǎn)物對實質(zhì)性器官出血治療效果明顯，并從組織學(xué)方向研究證明了其優(yōu)良止血性能是通過加速形成肉芽和膠原蛋白實現(xiàn)的，對傷口愈合治療持續(xù)時間也更長。

宋福來等[3]制備了殼聚糖即型水凝膠，用紅外光譜證實發(fā)生了西弗堿反應(yīng)，其由羥丙基殼聚糖和海藻酸鈉改性交聯(lián)而成；并用此水凝膠作用于大鼠肝臟出血止血實驗中，證實其止血功能優(yōu)異，并且其對細胞生長抑制作用不明顯，在體內(nèi)降解伴隨組織炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)程度隨材料的降解而減輕。

尹剛[4]通過改造劑型和結(jié)構(gòu)將殼聚糖制作成粉劑，加入Ca2+、Zn2+，制成pH值=6.5與pH值=7.5的止血粉，在動物實驗中其能快速聚集血液在創(chuàng)面形成一層凝膠狀保護膜附著于創(chuàng)面，與云南白藥對比，發(fā)現(xiàn)殼聚糖止血粉能更快速凝固血液，達到出血時間短、血流量少的目的。

Ma[5]將NaHCO3與海藻酸鈉的甘油溶液共混制得海藻酸鈉膜,再在海藻酸鈉膜上均勻撒上殼聚糖的乙酸溶液制得雙層復(fù)合膜。結(jié)果表明，該膜透氧率、吸水率良好，力學(xué)強度適當,該材料使殼聚糖的止血性能及使用穩(wěn)定性得到了提升。郭苗苗[6]用冷凍干燥法制備了類白色的o-羧甲基殼聚糖止血海綿。并采用星點設(shè)計-效應(yīng)面法優(yōu)化了其的處方：主藥o-羧甲基殼聚糖2.49%，交聯(lián)劑戊二醛1.08%，啟動凝血機制氯化鈣2.11%。結(jié)果表明，止血效果主要由o-羧甲基殼聚糖決定，其量越大越好；戊二醛與o-羧甲基殼聚糖交聯(lián)會形成一定的空間結(jié)構(gòu)，使所制海綿有更大的吸收空間，因此制約o-梭甲基殼聚糖的量；氯化鈣在啟動凝血機制的同時參與交聯(lián)，量不宜過大。

1.2 抗菌

細菌等致病性微生物嚴重威脅著人類健康，各國對抗菌研究的投入逐年增加，研制高效環(huán)保的抗菌劑是解決問題的關(guān)鍵。抗菌劑是指在一定時間內(nèi)能使某些微生物(細菌、真菌、酵母菌、藻類及病毒等)的生長或繁殖保持在必要水平以下的一類物質(zhì)[7]。殼聚糖及其衍生物是一種廣譜抑菌劑，能有效抑制多種細菌、真菌的生長和繁殖。相比于一般抑菌劑，具有抑菌性高、殺滅率高、無毒和廣譜的優(yōu)點。殼聚糖的抗菌活性收到很多內(nèi)在因素以及外部環(huán)境因素的影響，如殼聚糖及微生物的種類、殼聚糖的聚合度、脫乙酰度以及溶液的酸堿度等。近年來人們致力于其抑菌方面的研究、應(yīng)用與開發(fā)，并取得了很多新的研究進展，為殼聚糖在抑菌方面的應(yīng)用提供了大量理論基礎(chǔ)。

董德榮等[8]評價了殼聚糖酸溶劑、溶液pH值、殼聚糖濃度和分子量對海河水中細菌的殺菌效果，結(jié)果表明，吐溫80-卵磷脂、乙酸具有良好的中和、酸溶殼聚糖的性質(zhì)，較低溶液pH值、較高分子量可以提高殼聚糖的殺菌率，殼聚糖處理后平均殺菌率可達98%以上。殼聚糖季銨可以在一定程度上提升其殺菌率。

王冰等[9]分別研究了有機硅季銨鹽、殼聚糖季銨鹽以及二者復(fù)配后的抑菌性能。結(jié)果表明，復(fù)配后的抗菌劑活性對比其單獨作用，有殺菌速度快、抑菌率高的特點。

陶希芹等[10]制得了殼聚糖/ 納米TiO2復(fù)合涂膜溶液，通過測定大腸桿菌的抑菌圈直徑，證明了復(fù)合膜比殼聚糖單膜的抑菌率高出17.6%；通過測定小麥赤霉、稻瘟菌、灰霉菌、和玉米大斑4種植物病原菌菌種，結(jié)果表明，復(fù)合膜對比單獨殼聚糖作用抑菌率分別增加了4.3%、9.3%、3.7%、7.7%，并由此得出納米TiO2的加入對殼聚糖抑菌和抗植物細菌均起到了增強作用。

王思凡等[11]自制殼聚糖-銀復(fù)合抗菌劑，考察了殼聚糖的用量、銀的添加量和添加方式對棉織物抗菌整理的影響，并優(yōu)化了抗菌整理工藝：殼聚糖0.25%、濃度為10mg/kg、離子態(tài)銀復(fù)配之后的整理劑，對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌抑菌率達100%，水洗20次之后仍然具備抑菌率100%的性質(zhì)。

1.3 抗腫瘤作用應(yīng)用

楊靖亞等[12]研究了羧甲基殼聚糖的體外活性，結(jié)果表明，羧甲基殼聚糖可以抑制腫瘤細胞增殖，腫瘤抑制率為27.9%～43.6%。用藥后細胞周期阻滯，腫瘤細胞凋亡明顯增加，由此得出羧甲基殼聚糖可以通過直接殺傷腫瘤細胞和增強免疫而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)的結(jié)論。

何康等[13]進行硫酸殼聚糖體內(nèi)抗腫瘤實驗，結(jié)果表明，硫酸殼聚糖高、低劑量均可抑制小鼠體內(nèi)移植性腫瘤S180 肉瘤的生長，硫酸殼聚糖可延長艾氏腹水癌小鼠的生存時間，并且推測抗腫瘤作用與調(diào)節(jié)機體免疫作用有關(guān)。

1.4 其他醫(yī)學(xué)用途

被譽為“人體第六大生命要素”的殼聚糖還可以調(diào)節(jié)人體機能、促進人體健康等等。由國家海洋局第三海洋研究所研發(fā)的藍灣殼聚糖，在降血壓方面效果尤為顯著[14]。

研究表明，殼聚糖還具有抗艾滋病的活性[15]、抗氧化降脂能力[16]、抗動脈粥樣硬化[17]、改善老年性癡呆患者的腦功能等一系列作用，因此，殼聚糖在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用貫穿我們生活的方方面面，其潛在的巨大價值值得科學(xué)家探索發(fā)現(xiàn)。

2 功能材料的應(yīng)用

殼聚糖天然的生物相容性賦予了它成為功能材料的天性，加之其分子鏈結(jié)構(gòu)、分子鏈剛性、結(jié)晶性等方面的優(yōu)勢，作為可吸收手術(shù)縫合線、人造組織器官等醫(yī)用高分子功能材料，已經(jīng)被越來越多的研究者所關(guān)注。

2.1 可吸收手術(shù)縫合線

殼聚糖作為外科手術(shù)縫合線，不僅縫合、打結(jié)操作性良好，而且經(jīng)過一段時間之后可被人體自行分解吸收，同時不改變皮膚膠原蛋白中羥輔氨酸的含量，還可以增加傷口強度，加速傷口愈合。

王佃亮等[18]研制了一種新型的可控降解手術(shù)縫合線，其方法為：最外層為羧甲基殼聚糖層，中間為膠原層，最內(nèi)層為殼聚糖纖維芯；從外到內(nèi)，各層厚度比為(3-x)：x：2，其中1

2.2 人造組織和器官

殼聚糖與磷酸鈣的復(fù)合物可作為骨的替代物,用于骨的修補及牙的填料，殼聚糖衍生物與聚酯的復(fù)合材料可用作人造血管。隨著皮膚組織工程的發(fā)展，現(xiàn)已研制出與自然皮膚更接近的殼聚糖雙層人工皮膚。通過修復(fù)大鼠皮膚實驗表明，這種人工皮膚具有無毒、透氣性好、止血迅速和抵制外來微生物侵入的特點[19]。屈依麗[20]采用高壓電極化的方法制備了具有生物電活性、可降解的新型駐極體骨修復(fù)材料，并探索了利用生物礦化的原理仿生合成有機/無機復(fù)合駐極體生物材料，實驗制備的殼聚糖生物復(fù)合駐極體材料的負電活性具有誘導(dǎo)仿生礦化能力，有助于類骨磷灰石的沉積，細胞實驗顯示材料不僅具有良好的生物相容性，而且還具有一定的骨誘導(dǎo)作用，為可降解生物活性復(fù)合駐極體的進一步開發(fā)應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

3 展望

殼聚糖來源豐富、廉價易得，具有良好的可降解性、生物相容性，可被生物體完全吸收。近年來，殼聚糖在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用不僅包括了止血、抗菌、抗腫瘤等方面的研究，而且都取得了一定的進展，還包括了環(huán)境友好功能材料的研究。各學(xué)科的相互滲透與交叉，不斷拓展殼聚糖的化學(xué)修飾方法，這些修飾反應(yīng)一方面有利于構(gòu)效關(guān)系的研究，另一方面有助于開發(fā)特定的功能生物醫(yī)用高分子材料。隨著細胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、材料化學(xué)和納米科技的飛速發(fā)展,人們對殼聚糖及其衍生物將會有更深的認識和研究開發(fā),從而為醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)做出更大的貢獻。正象有人預(yù)言的那樣,新世紀將進入殼聚糖的應(yīng)用時代。

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(本文文獻格式：吳湛霞，潘江球，蔡 鷹，等.近年殼聚糖在醫(yī)藥上的應(yīng)用研究進展[J].山東化工，2016，45(02)：55-56，59.)

2015-12-07

廣東省教育廳創(chuàng)新強校工程項目(GDOU2013050330，2014KZDXM038)

吳湛霞(1967—)，女，實驗師，研究方向：海洋應(yīng)用化學(xué)； 通訊作者: 李思東( 1960—)，本科，教授，研究方向: 海洋應(yīng)用化學(xué)。

R318.08;R284

A

1008-021X(2016)02-0055-02