丙戊酸鈉及氯硝西泮治療遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的療效觀察

胡　壘，王立廣(1.廈門市仙岳醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，福建 廈門　36101； .廈門市仙岳醫(yī)院門診，福建 廈門　36101)

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丙戊酸鈉及氯硝西泮治療遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的療效觀察

胡壘1*，王立廣2(1.廈門市仙岳醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，福建 廈門361012； 2.廈門市仙岳醫(yī)院門診，福建 廈門361012)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.02.006

摘要目的：探討丙戊酸鈉及氯硝西泮治療遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(tardive dyskinesia，TD)的療效和不良反應(yīng)。方法：將123例遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，觀察組患者給予丙戊酸鈉和氯硝西泮，對(duì)照組患者給予安慰劑維生素B6。通過異常不自主運(yùn)動(dòng)量表(AIMS)評(píng)分對(duì)患者治療前，治療第2、4、8周末的效果進(jìn)行評(píng)定，觀察患者的療效及不良反應(yīng)。結(jié)果：觀察組患者應(yīng)用丙戊酸鈉和氯硝西泮治療后，第2、4、8周末AIMS評(píng)分較治療前明顯下降，且明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者TD部位的有效率均達(dá)到90.00%以上，而對(duì)照組患者有效率均低于10.00%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組患者均未見明顯不良反應(yīng)。結(jié)論：丙戊酸鈉及氯硝西泮治療TD安全有效，值得臨床推廣。

關(guān)鍵詞遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙； 丙戊酸鈉； 氯硝西泮

Observation on Efficacy of Sodium Valproate and Clonazepam in Treatment of Tardive Dyskinesia

HU Lei1,WANG Liguang2(1.Dept.of Neurology, Xiamen Xianyue Hospital, Fujian Xiamen 361012, China； 2.Dept.of Outpatient, Xiamen Xianyue Hospital, Fujian Xiamen 361012, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To probe into the efficacy and adverse reactions of sodium valproate and clonazepam in treatment of tardive dyskinesia(TD). METHODS: 123 cases with TD were divided into observation group and control group via the random number table. The observation group were treated with sodium valproate and clonazepam, the control group received placebo vitamin B6. The effects of before and after 2, 4, 8 weeks were determined via abnormal involuntary movement scale (AIMS). The efficacy and adverse reactions in patients were observed. RESULTS: After treatment with sodium valproate and clonazepam, scores of AIMS after 2, 4, 8 weeks were significantly decreased than before in observation group, which was better than the control group, with statistically significant difference (P<0.05). The effective rate of TD was 90.00% in observation group, while in control group, it was lower than 10.00%, with statistically significant difference (P<0.05). There was no obvious adverse reactions between two group pf patients. CONCLUSIONS: Sodium valproate and clonazepam in treatment of TD is safe and effective, it is worthy of clinical promotion.

KEYWORDSTD; Sodium valproate; Clonazepam

遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(tardive dyskinesia，TD)是一種特殊而持久的錐體外系反應(yīng)，主要表現(xiàn)為口、唇、舌等部位的不自主活動(dòng)以及四肢、軀干的舞蹈樣動(dòng)作和肌張力障礙[1]。TD的發(fā)生率高,治療困難，常常影響患者的日常生活和服藥依從性。本研究選用丙戊酸鈉及氯硝西泮治療TD患者，觀察患者的臨床療效和不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1資料來源

選擇廈門市仙岳醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2012年3月—2015年3月收治的123例TD患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～65歲，符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》(3版)中關(guān)于精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，病程≥2年，服用抗精神病藥時(shí)間≥3個(gè)月，符合Schooler和Kane制定的研究用持續(xù)性TD診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組。觀察組患者63例，男性39例，女性24例，平均年齡(43.65±2.45)歲，平均病程(33.25±5.33)年，文化程度均初中以上。對(duì)照組患者60例，男性36例，女性24例，平均年齡(45.25±2.33)歲，平均病程(31.35±6.23)年，文化程度均初中以上。2組患者在年齡、性別、病程、文化程度等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。所有參與研究的患者均排除其他原因所致的口面部異常運(yùn)動(dòng)及伴有腦部器質(zhì)性疾病者、嚴(yán)重軀體疾病、目前服用抗癲癇藥物以及癡呆患者，均無肝、腎、腫瘤、內(nèi)分泌、血液、風(fēng)濕病、消化系統(tǒng)與營(yíng)養(yǎng)不良等疾病，且未接受多巴胺制劑或其受體激動(dòng)劑、維生素E、鈣通道阻滯劑治療。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署了知情同意書。

1.2方法

1.2.1評(píng)定工具：TD診斷工具與標(biāo)準(zhǔn)采用Schooler和Kane制定的研究用持續(xù)性TD診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，即異常不自主運(yùn)動(dòng)評(píng)定量表(AIMS)，至少1項(xiàng)評(píng)分≥3分或至少2項(xiàng)評(píng)分≥2分，且持續(xù)時(shí)間≥3個(gè)月。

1.2.2給藥方法：觀察組患者在抗精神病藥物和藥量不變的基礎(chǔ)上口服丙戊酸鈉，常規(guī)在飯后服用，起始劑量1次0.2 g， 1日2次，1周后增加為1次0.4 g，每日最大劑量不超過1.2 g，直至獲得最佳效果或患者能耐受程度?；颊呷舫霈F(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)時(shí),可酌情減量；同時(shí)口服小劑量氯硝西泮1日1～2 mg。對(duì)照組患者在抗精神病藥物和藥量不變的基礎(chǔ)上口服安慰劑維生素B610 mg，1日2次。

1.3觀察指標(biāo)與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

由兩位經(jīng)培訓(xùn)的主治醫(yī)師分別在用藥前和用藥后2、4、8周末用AIMS評(píng)定患者各項(xiàng)分評(píng)分，觀察其不良反應(yīng)發(fā)生情況。TD嚴(yán)重程度評(píng)定:分無、極輕度、輕度、中度、重度五個(gè)等級(jí)，分別予以0～4分評(píng)定。痊愈:減分率>60%(不自主運(yùn)動(dòng)完全消失)；顯效：減分率為41%～60%(不自主運(yùn)動(dòng)基本消失)；進(jìn)步：減分率為20%～40%(不自主運(yùn)動(dòng)減輕或部分消失)；無效：減分率<20%(不自主運(yùn)動(dòng)無改善或加重)。有效率=(痊愈病例數(shù)+顯效病例數(shù)+進(jìn)步病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，及當(dāng)重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)滿足“Mauchly 球?qū)ΨQ”假設(shè)時(shí)，采用SPSS 17.0進(jìn)行重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.12組患者治療前、后評(píng)分情況比較

對(duì)照組患者在治療2、4、8周末，AIMS各項(xiàng)分評(píng)分較治療前無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組患者在治療2、4、8周末，AIMS各項(xiàng)分評(píng)分與治療前比較，均出現(xiàn)明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且2組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

±s)

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

Note：vs. before treatment,*P<0.05; vs. the control group,#P<0.05

2.22組患者TD部位療效比較

觀察組患者在TD部位的有效率均達(dá)到90.00%以上，而對(duì)照組在TD部位的有效率均低于10.00%，見表2。

表2　2組患者TD部位療效比較(例)

2.32組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組患者服用氯硝西泮后均出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、嗜睡現(xiàn)象，其中1例出現(xiàn)乏力，給予氯硝西泮減量為0.5 mg，每晚給藥1次后癥狀緩解，其余病例均能耐受；給予丙戊酸鈉片后，多數(shù)患者無明顯不良反應(yīng)，少數(shù)患者在服藥開始時(shí)有嗜睡、乏力、胃腸道不適等不良反應(yīng)，但在服藥約1周后癥狀自行緩解。對(duì)照組患者服藥期間均未訴明顯不適。

3討論

3.1TD發(fā)生機(jī)制的臨床研究

TD危害嚴(yán)重、病程常不可逆,對(duì)其病因機(jī)制尚有爭(zhēng)議[3]。目前，多巴胺增敏假說占據(jù)了主導(dǎo)地位，其原因可能為典型或非典型抗精神病藥對(duì)黑質(zhì)紋狀體的多巴胺系統(tǒng)產(chǎn)生的慢性阻斷，引起了多巴胺受體對(duì)多巴胺的敏感性增加所致[4]。近來，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，多巴胺增敏假說亦存在一定的局限性。相關(guān)研究結(jié)果稱，尸解研究未發(fā)現(xiàn)有TD的精神分裂癥患者D2受體數(shù)目與非TD者存在顯著差異[5]。Dolder等[6]發(fā)現(xiàn)，非典型抗精神病藥的TD發(fā)生率是典型抗精神病藥的1/2以下，抗精神病藥種類、劑量和治療時(shí)間長(zhǎng)短等均是發(fā)生TD的危險(xiǎn)因素[7]。故當(dāng)出現(xiàn)TD時(shí)，推薦將典型抗精神病藥換成非典型抗精神病藥[8]。運(yùn)動(dòng)障礙如果為藥物引起，通常情況下停藥后可緩解[9]。也有證據(jù)表明，腦內(nèi)5-羥色胺(5-HT)受體可能與TD的發(fā)生有關(guān)[10]，5-HT也可能與TD的病理生理有關(guān)。抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)不足假說認(rèn)為，長(zhǎng)期阻斷多巴胺受體使黑質(zhì)紋狀體的多巴胺受體上調(diào)，導(dǎo)致GABA能神經(jīng)元活力低下[11]。

3.2丙戊酸鈉與氯硝西泮的作用機(jī)制

丙戊酸鈉可能與腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的濃度升高有關(guān)，也能活化谷氨酸脫氫酶，致使腦中抑制性遞質(zhì)GABA升高起到抑制作用[12]。氯硝西泮為選擇性的作用于GABAA-BDZ受體,出現(xiàn)抗運(yùn)動(dòng)障礙效應(yīng)[13]。美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)指南也推薦氯硝西泮用于TD的短期(約3個(gè)月)治療(推薦水平B)[14]。本研究結(jié)果表明，在不更改原有抗精神病藥治療的情況下，丙戊酸鈉及氯硝西泮治療遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙有效率達(dá)90.00%以上，療效顯著，作用持久穩(wěn)定，不良反應(yīng)少。

但是，TD應(yīng)以預(yù)防為主，除精神分裂癥患者必須使用抗精神病藥外，其他情況，如抑郁、焦慮、胃腸道疾病及偏頭痛和睡眠障礙等其他神經(jīng)疾病可換用其他藥物治療[15]。要明確TD發(fā)生的真正原因及TD癥狀影響因素有待今后進(jìn)一步研究。

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(收稿日期：2015-05-22)

中圖分類號(hào)R971

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1672-2124(2016)02-0159-03

*主治醫(yī)師。研究方向：運(yùn)動(dòng)障礙疾病。E-mail:huleifjykdx@sina.com