“人工精子”能否化解不育難題

孫愛民+郭曉

2016年2月底，一支由中國科學(xué)院、南京醫(yī)科大學(xué)等組成的聯(lián)合科研團(tuán)隊(duì)，在權(quán)威科學(xué)期刊《細(xì)胞·干細(xì)胞》（Cell Stem Cell）上發(fā)表了一項(xiàng)重磅科研成果，科學(xué)家利用小鼠的胚胎干細(xì)胞，在體外培育出了具有生殖功能的精子細(xì)胞，并成功用其繁衍出小鼠后代。

這對精子合格率不高的現(xiàn)代人而言，無疑是個利好消息。

全國各地捐精者數(shù)據(jù)顯示，中國成年男子的精子合格率不到30%。不合格精子主要表現(xiàn)在精子濃度、活力、存活率、形態(tài)等方面。中國每8對育齡夫婦中就有1對存在不孕不育問題，不孕不育發(fā)病率在12.5%-15%左右，患者人數(shù)超過4000萬。

這項(xiàng)在基礎(chǔ)研究上取得的突破，雖然尚未實(shí)現(xiàn)用人體干細(xì)胞誘導(dǎo)分化出人工精子，臨床應(yīng)用還遙遙無期，但這一消息無疑給輔助生殖領(lǐng)域與廣大的不育患者帶來新的希望。

不過，技術(shù)的兩面性，也引發(fā)醫(yī)學(xué)界一連串的疑問，人工精子與睪丸中天然生成的精子是否實(shí)質(zhì)等同，攜帶的遺傳基因是否正常，是否會發(fā)生基因突變，子代的安全性是否可靠，若未來技術(shù)成熟至可用于臨床，其背后的醫(yī)學(xué)倫理將如何考量？

沒有尾巴的“人工精子”功效如何

由中國科學(xué)院院士、中科院動物所研究員周琪領(lǐng)銜的這支科研團(tuán)隊(duì)，首次在體外模擬了精子的發(fā)育過程，并將得到的精子細(xì)胞直接注入小鼠卵細(xì)胞中，產(chǎn)生的健康小鼠后代已經(jīng)存活了15個月，這批小鼠已經(jīng)成功生育了下一代。

動物精子在精巢中形成，精巢中生有原始的、尚未成熟的精原細(xì)胞，每個精原細(xì)胞都含有與體細(xì)胞內(nèi)數(shù)目相同的染色體。在發(fā)育過程中，一部分精原細(xì)胞分裂增殖為初級精母細(xì)胞。初級精母細(xì)胞經(jīng)過兩次連續(xù)的減數(shù)分裂，才成為成熟的雄性生殖細(xì)胞——精子。

“人工精子”的培育過程是：科研人員將小鼠胚胎干細(xì)胞誘導(dǎo)分化成原始生殖細(xì)胞，然后將其植入一個人工模擬的“自然組織環(huán)境”，原始生殖細(xì)胞分裂產(chǎn)生功能性精子細(xì)胞。

普通的精子像小蝌蚪似的，這些人工精子不同，是圓的，并沒有那條細(xì)長的尾巴。

體外模擬的重點(diǎn)是，找到能夠模擬減數(shù)分裂過程的關(guān)鍵因子。在經(jīng)過一些嘗試后，科研人員“幸運(yùn)”地在較短的時間內(nèi)得到了這些缺一不可的關(guān)鍵因子。

減數(shù)分裂是一個非常關(guān)鍵的過程，也是體外誘導(dǎo)形成功能性精子的一個主要障礙。減數(shù)分裂，使性細(xì)胞配子的染色體數(shù)目減半，兩性配子結(jié)合后，合子的染色體數(shù)目又重新恢復(fù)到親本水平。這一過程使有性生殖的后代始終保持親本固有的染色體數(shù)目，保證了遺傳物質(zhì)的相對穩(wěn)定。

為了證明減數(shù)分裂確實(shí)在體外發(fā)生了，研究人員必須在研究結(jié)果中提供減數(shù)分裂特定時期的核DNA含量、正常的染色體數(shù)目和形態(tài)，以及體外誘導(dǎo)形成的精子細(xì)胞產(chǎn)生健康后代的能力等證據(jù)，這是“黃金標(biāo)準(zhǔn)”。

這一團(tuán)隊(duì)培育的人工精子只有一套染色體，說明整個培育過程確實(shí)經(jīng)過了減數(shù)分裂關(guān)鍵的發(fā)育階段。

在過去的20多年里，科學(xué)界一直嘗試在實(shí)驗(yàn)室里培養(yǎng)出人工精子細(xì)胞，各國科學(xué)家各顯神通。

1994年，美國賓夕法尼亞州大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)展了在小鼠間移植精原干細(xì)胞的方法；1996年，科研人員將健康雄性老鼠的冷凍精原干細(xì)胞，植入了不能生育的雄性老鼠體內(nèi)之后，后者順利產(chǎn)生了精子。

此后數(shù)年，人工精子研究一度沒有突破性的進(jìn)展。直到2003年初，日本一個科研小組宣布，他們成功地把實(shí)驗(yàn)鼠的胚胎干細(xì)胞變成了精子細(xì)胞。

2012年，中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院研究員李勁松研究團(tuán)隊(duì)建立了小鼠孤雄單倍體胚胎干細(xì)胞系，這一細(xì)胞能使卵細(xì)胞“受精”，生產(chǎn)出半克隆小鼠，但問題是隨著細(xì)胞的傳代，受精能力會逐漸丟失。三年后，法國一家生物技術(shù)公司Kallistem的研究人員宣稱，他們從6個患有不育癥的男性睪丸中提取出精原細(xì)胞，成功培育出成熟的人造精子細(xì)胞。

然而，這些研究都沒能達(dá)到“黃金標(biāo)準(zhǔn)”，減數(shù)分裂指標(biāo)不夠，而且所獲得的單倍體生殖細(xì)胞的功能性也沒有得到驗(yàn)證。

“（我們的）研究最大差別是實(shí)現(xiàn)了生殖細(xì)胞在體外完成減數(shù)分裂過程，這是一個新起點(diǎn)?！敝茜鲌F(tuán)隊(duì)成員之一、如今已在南方醫(yī)科大學(xué)任職的趙小陽接受《財(cái)經(jīng)》采訪時表示。

最新的研究成果也還是有不足之處。如對于人工精子沒有尾巴的特征，有專家就擔(dān)憂，這樣的人工精子無法自己游向卵子，只能借助外部注入來實(shí)現(xiàn)結(jié)合。

在周琪看來，人工精子的尾巴沒有那么重要，“人工精子有可能發(fā)育出尾巴，但是從發(fā)育的角度來看，對小鼠是不需要的；人類在未來的應(yīng)用中是否需要人工精子的尾巴，還需要進(jìn)一步研究?！彼f，精子有不同的發(fā)育階段，培育出的小鼠精子是還沒有變形的階段，但其已經(jīng)具有了精子的功能了，這是最重要的。

美國斯坦福大學(xué)博士維托里奧·塞巴斯蒂亞諾認(rèn)為，這項(xiàng)科研進(jìn)展是一個里程碑，盡管距離臨床應(yīng)用尚有不小距離，但是我們無法預(yù)料用這種方法得到的配子會對后代產(chǎn)生怎樣的影響，這個話題非常值得討論。

周琪團(tuán)隊(duì)也在關(guān)注“人工精子”會否基因突變，相關(guān)的研究也在跟蹤進(jìn)展?！叭魏紊茖W(xué)研究，包括干細(xì)胞研究，存在變異的可能性都很大，這個問題是回避不了的，也是這個領(lǐng)域的熱點(diǎn)問題。”周琪告訴《財(cái)經(jīng)》記者，現(xiàn)在取得的成果還只是在基礎(chǔ)研究、針對基本知識層面的挑戰(zhàn)，“目前的人工精子培育技術(shù)還不是解決無精癥的實(shí)際通道”。

有了試管嬰兒技術(shù)，還需要人工精子

在等待培育人工精子的路上，各種輔助生殖技術(shù)已走得很賣力了，如接受捐精做試管嬰兒的技術(shù)，就在各國被頻繁應(yīng)用?？烧{(diào)查顯示，一些獲得捐精的家庭并不快樂，這使人工精子技術(shù)的需求極為迫切。

30歲的劉川（化名），是山東省濟(jì)寧市一家工廠的老板。今年初，妻子生下了體重6斤8兩的兒子，這個很吉利的數(shù)字，讓劉川很開心。

作為一名無精癥患者，在醫(yī)院做過多次精液分析與睪丸穿刺確診后，劉川最終聽從了主治醫(yī)生的建議，接受由精子庫提供的匿名精子，做人工授精手術(shù)。劉川并非孤例，僅山東省在去年就增加了7000多個周期的試管嬰兒手術(shù)。

“一想到精子不是自己的，心里就覺得別扭。”劉川接受《財(cái)經(jīng)》記者采訪時說。

在他的主治醫(yī)生孫秀芹看來，劉川的情況并非孤例，“我們接觸到的患者中，很多在通過試管嬰兒技術(shù)生下寶寶后，都會有這樣的心態(tài)”。孫秀芹是山東濟(jì)寧第一人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心的主任醫(yī)師，曾組建了魯西南地區(qū)最大的生殖醫(yī)學(xué)中心，并組織實(shí)施了濟(jì)寧地區(qū)首例第一代試管嬰兒、第二代試管嬰兒、凍融胚胎試管嬰兒手術(shù)。

前不久，孫秀芹參加了一個輔助生殖技術(shù)倫理會，會上一名輔助生殖領(lǐng)域的專家作報告稱，在對接受供精人工授精手術(shù)的家庭進(jìn)行隨訪時發(fā)現(xiàn)，600多個受訪家庭，多半存在家庭不幸福的情況。

無精癥患者靠供精進(jìn)行試管嬰兒手術(shù)，是目前的醫(yī)學(xué)技術(shù)下，唯一的可行手段。

如果男方精子數(shù)量稀少或活動量不足，可以采用“第二代試管嬰兒”技術(shù)，即直接將精子注射入卵母細(xì)胞胞漿內(nèi)，以達(dá)到懷孕目的。卵子與精子要正常結(jié)合，一個卵子周圍需要圍繞2萬個精子以上才能實(shí)現(xiàn)，而弱精癥患者，精子數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到，只能用顯微注射針人工將精子注射到卵子中。

無精癥患者要想讓女方受孕，只能用精子庫里的捐贈精子，借助“第一代試管嬰兒”技術(shù)，將精子與卵子放在體外共同培養(yǎng)，讓精子和卵子的自由結(jié)合來實(shí)現(xiàn)受精過程。

一般在手術(shù)前，醫(yī)生都會反復(fù)向夫妻雙方強(qiáng)調(diào)手術(shù)后可能的心態(tài)變化，可仍然有很多家庭會出現(xiàn)問題，甚至?xí)蠡谏略嚬軏雰骸?/p>

“誰都想生一個與自己有血親關(guān)系的孩子，迫不得已靠供精生下試管嬰兒，有心理陰影這也是可以理解的。”孫秀芹說。

北京大學(xué)人民醫(yī)院計(jì)劃生育與生殖醫(yī)學(xué)科主任醫(yī)師沈浣也常常碰到這樣的案例。她在接受《財(cái)經(jīng)》記者采訪時說，為了盡量避免患者手術(shù)后后悔，或者出現(xiàn)復(fù)雜心態(tài)，他們一般不給太年輕的夫婦進(jìn)行試管嬰兒手術(shù)，“有的心智不太成熟，考慮不周全”。

“人工精子”技術(shù)的推出，顯然，有望解決劉川們的煩惱。

“若干年后，這一技術(shù)成熟了，用體細(xì)胞就可以制造人工精子。臨床上患有無精癥的患者比較多，又都迫切希望要有自己血親的后代，這對于患者與輔助生殖領(lǐng)域來說都是值得期待的。”孫秀芹表示。

沈浣期待“人工精子”的相關(guān)科學(xué)研究能有更突破性的進(jìn)展，比如用人體干細(xì)胞誘導(dǎo)出成熟的、有受精能力的、對子代也很安全的精子。

逃不過的倫理討論

人工精子技術(shù)用在人類身上還有很長的路要走，因?yàn)閷?shí)驗(yàn)動物來說，20%的健康后代或許已經(jīng)足夠好，在人類身上就不行了?？僧吘惯@項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)有了，是不是未來就不需要男性了？每一次“人工精子”，甚至是每一個人工輔助生殖技術(shù)推出后，科學(xué)界與公眾都會產(chǎn)生這樣的討論。

對此，趙小陽表示，“這項(xiàng)技術(shù)需要用到男性的遺傳信息（體細(xì)胞），（與自然生育）唯一的差異就是可以在體外實(shí)現(xiàn)，而不是體內(nèi)?！?/p>

目前看，人工精子技術(shù)未來的應(yīng)用可能有兩大類：一是作為科學(xué)研究的一個新載體，建立人類不育癥的體外模型，用于人體不育機(jī)制研究和藥物篩選；二是投入臨床應(yīng)用，體外獲得病人體細(xì)胞來源的功能精子。

這項(xiàng)成果還處于研發(fā)階段，如果未來投入臨床應(yīng)用，不但需要嚴(yán)格的、漫長的科學(xué)驗(yàn)證階段，還要看是否符合倫理。

按照原衛(wèi)生部于2003年修訂的《人類輔助生殖技術(shù)倫理原則》，醫(yī)務(wù)人員不得實(shí)施生殖性克隆技術(shù)，不得進(jìn)行各種違反倫理、道德原則的配子和胚胎實(shí)驗(yàn)研究及臨床工作。

沈浣告訴《財(cái)經(jīng)》記者，國內(nèi)進(jìn)行誘導(dǎo)生殖細(xì)胞的研究是可以的，但是誘導(dǎo)生殖細(xì)胞成功了，是否可以用來做人的胚胎，還需要通過倫理委員會進(jìn)行倫理評估，“每家醫(yī)院在臨床上運(yùn)用新技術(shù)，都要通過倫理委員會評估新技術(shù)對患者、后代、社會的利害”。

這樣的討論不僅涉及倫理，也有社會、法律等層面的問題。

比如，在未來如果人工精子、人工卵子、人工卵巢、人工子宮等技術(shù)都成熟了，即使是七八十歲的夫婦也能輕易地生孩子，那么當(dāng)他們接受了人工生殖技術(shù)，孩子出生后還沒成年時父母就去世了，誰來撫養(yǎng)？

雖然這些惱人的問題一時都還無法解答，對于那些真正的不孕不育患者，新技術(shù)是解救的唯一出路，不得不期待。他們甚至希望的更多。

如，隨著國家二孩政策的放開，高齡生育的人群在懷孕時面臨各種問題，最突出的問題就是女方?jīng)]有卵子；有的患者由于刮取子宮內(nèi)膜或?qū)m腔內(nèi)容物的手術(shù)（刮宮），造成子宮發(fā)生不可逆的變化，無法生孩子，而中國法律不容許代孕；還有，中國現(xiàn)在30歲以下女性中，卵巢早衰的發(fā)病率為1%，要懷孕必須使用人工供卵。而現(xiàn)有的人工輔助生殖技術(shù)中，在精子庫找到精子很容易，但國內(nèi)沒有卵子庫，要找到捐贈的卵子很困難。

面對這些生殖難題，多數(shù)患者還是寄望于生命科學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)家們有所斬獲。美國斯坦福大學(xué)遺傳倫理學(xué)專家漢克·格雷利，在其最新出版的《性的終結(jié)與人類生殖的未來》一書中說：在20年到40年內(nèi)，當(dāng)夫妻想要孩子時，父親只需要提供精子，母親只需要提供一些皮膚細(xì)胞。格雷利聲稱，干細(xì)胞技術(shù)已經(jīng)可以讓他的設(shè)想成為現(xiàn)實(shí)。

確實(shí)，在生命科學(xué)中，尤其是干細(xì)胞領(lǐng)域，每一項(xiàng)科研進(jìn)展似乎都會推動人工輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，給不孕不育患者帶來新希望。

不過正如沈浣所言，這些技術(shù)應(yīng)用于人、作用于整個社會，一定要經(jīng)過倫理的考驗(yàn)才能普及。并不是所有技術(shù)層面可行的新技術(shù)，就一定合理。