Glenn術(shù)后肺動(dòng)脈靜脈瘺研究進(jìn)展

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院心臟中心(北京100045)

鄭　佳　綜述　李仲智　審校

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·綜述·

Glenn術(shù)后肺動(dòng)脈靜脈瘺研究進(jìn)展

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院心臟中心(北京100045)

鄭佳綜述李仲智審校

Glenn手術(shù)是治療復(fù)雜型先天性心臟病的一種重要手術(shù)方式，肺動(dòng)脈靜脈瘺是其最為主要的并發(fā)癥。參與其發(fā)生的因素有很多，近年來(lái)有越來(lái)越多研究提示血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，一氧化碳合成酶，血管生成素-1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VDGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子等都可能起了重要作用。本文綜述了目前國(guó)內(nèi)外研究的進(jìn)展，為今后的研究提供了重要的參考。

主題詞心臟病，先天性/外科學(xué)心臟病，先天性/并發(fā)癥瘺/病因?qū)W@ 肺動(dòng)脈靜脈瘺

Glenn手術(shù)(也被成為上腔靜脈-肺動(dòng)脈連接術(shù))是臨床上用于治療復(fù)雜型先天性心臟病的一種姑息性手術(shù)，一方面實(shí)現(xiàn)了增加肺血流促進(jìn)肺泡內(nèi)血?dú)饨粨Q，一方面分流了原本回流到單心室的靜脈血，改善了體循環(huán)紫紺的情況。

Fontan手術(shù)(也被稱(chēng)為全腔靜脈-肺動(dòng)脈連接術(shù))于20世紀(jì)70年代逐漸應(yīng)用于臨床。它是借助心外人工管道或者心內(nèi)側(cè)隧道的形式將下腔靜脈血流引流入肺動(dòng)脈，實(shí)現(xiàn)生理意義上動(dòng)靜脈血流分流。近些年來(lái)，隨著大宗病例回顧研究相繼報(bào)道，F(xiàn)ontan術(shù)后病人的并發(fā)癥并不少見(jiàn)，多數(shù)情況下治療相當(dāng)棘手。這包括下腔靜脈壓力升高，肺動(dòng)脈壓力升高使患者活動(dòng)耐力下降。發(fā)作性的房性心律失常，頑固的胸水，以及蛋白丟失性腸病是主要的并發(fā)癥[1]。Fontan術(shù)后動(dòng)靜脈血流生理性分流，相對(duì)于Glenn術(shù)后的病人活動(dòng)耐力相對(duì)增加。尤其是對(duì)于存在Fontan手術(shù)相對(duì)危險(xiǎn)因素的病人(比如：房室瓣大量返流，肺血管床阻力偏高)長(zhǎng)期維持Glenn術(shù)后狀態(tài)，生存質(zhì)量可能更好，這是因?yàn)?Glenn術(shù)后肺血流量增加同時(shí)心臟前負(fù)荷反而減少，心室功能得到改善。Glenn術(shù)后繼發(fā)于肺血管內(nèi)部動(dòng)靜脈瘺造成的低氧血癥會(huì)逐漸加重，這一并發(fā)癥的研究是目前復(fù)雜先心病的感興趣的地方。

1肺動(dòng)靜脈瘺的特點(diǎn)肺動(dòng)脈靜脈瘺病理生理學(xué)上是指在肺循環(huán)過(guò)程中，靜脈血未經(jīng)肺泡充分氧合，通過(guò)動(dòng)靜脈之間的短路血管直接混入肺靜脈[2]。一般學(xué)者將其歸納為四個(gè)類(lèi)別，第一組為單心室和功能性單心室病人經(jīng)過(guò)Glenn術(shù)(上腔靜脈和肺動(dòng)脈吻合術(shù))后；第二組為特發(fā)型肺動(dòng)脈靜脈瘺(不合并其它疾病)[3]；第三組肺動(dòng)脈靜脈瘺合并遺傳性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(Osler-Rendu-Weber syndrome)；第四組繼發(fā)于肝臟疾病的肺動(dòng)脈靜脈瘺。這四組情況是否具備相同的發(fā)病機(jī)制目前尚無(wú)明確的論證資料。

Glenn術(shù)后患者研究顯示該病發(fā)生率約為10%～60%。采用氣泡對(duì)比超聲心動(dòng)圖檢查[4]，敏感性和特異性相比造影會(huì)更高，可以將很多亞臨床狀態(tài)的肺動(dòng)靜脈瘺病人篩查出來(lái)。組織學(xué)檢查可見(jiàn)肺內(nèi)血管數(shù)量明顯增加，形態(tài)上表現(xiàn)為擴(kuò)張、薄壁的血管異常。電子顯微鏡觀察可見(jiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接消失或不規(guī)則，基底膜出現(xiàn)斷裂。

病因?qū)W研究最早推測(cè)肝血流含有的“肝因子”可能會(huì)抑制肺動(dòng)脈經(jīng)靜脈瘺的發(fā)生和發(fā)展。但是肝臟接受了門(mén)靜脈的所有血液，難以確定具體某一個(gè)因子或者幾個(gè)因子起到了決定性作用。有鑒于此，研究者重點(diǎn)還是關(guān)注肺循環(huán)局部的病理生理變化，有研究者使用羊作為動(dòng)物模型，在實(shí)行Glenn手術(shù)后，經(jīng)過(guò)6～18周的自然進(jìn)展[5]，采用氣泡對(duì)比彩超的檢查確認(rèn)了肺動(dòng)脈靜脈瘺的發(fā)生，并最終取得了病理學(xué)證據(jù)。以此為基礎(chǔ)又有人指出受損的肺血管收縮功能失調(diào)可能在肺動(dòng)脈靜脈瘺的發(fā)展起到一定的作用。Glenn手術(shù)后，肺的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE) mRNA表達(dá)相對(duì)降低，通過(guò)Western blots法揭示ACE的蛋白質(zhì)生成也有明顯的下降。這種下降以術(shù)后1～5周內(nèi)下降最為明顯[6]。

當(dāng)然肺動(dòng)靜脈瘺的發(fā)生本質(zhì)上還是一個(gè)血管生長(zhǎng)的過(guò)程。這一過(guò)程受血管再生的因子如：血管生成素-1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VDGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β等和抑制血管再生的因子如血管抑素和內(nèi)皮抑素的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)。這種調(diào)控既嚴(yán)格又規(guī)律，以便使有需要的組織得到充足的血流供應(yīng)。這種網(wǎng)絡(luò)調(diào)控血管生成的研究最早在腫瘤內(nèi)科研究中提出，并且一部分化療藥物的作用機(jī)制也是作用于抑制血管生成。有理由可以推測(cè)Glenn術(shù)后發(fā)生肺動(dòng)靜脈瘺也是由于調(diào)控失衡造成的[7]。不過(guò)這種失衡的原因，現(xiàn)在的研究結(jié)論還很難具體闡明，可能是肝臟產(chǎn)生某種抑制血管再生的因子，也可能是肝臟促進(jìn)血管生成的因子降解。

2一氧化氮通路和肺動(dòng)靜脈瘺的關(guān)系在肝膽外科研究肝硬化晚期出現(xiàn)的 “肝肺綜合征”的過(guò)程中，有研究小組通過(guò)小鼠膽道閉鎖肝硬化模型，提出受炎癥介質(zhì)的作用，肺組織中誘導(dǎo)性NO合成酶增加，進(jìn)而使NO合成增加。大量合成的NO激活可溶性谷胱苷肽酶，生成第二信使cGMP，會(huì)導(dǎo)致肺血管擴(kuò)張[8]。肝肺綜合征的病理表現(xiàn)與glenn術(shù)后肺動(dòng)脈靜脈瘺的表現(xiàn)極為相似。

有些心臟外科的專(zhuān)家設(shè)想一氧化氮作為主要的舒張血管的因子，可能會(huì)導(dǎo)致肺動(dòng)脈靜脈瘺的發(fā)生[9]。關(guān)于一氧化氮對(duì)于肺動(dòng)脈靜脈瘺的影響，也有不同的觀點(diǎn)，它可以舒張血管可以使得通氣血流生理的改善，從而減少低氧血癥[10]。

近些年來(lái)人們對(duì)于遺傳性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥的研究中發(fā)現(xiàn)來(lái)自TGF-β超家族的endoglin and ALK-1基因突變?yōu)橹饕虏⌒曰?。該基因與NOS的表達(dá)關(guān)系緊密，據(jù)此可以確認(rèn)，NO的合成變化參與了Glenn術(shù)后的肺動(dòng)靜脈瘺進(jìn)展。

1980年研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞受到刺激后釋放某種引起血管平滑肌舒張的物質(zhì)，提出了內(nèi)皮依賴性舒張因子(Endothelium-dependentrelaxation factor，EDRF)的概念。后來(lái)的研究從藥理和化學(xué)上證明動(dòng)脈和靜脈釋放的EDRF是NO或一種極易釋放NO且極不穩(wěn)定的亞硝基化合物。NO經(jīng)sGC/cGMP途徑激活cGMP依賴性蛋白激酶，降低血管平滑肌內(nèi)的ca2+濃度及下調(diào)收縮蛋白，使血管擴(kuò)張。其機(jī)制為：(1)作用于細(xì)胞膜而抑制鈣離子內(nèi)流：①直接或通過(guò)增加細(xì)胞膜超極化間接減少電壓門(mén)控型鈣離子通道的開(kāi)放，抑制鈣離子內(nèi)流；②抑制受體門(mén)控性鈣離子通道開(kāi)放，從而抑制鈣離子內(nèi)流；③通過(guò)增加Na+/Ca2+交換或增加Ca2+-ATP酶活性，促進(jìn)鈣離子外流。(2)作用于細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)而降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子：①減少鈣釋放通道的開(kāi)放，降低ca2+釋放；②通過(guò)提高內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca離子依賴ATP酶的活性，促進(jìn)鈣離子與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度。(3)增加肌球蛋白輕鏈磷酸酶的活性，使肌球蛋白輕鏈脫磷酸。三種機(jī)制最終的效應(yīng)均使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度降低，激活肌球蛋白輕鏈磷酸酶，肌球蛋白輕鏈脫磷酸從而發(fā)揮擴(kuò)張血管效應(yīng)。

3細(xì)胞因子調(diào)控和肺動(dòng)靜脈瘺之間的關(guān)系遺傳性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥研究顯示：TGF-β與肺動(dòng)靜脈瘺的發(fā)生有關(guān)系。TGF-β是一種強(qiáng)有力的血管生成因子，它通過(guò)控制血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞分泌細(xì)胞外機(jī)制的方法促進(jìn)血管重建。有專(zhuān)家指出通過(guò)該途徑，選擇性抑制TGF-β或?qū)⒖赡艹蔀橐环N新的預(yù)防和治療Glenn術(shù)后肺動(dòng)靜脈瘺的方法。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VDGF)及其受體表達(dá)在Glenn術(shù)后的患兒肺組織內(nèi)對(duì)比正常兒童明顯升高。顯然已經(jīng)說(shuō)明肺動(dòng)靜脈瘺與此因子的變化顯著存在相關(guān)關(guān)系。

再有肝臟可以產(chǎn)生膠原蛋白XVⅢ和纖維蛋白溶酶原，這兩種物質(zhì)是有效的血管生成抑制劑前體。肝臟大量分泌這兩種物質(zhì)，并且將它們排入肝靜脈系統(tǒng)。通過(guò)特異性的蛋白水解酶將前體物質(zhì)裂解后形成血管生成抑制因子包括內(nèi)皮抑素和血管抑素。血管抑素是通過(guò)抑制或降解血管生成必須的細(xì)胞外基質(zhì)的方式發(fā)揮作用。內(nèi)皮抑素是由膠原蛋白XVⅢ裂解的片段得到。在體外研究中發(fā)現(xiàn)它可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞增值。

肝臟的作用除了這兩種因子，還有別的調(diào)控方式。有研究在大鼠肝硬化動(dòng)物模型中，通過(guò)給與腫瘤壞子因子(TNF)-α的抑制劑，可以觀察到肺動(dòng)靜脈瘺的進(jìn)展的到顯著抑制。組織學(xué)上也可以觀察到VEGF和磷酸化的VEGFR-2明顯降低[11]。

以上研究是基于肺動(dòng)靜脈瘺繼發(fā)于病變后新產(chǎn)生的假說(shuō)，通過(guò)對(duì)健康的胎羊的研究發(fā)現(xiàn)：在出生后1個(gè)月內(nèi)可以檢測(cè)到肺動(dòng)靜脈瘺，當(dāng)月齡超過(guò)1月后可見(jiàn)到自然消退。因此，有人提出假說(shuō)肺動(dòng)靜脈瘺可能是繼發(fā)于疾病的因素，使原始的瘺管開(kāi)通(Re-open)[12]。

綜上所述，控制肺動(dòng)靜脈瘺的進(jìn)展，網(wǎng)絡(luò)化的調(diào)控機(jī)制已經(jīng)得到共識(shí)，如何進(jìn)一步揭示調(diào)控信號(hào)相互作用，如果有可能的人為干預(yù)調(diào)控信號(hào)，實(shí)現(xiàn)肺動(dòng)靜脈瘺的控制，甚至是逆轉(zhuǎn)，將會(huì)非常有臨床意義。所以關(guān)于該并發(fā)癥機(jī)制的研究可以預(yù)見(jiàn)將是近些年來(lái)心外科研究的熱點(diǎn)。

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(收稿：2016-03-20)

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10.3969/j.issn.1000-7377.2016.09.080