藏藥余甘子抗腫瘤作用研究進(jìn)展＊

吳玲芳，張家瑩，李 師，陳文靜，梁文儀，崔亞萍，亓 旗，石任兵，張?zhí)m珍

（北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院 北京 100102）

藏藥余甘子抗腫瘤作用研究進(jìn)展＊

吳玲芳，張家瑩，李 師，陳文靜，梁文儀，崔亞萍，亓 旗，石任兵，張?zhí)m珍＊＊

（北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院 北京 100102）

余甘子為一種常用藏藥，具有良好的抗腫瘤活性，在多個國家的傳統(tǒng)民族藥中作為抗癌藥物使用。余甘子含有多種抗癌活性成分，其水提物抗癌活性極為明顯，本文對余甘子中單體成分及提取物的抗癌藥理作用及作用機(jī)制進(jìn)行綜述，為余甘子抗腫瘤藥物研究和開發(fā)提供參考。

藏藥 余甘子 抗腫瘤 作用機(jī)制

余甘子為大戟科葉下珠屬植物余甘子Phyllanthus emblica L.的干燥成熟果實(shí)，為多個民族的傳統(tǒng)用藥，在藏藥中應(yīng)用最為廣泛，藏醫(yī)經(jīng)典方劑中大多均含有余甘子[1]。藏醫(yī)認(rèn)為具有清血平逆、消積健脾、生津止咳功效，在傳統(tǒng)藏醫(yī)藥臨床實(shí)踐中主要用于治療血病，培根病，赤巴病，高血壓，消化不良，腹脹，咳嗽，骨節(jié)不利等消化系統(tǒng)、血液循環(huán)系統(tǒng)、呼吸道和關(guān)節(jié)骨骼的相關(guān)疾病。

余甘子中富含鞣質(zhì)類、酚酸類、黃酮類和生物堿類等成分，其中鞣質(zhì)類成分具有較強(qiáng)的抗腫瘤作用，例如柯里拉京、老鸛草素、訶子酸、訶黎勒酸等。余甘子能夠抑制多種癌癥的發(fā)生和發(fā)展，如乳腺癌、胰腺癌、肝癌、宮頸癌、胃癌以及惡性腹水等，并能夠減輕化療和放療所帶來的毒副作用。目前對余甘子的報道多集中在化學(xué)成分分離、總酚提取工藝、總成分含量以及單體成分含量測定等方面。對于余甘子化學(xué)成分及提取物抗癌藥理作用的綜述目前還未見報道。本文對其抗癌作用及機(jī)制進(jìn)行總結(jié)，為余甘子的后續(xù)研究提供參考。

1 余甘子中主要單體成分的抗腫瘤作用

1.1 柯里拉京

體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示柯里拉京對人鼻咽癌細(xì)胞KB、卵巢癌細(xì)胞A2780、骨肉瘤細(xì)胞OS-732、結(jié)腸癌細(xì)胞HCT-8和人肺腺癌細(xì)胞A549等有顯著的生長抑制作用，其IC50分別為1.20、0.25、7.42、9.08、8.25 μg·mL-1，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示柯里拉京能夠抑制小鼠肝癌H22腫瘤生長，抑瘤率為52.70%，對小鼠淋巴細(xì)胞白血病P388有一定抑制作用，21.5 mg·kg-1，ip×13，小鼠生命延長率為55.3%；對小鼠路易斯腫瘤、裸鼠移植人HCT-8、OS-732也顯示出較好的抑制作用[2]。

1.2 老鸛草素

研究發(fā)現(xiàn)老鸛草素可誘導(dǎo)人黑色素瘤細(xì)胞A2058發(fā)生凋亡，其導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡與其通過上調(diào)Fas配體的表達(dá)從而裂解粘附斑激酶有關(guān)[3]。Li等[4]研究發(fā)現(xiàn)老鸛草素可抑制人肺癌細(xì)胞A549增殖，且此抑制作用呈劑量和時間依賴關(guān)系。

1.3 訶子酸

Yi等[5]研究發(fā)現(xiàn)訶子酸具有明顯的抗白血病作用，對人類白血病細(xì)胞K562為40 mmol·L-1。Lu等[6]研究發(fā)現(xiàn)訶子酸能夠明顯的抑制動物的惡性腫瘤生長。Yi等[7]研究發(fā)現(xiàn)訶子酸具有明顯的抗宮頸癌作用。Prakash等[8]研究發(fā)現(xiàn)訶子酸具有明顯的抗結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞作用。

1.4 訶黎勒酸

Kumarm等[9]研究發(fā)現(xiàn)訶黎勒酸能抑制眼癌細(xì)胞的生長。Athira等[10]能夠通過抑制血管內(nèi)皮生長因子抑制腫瘤細(xì)胞生長。Chuang等[11]研究發(fā)現(xiàn)訶黎勒酸能明顯抑制肝細(xì)胞HSC-T6的生長。

2 余甘子提取物的抗癌作用

研究表明余甘子提取物無論體內(nèi)還是體外均可抑制多種腫瘤細(xì)胞的增殖，如人肺癌細(xì)胞、肝癌細(xì)胞、宮頸癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞、卵巢癌細(xì)胞、結(jié)直腸腺癌細(xì)胞等，但其對正常的肺成纖維細(xì)胞沒有細(xì)胞毒性[12]。

Yahayo等[13]研究發(fā)現(xiàn)余甘子水提物體外可抑制人纖維肉瘤細(xì)胞（HT 1080）的增值、遷移、侵襲和粘附。王飛[14]發(fā)現(xiàn)余甘子總酚酸可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞SMMC-7721凋亡。余甘子多酚提取物還可誘導(dǎo)Dalton淋巴腹水癌細(xì)胞和CeHa細(xì)胞系細(xì)胞發(fā)生凋亡[15]。朱英環(huán)等[16]研究余甘子總酚酸和總黃酮不同配伍比例對肝癌細(xì)胞Hep G2的抑制作用，發(fā)現(xiàn)總酚酸比總黃酮1:10時抑制率最高，為60.35%。羅春麗[17]研究發(fā)現(xiàn)余甘子新鮮果汁冷凍干燥后藥粉在抑制腫瘤增殖的同時，對免疫器官有很好的保護(hù)作用。Mahata等[18]研究發(fā)現(xiàn)余甘子提取物可抑制可抑制人宮頸癌細(xì)胞增值。余甘子果汁和粉末均可阻斷體內(nèi)NPRO的合成，阻斷率分別為100%、96.29%[19]。余甘子提取物對于N-亞硝基二乙胺（NDEA）誘發(fā)的癌癥防治效果同樣很顯著，余甘子可以100%的預(yù)防NDEA誘發(fā)的肝癌，并且余甘子給藥組小鼠的肝臟形態(tài)較模型組小鼠有很好的保持[20]。此外，余甘子對于強(qiáng)致癌物亞硝胺的預(yù)防效果也很顯著[21]。黃清松等[22]研究表明，余甘子水體物對對S-180和H-22小鼠異種移植腫瘤的生長也有明顯的抑制效果。余甘子水提物可減少道爾頓淋巴瘤腹水瘤異體移植后的小鼠的腹水的產(chǎn)生，并能減小固體瘤的體積，增加腫瘤小鼠的生命延長期[23]。余甘子葉提取物對多種類型癌細(xì)胞株均有抑制作用，如對宮頸癌細(xì)胞株HeLa、白血病細(xì)胞株L1210和P388D1、胃癌細(xì)胞株SGC7901、神經(jīng)腫瘤細(xì)胞株NG108-15、黑色素瘤細(xì)胞株B16、肝癌細(xì)胞株Bel-7404等腫瘤細(xì)胞的增殖均有不同程度的抑制作用[24]。

3 余甘子提取物與其他藥物聯(lián)用

余甘子提取物與化療藥物聯(lián)合使用可以表現(xiàn)出化療藥物單獨(dú)使用時不具備的功效。余甘子提取物與順氯氨鉑組合處理卵巢癌細(xì)胞時，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用抑制卵巢癌細(xì)胞增值的療效要顯著強(qiáng)于單獨(dú)使用余甘子提取物或者順氯氨鉑[25]。

余甘子提取物與傳統(tǒng)的化療藥物聯(lián)合使用時，可降低后者在化療時所需的劑量。余甘子提取物與阿霉素及順鉑氯氨按一定比例組合使用后，可使阿霉素及順鉑氯氨對人肝癌細(xì)胞Hep G2和人肺癌細(xì)胞A549的有效劑量大大降低，并且所用劑量范圍越大下降幅度就越大[26]。

余甘子提取物與其他化療藥物聯(lián)合使用時，除能協(xié)同增效外，還可降低化療藥物的毒副作用。余甘子水提取物可以有效的減弱由環(huán)磷酰胺導(dǎo)致的體液免疫抑制作用，并減輕由環(huán)磷酰胺帶來的腎臟氧化性損傷[27]。Kalpaamruthaa（KA）是一種印度草藥復(fù)方，由余甘子Emblica officinalis、雞腰肉托果Semecarpus anacardium Linn及蜂蜜按不同比例組合而成。國外學(xué)者研究表明含有余甘子的KA具有顯著的抗乳腺癌的功效[28]。

4 余甘子抗腫瘤作用機(jī)制研究

余甘子是一種極具潛力的食用和藥用資源，大量臨床前研究表明余甘子具有防癌和抗癌的作用，目前已從多個方面闡明了余甘子抗腫瘤活性物質(zhì)的作用機(jī)制。

4.1 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，腫瘤是一種細(xì)胞凋亡過少而增殖過于旺盛的疾病，若能抑制腫瘤細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其發(fā)生凋亡，腫瘤就有可能停止生長。研究發(fā)現(xiàn)絲裂原活化的蛋白激酶（MAPK）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腫瘤細(xì)胞凋亡密切相關(guān)[29]。在哺乳動物細(xì)胞中主要有三組MAPK信號通路：細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK1/2）、c-Jun氨基端激酶/應(yīng)激活化蛋白激酶（JNK/SAPK）、p38激酶同工酶[29]。在MAPK家族中，ERK1/2是最先被發(fā)現(xiàn)的經(jīng)典MAPK信號傳導(dǎo)途徑，ERK的持續(xù)激活可阻止細(xì)胞凋亡的發(fā)生[30]，因而抗腫瘤藥物可以通過下調(diào)ERK的活化水平來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。JNK有3種異構(gòu)體：JNK1、JNK2和JNK3。JNK可受多種細(xì)胞外刺激而激活，這些刺激包括腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-1、紫外線照射和缺血/再灌注損傷等。研究表明JNK激活后可促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子e-Jun、ATF-22、Elk21等的磷酸化而促進(jìn)凋亡，阻止JNKs活化可以使細(xì)胞存活[31]。沒食子酸可通過下調(diào)ERK/ p-ERK信號通路的表達(dá)來抑制人宮頸癌細(xì)胞HeLa和HTB-35細(xì)胞的增殖和小管形成。此外沒食子酸可通過下調(diào)ERK1/2的活化水平來抑制兩種人成骨肉瘤細(xì)胞系U-2OS和MNNG/HOS的增殖[32]。penta-1,2,3,4,6-O-galloyl-β-D-glucose可以通過激活MAPK8/9/10和JNK信號通路來誘導(dǎo)HepG2、MCF-7和A549等腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡[33]。

4.2 腫瘤細(xì)胞周期阻滯

從余甘子中分離出來的Progallin A具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用與其誘導(dǎo)G1/M和G2/M細(xì)胞周期阻滯從而抑制人肝癌細(xì)胞BEL-7404細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用[34]。余甘子能使腫瘤細(xì)胞SMMC-7721發(fā)生S期阻滯，影響細(xì)胞周期的正常進(jìn)程，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[35]。

4.3 抑制腫瘤轉(zhuǎn)移

轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的基本生物學(xué)特征，也是臨床絕大多數(shù)惡性腫瘤患者治療失敗和死亡的主要原因，防止轉(zhuǎn)移是改善腫瘤預(yù)后的關(guān)鍵?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMP）對腫瘤對于腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移來說是一種關(guān)鍵的酶，MMP可以為腫瘤提供生長信號、抑制受體介導(dǎo)和淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤演進(jìn)、血管再生、擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移以及加速轉(zhuǎn)移生態(tài)位的形成[36]。余甘子可以抑制人纖維肉瘤HT 1080細(xì)胞增殖、遷移、侵襲和粘附，進(jìn)一步研究其抗腫瘤的分子機(jī)制表明，余甘子的上述抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用與抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵酶MMP-2和MMP-9的表達(dá)有關(guān)[34]。

4.4 抑制腫瘤血管生成

腫瘤轉(zhuǎn)移的每一步都與微血管的形成密切相關(guān)，實(shí)體瘤只有具備了血管形成表型后才能惡性生長和成功發(fā)生轉(zhuǎn)移[37]。轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞必須建立有自己的血管網(wǎng)絡(luò)從而打破宿主的內(nèi)在微環(huán)境的平衡，而且，在腫瘤轉(zhuǎn)移這個動態(tài)連續(xù)過程中，微血管的生成貫穿了這一過程的始終。因此，微血管的形成是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵，腫瘤血管成為腫瘤治療的合理靶點(diǎn)。沒食子酸對人胎盤靜脈血管生成模型（HPVAM）血管發(fā)生及新生血管的生長均具有抑制作用，并且呈劑量依賴性[38]。

4.5 調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力

通常情況下癌癥患者的免疫功能均受到不同程度的抑制，機(jī)體大都處于免疫抑制狀態(tài)。免疫功能低下有利于腫瘤的生長，而腫瘤不斷生長又會進(jìn)一步抑制機(jī)體的免疫功能。自然殺傷細(xì)胞（NK）是一類具有細(xì)胞毒性的淋巴細(xì)胞，它無需抗原致敏就能自動殺傷靶細(xì)胞，NK在抗腫瘤免疫中起到了重要作用，腫瘤組織中NK的活性要明顯低于正常組織。在給接種了道爾頓淋巴瘤腹水的免疫缺陷小鼠每日喂食余甘子（20 mg·kg-1體重）后的3-7天內(nèi)可以顯著增強(qiáng)NK的活性，7-13天內(nèi)該小鼠的生命延長率為35%。但是先用環(huán)磷酰胺清除免疫缺陷小鼠體內(nèi)的NK，然后再植入道爾頓淋巴瘤腹水，再喂食余甘子后則無上述現(xiàn)象出現(xiàn)[39]。

4.6 調(diào)節(jié)相關(guān)基因表達(dá)

腫瘤相關(guān)基因異常表達(dá)的長期積累是癌變過程中的重要環(huán)節(jié)，調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)是治療惡性腫瘤的一種重要手段?？吕锢┛赏ㄟ^定向抑制TGF-β/AKT/ERK/Smad信號通路的傳導(dǎo)而發(fā)揮其抑制卵巢癌細(xì)胞生長的作用[2]。

5 結(jié)語

余甘子多種單體成分和提取物具有明顯的抗腫瘤活性，提取物與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用還可提高化療藥物的抗腫瘤活性，具有增效減毒作用，或者產(chǎn)生新的活性。在傳統(tǒng)藏藥中余甘子主要以復(fù)方形式出現(xiàn)，余甘子抗腫瘤作用目前多集中在單體成分的體內(nèi)外抗腫瘤活性和作用機(jī)制研究。將藏醫(yī)藥理論與現(xiàn)代藥理研究相結(jié)合，對余甘子提取物和復(fù)方進(jìn)行抗癌作用和機(jī)制研究，將為藏藥的合理開發(fā)與利用提供依據(jù)。

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A Research Progress on the Anti-Tumor Effects of Components in Phyllanthus Emblica L.

Wu Lingfang, Zhang Jiaying, Li Shi, Chen Wenjing, Liang Wenyi, Cui Yaping, Qi Qi, Shi Renbing, Zhang Lanzhen
(School of Chinese Materia Medica, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100102, China)

Phyllanthus emblica L. is related to traditional tibetan medicine, containing diversified pharmacological and physiological functions, such as anti-tumor effects, anti-inflammatory effects, anti-oxidation funtions, slow down in glycemia and blood pressure and the prevention of cardio-cerebral vascular diseases, etc. In this study, the research progress on the anti-tumor efficacy of monomer compounds and the extraction of Phyllanthus emblica L. were reviewed, providing references for the anti-tumor studies of Phyllanthus emblica L.

Tibetan medicine, Phyllanthus emblica L., anti-tumor, research progress

（責(zé)任編輯：姜月瀅，責(zé)任譯審：朱黎婷）

10.11842/wst.2016.07.016

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A

2016-06-19

修回日期：2016-06-19

＊ 國家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目（81274187）：基于藏藥余甘子酚酸類成分體內(nèi)動態(tài)變化的的抗癌藥效物質(zhì)與質(zhì)量控制，負(fù)責(zé)人：張?zhí)m珍；北京市教育委員會科技成果轉(zhuǎn)化與產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目，北京中醫(yī)藥大學(xué)科研創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)（2011-CXTD-12），負(fù)責(zé)人：石任兵。

＊＊ 通訊作者：張?zhí)m珍，本刊編委，研究員，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：中藥藥效物質(zhì)和質(zhì)量控制研究。