JAK-STAT信號通路與類風濕關節(jié)炎相關研究進展

張欣悅，高永翔

（1.成都中醫(yī)藥大學2013級免疫學專業(yè)碩士研究生，四川 成都611137；2.成都中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院，四川 成都610075）

JAK-STAT信號通路與類風濕關節(jié)炎相關研究進展

張欣悅1，高永翔2

（1.成都中醫(yī)藥大學2013級免疫學專業(yè)碩士研究生，四川 成都611137；2.成都中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院，四川 成都610075）

類風濕關節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種抗原驅動、T細胞介導及與遺傳因素相關的慢性、炎癥性自身免疫性疾病。白細胞介素（IL）-1β和腫瘤壞死因子α（TNF-α）等致炎性細胞因子在其發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用，主要通過核因子NF-κB途徑、MAPK途徑、PI3K途徑和JAK-STAT途徑進行信號轉導。而JAK/STAT信號通路是近年發(fā)現(xiàn)的重要的信號轉導通路，參與調控人體多種器官和組織的發(fā)育、生長和分化。研究證實，在RA起病和關節(jié)破壞過程中，JAK/STAT信號通路發(fā)揮著重要的調控作用。JAK/STAT信號通路通過多種途徑參與炎性反應，與RA關系密切。因此，了解JAK/STAT信號通路與RA之間的關系，能為開發(fā)新的抗RA藥物提供新的理論依據(jù)。

類風濕性關節(jié)炎；JAK-STAT信號通路；細胞因子

類風濕性關節(jié)炎（RA）是以關節(jié)和關節(jié)周圍組織非感染性、慢性炎癥為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫性疾病。RA的發(fā)病機制錯綜復雜，至今尚不完全明確，但研究已經證實RA滑膜細胞及滑膜組織中侵潤的單核/巨噬細胞、淋巴細胞、NK細胞等產生大量的細胞因子，這些細胞因子錯綜復雜的作用促進了RA的發(fā)生和發(fā)展［1］。JAK/STAT信號通路異常將會導致滑膜細胞信號轉導異常及分泌異常。受累關節(jié)表現(xiàn)為明顯炎性細胞浸潤，如滑膜CD4+T細胞、CD8+T細胞、成纖維細胞、單核/巨噬細胞、NK細胞、B細胞等，以及新生血管的大量增生和血管翳侵入軟骨組織。眾多的炎性細胞分泌大量致炎性細胞因子，如GM-CSF、IFN-γ、IL-1［2］。這些細胞因子與RA的發(fā)病和關節(jié)破壞密切相關，且分別通過不同途徑激活JAK-STAT信號通路［3］。現(xiàn)就JAK-STAT信號通路與類風濕性關節(jié)炎相關研究綜述如下。

1　JAK/STAT成員

現(xiàn)在已知的JAK家族是僅次于Src和Tec的第3大NM-PTK家族，其包括4個成員，JAKl、JAK2、JAK3和TYR2，大小各異，分子量120～140kDa，序列同源性為40%～70%。在哺乳動物中，JAK1，JAK2和TYK2幾乎在所用的組織中表達，這也是它們廣泛參與各種細胞因子信號轉導功能的基礎。而JAK3是例外，它僅在骨髓組織、淋巴樣組織、血管平滑肌細胞以及內皮組織中表達［4］。信號的轉錄因子和活化子（STAT）蛋白家族是一族DNA結合蛋白，STAT家族包括7個成員sTATl、STAT2、STAT3、STAT4、sTAT5a、STAT5b和STAT6，分子量84～113kDa。在哺乳動物中STAT4主要分布在骨髓細胞、睪丸細胞和淋巴細胞中，其他成員分布廣泛。它們是JAK的底物，與酪氨酸磷酸化信號通路耦聯(lián)，發(fā)揮轉錄調控作用，介導多種生物學活性［5］。

2　JAK-STAT與RA的關系

JAK-STAT信號通路是重要的細胞因子信號轉導通路之一，已證實在RA發(fā)病過程中JAK/STAT信號通路處于激活狀態(tài)并發(fā)揮致病作用［6］，但其參與RA發(fā)病的確切機制尚不明確。由于JAK/STAT信號通路與細胞增殖及凋亡關系密切，而凋亡不足及增生過度被認為是RA發(fā)病的主要因素之一［7］，且在RA發(fā)病過程中，多種細胞因子均通過作用于JAK/STAT信號轉導通路各個環(huán)節(jié)而發(fā)揮其生物學作用，因此推測JAK/STAT通路可能參與了調節(jié)凋亡相關調控基因的表達，在機體炎癥反應中有著重要的作用。

2.1JAKS

JAKS是人類首個發(fā)現(xiàn)的參與細胞內信號轉導的蛋白激酶，通過酪氨酸磷酸化和去磷酸化參與細胞信號轉導，再通過細胞級聯(lián)放大作用實現(xiàn)細胞增殖、分化或腫瘤發(fā)生、發(fā)展等病理生理過程。目前已發(fā)現(xiàn)90種以上基因參與酪氨酸編碼，其中有14種與RA患者滑膜炎密切相關［8］。

JAK3。JAK在細胞因子介導的生物應答中起重要作用，其中JAK3在淋巴細胞中大量表達，與淋巴細胞的正常生長和功能的發(fā)揮密切相關，故可作為一些免疫相關性疾病的治療靶點。研究表明，JAK3在淋巴細胞高表達，主要參與所有γC家族（包括IL-2、IL4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21）介導的信號轉導，因此JAK3缺失或功能紊亂將造成淋巴細胞增值功能嚴重缺陷，最終導致免疫功能紊亂或喪失等［9］。淋巴細胞分泌的這些IL中的促炎因子、抗炎因子對軟骨組織的損傷和修復發(fā)揮重要作用［10］。也有研究發(fā)現(xiàn)JAK3和γ鏈缺陷小鼠會表現(xiàn)出重癥免疫缺陷綜合征（SCID），并出現(xiàn)T、B、NK等淋巴細胞發(fā)育障礙，表明jak3在免疫調節(jié)反應中發(fā)揮重要作用［11］。而T細胞、炎性因子的異常等是RA發(fā)病的因素之一。

其他JAKS。眾多的Ⅰ型和Ⅱ型細胞因子均可與JAK1結合發(fā)揮其作用。JAK1基因敲除的小鼠和LIF敲除的表現(xiàn)類似，因不能哺乳而在圍產期，這些小鼠的組織也缺乏對細胞因子IL-2、IL-6、INF和IL-10家族刺激的應答，同時會出現(xiàn)胸腺細胞核B細胞的分泌缺陷以致淋巴細胞的發(fā)育和功能缺陷［12］。此外，在眾多Ⅰ型和Ⅱ型細胞因子及其受體介導的免疫應答中，JAK2同樣發(fā)揮重要作用，如共用βc亞基的IL-3、IL-5和GM-CSF必須與JAK2結合發(fā)揮其作用。JAK2缺陷小鼠表現(xiàn)出更早期的致死效應，表明JAK2在紅細胞生成的決定中發(fā)揮重要作用［13］。研究表明，Tyk2在IL-6、IL-10和IL-12的信號轉導中起重要作用。Tyk2基因缺陷型小鼠可以存活，但表現(xiàn)出中度的細胞因子缺陷和II型T細胞反應的傾向［14］。

2.2STATS

不同的STAT蛋白具有特異的功能。例如：STAT1和STAT2主要參與I型和II型IFN誘導的信號轉導，而STAT4和STAT6則分別在幼稚的T細胞分化為th1和th2細胞的過程中發(fā)揮重要作用。STAT3和STAT5能夠被更多的細胞因子激活，所以它們具有更復雜的功能。

STATl。近年來，STAT1在炎癥性疾病及免疫性疾病中發(fā)揮的重要作用已逐漸引起重視。STATl可被眾多的細胞因子、生長因子所激活，包括生長激素、IL-2、EGF以及血管緊縮素。Kasperkovitz P等［15］研究發(fā)現(xiàn)，RA患者STATI表達增加，表達的方式主要是在T細胞和B細胞浸潤處以及滑膜成纖維細胞增值形成的內膜襯里層，還發(fā)現(xiàn)巨噬細胞樣滑膜細胞表達少量的STATl，經IFN-β刺激后，其酪氨酸磷酸化產物及絲氨酸磷酸化產物的含量也明顯升高。Krause A等［16］研究發(fā)現(xiàn)STATl在RA滑膜細胞發(fā)揮促凋亡作用，表明STATl可發(fā)揮限制炎癥和關節(jié)肥大作用。提示STAT1可能通過誘導炎癥基因表達促進滑膜炎癥的發(fā)生。

STAT3。STAT3異常持續(xù)的激活可導致細胞異常增殖或惡性轉化，STAT3信號轉導途徑也與細胞生長、增殖、分化及凋亡關系密切，表明其在維持機體平衡過程中起著重要作用［17］。Wang F等［18］研究發(fā)現(xiàn)，STAT3有促發(fā)慢性關節(jié)炎作用，并發(fā)現(xiàn)在炎癥性關節(jié)炎患者滑液的單核細胞中STAT3 DNA具有結合活性。劉小莉等［19］報道STAT3有調控RA滑膜細胞異常生長和存活特性的作用。楊馨等［20］采用基因芯片檢測日本兔RA模型組和對照組滑膜細胞的JAK/STAT信號通路相關信號分子表達的影響，結果顯示造模組JAK/STAT信號通路異常激活，JAK3、STAT3等基因表達上調，A2M、IL-2R等基因表達下調。STAT3也能被IL-6、IL-10、IFN-a/γ等多種細胞因子激活，且被認為是gpl30樣受體的主要下游調節(jié)者。

其他STATS。STAT2只能被IFN-a/β和IFN-rs激活，STAT2基因敲除小鼠可存活、可生育且發(fā)育正常，但對微生物病原體和病毒感染更加敏感，缺失了對I型和III型IFN的反應，如IFN-I自分泌活性的喪失、DC細胞成熟異常、scos1表達缺失等［21］。STAT4受IL-12專一性刺激后發(fā)生磷酸化，在先天免疫和Th細胞分化調節(jié)中發(fā)揮重要作用，STAT4基因敲除小鼠雖然能夠生長和繁殖，但受IL-12誘導產生的生物學效應降低，如IFN-γ的表達量、細胞增殖以及Th1細胞的分化都受到抑制［22］。STAT5包括兩種異構形式，STAT5a和STAT5b。Jin Y等［23］通過實驗證實，STAT5b能夠明顯增強T細胞的增殖能力，并上調IL-2、IFN-γ和TNF-α等多種促炎癥細胞因子以及抗凋亡基因Bel-xl表達，從而增強組織內炎癥反應。STAT6可被IL-4和IL-13激活，主要調控Th2的分化，因而可以調控獲得性免疫反應。Chen L等［24］在小鼠蛋白多糖誘導關節(jié)炎模型中發(fā)現(xiàn)，關節(jié)炎的嚴重程度受到STAT6轉導信號的IL-4調控。

3　小結

RA是一個復雜的病理過程，JAK-STAT通路作為一種快速的信號轉導途徑，參與介導機體各種生理病理反應，是機體的一種重要的調節(jié)機制。并且最近幾年關于JAK-STAT的研究證明該信號通路在RA發(fā)病中有重要作用。越來越多的研究證據(jù)表明，選擇特異性阻斷JAK/ STAT通路是可行的治療RA的靶點，因此還需深入探討JAK/STAT信號通路對RA的調控層次關系，通過對JAKSTAT信號途徑調節(jié)位點的分析研究，達到對RA控制的具體化、明確化、簡便化，為新的抗RA藥物的開發(fā)提供作用靶點。

［1］ Firestein GS.Immunologic mechanisms in the pathogenesis of rheumatoid arthritis［J］.J Clin Rheumatol，2005，11（3）：39-44.

［2］ Sun HB.Mechanical loading，cartilage degradation，and arthritis［J］.Ann NY Acad Sci，2010，1211：37-50.

［3］ Greenhill CJ，Rose John S，Lissilaa R eta1.IL-6 Trans-Signaling Modulates TLR4-Dependent Inflammatory Responses via STAT3［J］.The Journal of Immunology，2011，186（2）：1199-1208.

［4］ Riese RI，Krishnaswami S，Kremer J.Inhibition of JAK kinases in patients with rheumatoid arthritis：scientific rationale and clinical outcom［J］.Best Pract Resain Rtleanlatol，2010，24 （4） ：513-526.

［5］ Harrison DA.The JAK/STAT pathway ［J］.Cold Spring Harb Perspect Biol，2012；4（3）：1-3.

［6］ Galliqan CL，Siminovitch KA，Keystone EC.eta1. Fibrocyte activafion in rheumatoid arthritis［J］. Rheumatology（Oxford），2010，49：640-651.

［7］ Morel J，Audo R，Hahne M，eta1.Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand（TRAIL）induces rheumatoid arthritis synovial flbroblast proliferation through mitogenactivated protein kinases and Phosphatidylinositel 3-kinase-Akt［J］.Bid Chem，2005，280：15709-15718.

［8］ D'Aura Swanmn C，Paniagua R T，IJndstrom T M，eta1.Tyrosine kinases as targets for the treatment of rheumatoid arthritis［J］.Nat Rev Rheumatol，2009，5（6）：317-324.

［9］ Ghoreschi K，Laurence A，Oshea J.Janus kinases in irrenune cell signaing［J］.Immunol Rev，2009，228（1）：273-287

［10］ 苗菁菁，張翔，田京.白細胞介素與軟骨修復［J］.國際骨科學雜志，2013，34（1）：55-57.

［11］ 董靜，蔣艷霞，劉愛國，等.MRL/lpr小鼠腎組織JAK/STAT信號轉導途徑的表達和雷帕霉素對其表達的影響［J］.中華微生物學和免疫學雜志，2007，27（6）：490-494.

［12］ Graham RR，Hom G，Ortmann W，etal.Review of recent genome-wide association scans in lupus［J］.Intern Med，2009，265（6）：680-688.

［13］ Kariuki SN，Niewold TB.Genetic regulation of serum cytokines in systemic lupus erythematosus［J］. Transl Res，2010，155（3）：109-117.

［14］ WalkerJG，Smith MD.The Jak-STAT pathway in rheumatoid arthritis［J］.Rheumatol，2005，32（9）：1650-1653.

［15］ Kasperkovitz P，Verbeet N，Smeets T，eta1. Activation of STATl pathway in rheumatoid arthritis［J］.Ann Rheum Dis，2004，63：233-239.

［16］ Krause A，Scaletta N，Ji JD，eta1.Rheumatoid arthritis synoviocyte survival is dependent on Star3［J］.J Immunol，2002，169（11）：6610-6616.

［17］ Xiong A，Yang Z，Shen Y，etal.Transcription Factor STAT3 as a Novel Molecular Target for Cancer Prevention［J］.Cancers（Basel），2014，6（2）：926-957.

［18］ Wang F，Sengup TK，Zhong Z，eta1.Regulation of the halanee of cytokine production and the signal trangducer and activitot of transcription（STAT）transcription factor activity by cytokines and inflammatory synovial fluids［J］.J Exp Med，1995，182（6）：1825-1831.

［19］ 劉小莉，王苒.STAT3在腫瘤研究中的進展［J］.河南醫(yī)學研究，2009，18（3）：262-265.

［20］ 楊馨，李繼書，楊慎峭，等.艾灸對實驗性類風濕性關節(jié)炎家兔滑膜細胞JAK-STAT信號通路影響的研究［J］.針刺研究，2007，32（4）：75-82.

［21］ Ye P，Weng ZH，Zhang SL，etal.Programmed death-1 expression is associated witll the disease status in hepatitis B virus infection［J］.Wodd J Gaatroenterol，2008，14（28）：4551-4557.

［22］ Carotenuto P，Artsen A，Niesters HG，etal.In vitro use of Mtolngous dendritic cells improves detection of T cell responses to hepatitis B virus（HBV）antigens［J］.JMed Virol，2009，81（2）：332-339.

［23］ jin Y，Purohit S，Chen X，eta1.Overexpression of StatSb confers protection against diabetes in the nonobese diabetic（NOD）mice Via upregulation of CD4（+）CD25（+）regulatory T cells［J］. Biochem Biophys Res Commun.2012，424（4）：669-674.

［24］ Chen L.Zhang Z，Chen W，et a1.B7-HI up·regulation on myeloid dendritic cells significantly suppresses T cell immune runetion in patients with chronic hepatitis B［J］.J lmunoi，2007，178（10）：6634-6641.

Objective：Rheumatoid arthritis is an chronic inflammatory and autoimmune disease， driven by antigen，mediated by T cells and related to genetic factors. IL- 1 and TNF-a and other proinflammatory cytokines play an important role in the occurrence and development process，mainly through nuclear factor kappa B pathway（NF- κB），MAPK pathway，PI3K pathway and JAK-STAT pathway of signal transduction. JAK-STAT signal pathway is a recently identified important signal transduction pathway. The development，growth and differentiation are involved in the regulation of various body organs and tissues. The study confirmed that，in the process of RA onset and joint destruction，JAK-STAT signaling pathway plays an important role in the regulation. JAK-STAT signal pathway is involved in the inflammatory response through a variety of ways， with tight relationship with RA. Therefore，understanding the regulation of the relationship between JAK-STAT signaling pathway and RA could provide new opportunities for the development of new anti RA drugs.

Rheumatoid arthritis；JAK-STAT signaling pathway；Cell factor

R593.22

A

1004-2814（2016）02-0196-03

2015-09-21

國家自然基金編號（81173627）

高永翔