大黃牡丹湯治療潰瘍性結(jié)腸炎機(jī)制研究進(jìn)展

國文文，張正菊，王其艷

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)2012級(jí)八年制本碩連讀生，北京100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)人體機(jī)能系生物化學(xué)教研室，北京100029）

綜 述

大黃牡丹湯治療潰瘍性結(jié)腸炎機(jī)制研究進(jìn)展

國文文1，張正菊1，王其艷2

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)2012級(jí)八年制本碩連讀生，北京100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)人體機(jī)能系生物化學(xué)教研室，北京100029）

潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative colitis，UC）是慢性非特異性結(jié)腸炎癥，病變主要位于結(jié)腸的黏膜層，且以潰瘍?yōu)橹?，多累及遠(yuǎn)端結(jié)腸和直腸，也可向近端擴(kuò)展，以致遍及整個(gè)結(jié)腸。臨床主要表現(xiàn)為持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的腹瀉、黏液膿血樣便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身癥狀，病程在4～6周以上，可伴有皮膚、黏膜、關(guān)節(jié)、眼和肝膽等腸外表現(xiàn)［1］。發(fā)病機(jī)制與免疫、凝血、腸黏膜屏障受損等相關(guān)。西藥治療主要靠阻斷炎癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)免疫功能，常用藥物以糖皮質(zhì)激素及柳氮黃胺吡啶為主，但復(fù)發(fā)率高、副作用大，患者耐受性差［2］。UC屬中醫(yī)“腸澼”、“泄瀉”、“下利”、“久痢”、“滯下”等范疇，多因濕熱、寒濕、瘀熱內(nèi)阻以致瘀血?dú)鉁?、脾腎氣虛、瘀毒阻滯、痰瘀互結(jié)而引起，病理因素包括濕、熱、血瘀。治療多以清熱利濕、溫補(bǔ)脾腎、活血通瘀為主。大黃牡丹湯治療潰瘍性結(jié)腸炎療效顯著，綜述如下。

1　大黃牡丹湯

大黃牡丹湯又名大黃牡丹皮湯，首載于《金匱要略·瘡癰腸癰浸淫病脈證并治》篇［3］，由大黃、丹皮、桃仁、冬瓜仁、芒硝組成?！督饏T要略·瘡癰腸癰浸淫病脈證并治》言：“腸癰者，少腹腫痞，按之即痛如淋，小便自調(diào)，時(shí)時(shí)發(fā)熱，自汗出，復(fù)惡寒；其脈遲緊者，膿未成，可下之，當(dāng)有血。脈洪數(shù)者，膿已成，不可下也。大黃牡丹湯主之?！狈街写簏S瀉火逐瘀、通便解毒，丹皮涼血清熱、活血散瘀，二者合用，共瀉腸腑濕熱瘀結(jié)；芒硝軟堅(jiān)散結(jié)，協(xié)助大黃蕩滌實(shí)熱，促其速下；桃仁性善破血，助大黃以通淤滯；冬瓜仁清熱利濕，導(dǎo)腸腑垢濁，排膿消癰。全方攻下瀉熱與消腫逐瘀并用，可使結(jié)瘀濕熱速下，痛隨利減，癰腫得消，則病癥自愈。

2　治療機(jī)制

2.1調(diào)節(jié)免疫功能

免疫因素一直是UC的研究熱點(diǎn)?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)UC患者常存在嚴(yán)重的腸黏膜免疫紊亂，尤其是Th1/Th2/Th17失衡。感染、病毒、藥物及免疫遺傳等因素可破壞腸上皮屏障，使腸壁通透性增加，腸組織暴露于大量抗原中，可誘發(fā)遺傳易感宿主的黏膜反應(yīng)。反復(fù)的刺激使腸道免疫系統(tǒng)過度反應(yīng)和錯(cuò)誤識(shí)別，激活巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，釋放一系列的細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致機(jī)體的細(xì)胞免疫反應(yīng)和體液免疫反應(yīng)［4］。研究發(fā)現(xiàn)，大黃牡丹湯中大黃能抑制活性T細(xì)胞，從而降低機(jī)體組織損傷；還能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能，有利于免疫調(diào)節(jié)［5］。

炎癥細(xì)胞因子間的平衡失調(diào)也是UC發(fā)病的重要機(jī)制之一。炎癥性疾?。↖nflammatory bowel disease，IBD）中許多常見的免疫反應(yīng)受炎癥細(xì)胞因子介導(dǎo)。促炎細(xì)胞因子如TNF-α、IL-6、IL-1、IL-12、IL-23等的過度產(chǎn)生和抑炎因子如IL-4、IL-10、IL-19、IL-22 等生成不足，導(dǎo)致腸道內(nèi)環(huán)境紊亂是促使IBD發(fā)生的重要環(huán)節(jié)［6］。細(xì)胞因子作用于炎癥介質(zhì)，介導(dǎo)結(jié)腸黏膜的病理性損傷，在UC發(fā)病的機(jī)制中起重要作用［7］。周成梅［8］研究表明大黃牡丹湯能夠改善潰瘍性結(jié)腸炎模型小鼠的炎癥癥狀，提高機(jī)體固有免疫功能，對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎細(xì)胞免疫功能亢進(jìn)有明顯的抑制作用，能抑制炎癥性細(xì)胞因子的生成，降低TNF-α、IL-1β水平，因而可起到抑制炎癥反應(yīng)的作用。張永和等［9］也通過實(shí)驗(yàn)證明了大黃可抑制危重病患者血清中的TNF-α、IL-1、IL-6水平。

2.2調(diào)節(jié)凝血功能

UC患者血液呈高凝狀態(tài)，IBD并發(fā)血栓栓塞性疾病日益增多，表明微血栓的形成也可能是UC的重要發(fā)病機(jī)制之一［10］。D-二聚體（D-D）作為交聯(lián)纖維蛋白的降解產(chǎn)物，也是血栓前狀態(tài)的指標(biāo)。賀國斌等［11］研究發(fā)現(xiàn)UC患者活動(dòng)期凝血酶抗凝血酶復(fù)合物和D-二聚體水平升高，提示UC患者有血栓前狀態(tài)及腸黏膜中可能有微血栓形成。

研究表明，大黃的活性成分有抗血小板聚集和黏附的作用。焦東海［12］研究表明大黃能顯著提高組織內(nèi)血栓素A2/前列環(huán)素比值，降低血液黏稠度。李薇等［13］通過丹皮酚和阿司匹林兩個(gè)藥物對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物血液流變學(xué)影響的比較發(fā)現(xiàn)，丹皮酚在降低全血表觀濃度，降低紅細(xì)胞壓積，降低紅細(xì)胞聚集性和血小板黏附性，增強(qiáng)紅細(xì)胞的變形能力方面跟對(duì)照組比較有顯著性差異，顯示丹皮酚抗血栓方面有很大潛力。王雅君等［14］實(shí)驗(yàn)表明桃仁對(duì)凝血酶和ADP誘導(dǎo)血小板聚集有明顯的抑制作用。崔國惠等［15］研究發(fā)現(xiàn)桃仁的乙酸乙酯提取物能明顯延長小鼠凝血時(shí)間。說明桃仁在抗血栓方面有一定的作用。

2.3修復(fù)UC腸黏膜屏障損傷

UC患者的腸黏膜存在不同程度的損傷，通透性增加。腸上皮細(xì)胞旁路通透性增高，允許腸腔內(nèi)病原菌及其毒素通過并進(jìn)入上皮下層，這是導(dǎo)致炎癥反復(fù)發(fā)作的重要原因［16］。葡聚糖硫酸鈉（dextran sodium sulfate，DSS）常被用來誘導(dǎo)動(dòng)物結(jié)腸炎的發(fā)生，研究發(fā)現(xiàn)DSS之所以可以誘導(dǎo)結(jié)腸炎的發(fā)生，是因?yàn)镈SS使腸內(nèi)黏液性質(zhì)發(fā)生了改變，從而使細(xì)菌更容易穿過黏液層并侵襲上皮細(xì)胞導(dǎo)致炎癥損傷［17］。MUC2黏蛋白是黏液的最主要成分，與UC靜止期相比，UC活動(dòng)期MUC2黏蛋白的聚糖形態(tài)發(fā)生了改變，炎癥反應(yīng)更嚴(yán)重［18］。MUC13基因敲除的小鼠在給予DSS誘導(dǎo)后，出現(xiàn)更嚴(yán)重的結(jié)腸炎癥，上皮細(xì)胞凋亡更明顯［19］。這也說明腸黏膜屏障的缺陷或功能失調(diào)在UC發(fā)病中起重要作用。

大黃牡丹湯中大黃能刺激腸壁潘氏細(xì)胞分泌大量Ⅱ型PLA2和溶菌酶入腸腔，使腸腔內(nèi)的Ⅱ型PLA2溶菌酶含量增加，起到保護(hù)腸黏膜屏障的作用［20］。大黃煎劑可維持腸道黏膜屏障的生理完整性，降低腸道黏膜的通透性，并通過加強(qiáng)腸蠕動(dòng)而促進(jìn)內(nèi)毒素隨糞便排出。楊建東等［21］應(yīng)用大鼠內(nèi)毒素血癥模型，證實(shí)了大黃可減輕內(nèi)毒素引起的腸壁血管通透性的增高，保護(hù)腸黏膜和腸上皮細(xì)胞，維護(hù)腸黏膜的完整性，保護(hù)腸黏膜屏障。大黃中的多糖可通過激活和增加鳥氨酸脫羧酶的表達(dá)來促進(jìn)腸上皮細(xì)胞的增殖和移行，對(duì)腸黏膜損傷的修復(fù)具有直接作用。張啟元［22］研究表明大黃能保護(hù)細(xì)胞間緊密聯(lián)結(jié)，維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整性。

2.4調(diào)節(jié)UC腸道微生態(tài)

大量研究表明UC患者腸道菌群失調(diào)，致病菌增多，而雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益的正常細(xì)菌數(shù)量減少。致病菌及其分泌的腸毒素?fù)p傷腸上皮細(xì)胞，導(dǎo)致腸道炎癥產(chǎn)生，同時(shí)正常細(xì)菌種類數(shù)量的改變影響腸上皮細(xì)胞能量代謝，導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞受損，也會(huì)誘發(fā)炎癥反應(yīng)［23］。姚惠等［24］也通過實(shí)驗(yàn)表明了UC與腸道菌群的失調(diào)有關(guān)。

大黃牡丹湯中大黃素具有廣譜抗菌作用，錢尚統(tǒng)等［25］用大黃醇提片治療急性腸炎54例、急性細(xì)菌性痢疾110例，總有效率95%。丹皮酚也有抗炎抗菌作用，可以抑制致病菌的繁殖而利于正常菌的生長。另外研究顯示，大黃對(duì)早期敗血癥模型大鼠也具有明顯的抑制細(xì)菌易位作用，同時(shí)還可緩解抗生素等藥物對(duì)腸道共生菌落的影響，改善腸道菌群紊亂狀態(tài)［26］。

3　小結(jié)

大黃牡丹湯治療潰瘍性結(jié)腸炎有較好效果，但方中各藥物的配伍關(guān)系、藥量加減、藥物單體成分對(duì)UC的作用機(jī)制仍值得深入研究。

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R256.347.462

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1004-2814（2016）02-0186-03

2015-11-17

王其艷