MRI診斷評估HIV相關(guān)認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展

詹　藝　施裕新

(復(fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心放射科， 上海 201508)

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· 感染與炎性反應(yīng)放射學(xué) ·

MRI診斷評估HIV相關(guān)認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展

詹藝施裕新*

(復(fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心放射科， 上海 201508)

人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)可以通過血-腦脊液屏障進(jìn)入腦組織，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)紊亂，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)，即HIV相關(guān)認(rèn)知功能障礙(HIV-associated neurocognitive disorders，HAND)。傳統(tǒng)診斷HAND主要通過詳細(xì)的神經(jīng)心理認(rèn)知測試及臨床隨訪，早期發(fā)現(xiàn)的能力有限。磁共振技術(shù)(magnetic resonance imaging，MRI)，因其較高的軟組織分辨率及多種成像技術(shù)，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要檢測方法。相關(guān)研究表明，MRI相關(guān)技術(shù)有助于HAND的早期發(fā)現(xiàn)。因此，本文就MRI相關(guān)HAND的研究進(jìn)行綜述。

人類免疫缺陷病毒；磁共振技術(shù)；HIV相關(guān)認(rèn)知功能障礙；認(rèn)知障礙

人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)可以通過血-腦脊液屏障進(jìn)入腦組織[1]，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)紊亂，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)，即HIV相關(guān)認(rèn)知功能障礙(HIV-associated neurocognitive disorders，HAND)。根據(jù)2007年更新的分類標(biāo)準(zhǔn)[2]，HAND包括無癥狀型(HIV-associated asymptomatic neurocognitive impairment)、輕度型(HIV-1-associated mild neurocognitive disorder，MND)、HIV癡呆(HIV-associated dementia，HAD)，嚴(yán)重者可影響日常工作及生活。

HAND是獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immune deficiency syndrome, AIDS)部分患者的首發(fā)癥狀[1,3]，在西方國家HIV人群中患病率10%～24%[4]，并且呈逐漸增高趨勢，有研究[5]表明部分可高達(dá)69%。部分學(xué)者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，HAND的患病率在西方國家高達(dá)10%～24%[6]，而在印度只有1%～2%[7-8]。Letendre等[5]回顧8項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)HAND的患病率在日益上升達(dá)25%，甚至69%。主要通過一系列神經(jīng)心理檢測及臨床隨訪進(jìn)行診斷，但對本病早期診斷具有一定的局限性。相關(guān)病理學(xué)研究[7,9-13]表明本病主要表現(xiàn)為小膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)節(jié)、髓鞘水腫脫失、膠質(zhì)細(xì)胞增生、神經(jīng)元受損及樹突細(xì)胞受損等，MRI表現(xiàn)可為腦組織萎縮、白質(zhì)病變、神經(jīng)活動(dòng)改變以及代謝異常。相關(guān)研究[14]表明，MRI對HAND的早期病理變化具有一定的敏感性，有助于早期發(fā)現(xiàn)，或可作為補(bǔ)充檢測手段。

隨著磁共振技術(shù)(magnetic resonance imaging，MRI/MR)飛速發(fā)展，由于非侵入性、無放射性及較高的組織分辨率，MRI已成為診斷CNS疾病的主要技術(shù)，其中功能性MRI (function MRI，fMRI)，彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)以及磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)，并結(jié)合高分辨率結(jié)構(gòu)成像應(yīng)用較為廣泛。

1　高分辨率MR結(jié)構(gòu)成像

1.5T或3.0T的高分辨率MRI (high resolution MRI，HRMRI)T1WI數(shù)據(jù)可用于腦區(qū)體積分析。Aylward等[15]研究發(fā)現(xiàn)HIV+/HAD者大腦總體積小于HIV-人群，HIV+/HAD+者的腦體積比HIV+/HAD-者更小。因此，他們認(rèn)為HIV感染引起全腦萎縮，HIV癡呆選擇性導(dǎo)致基底節(jié)萎縮，并與HIV癡呆癥皮質(zhì)下表現(xiàn)一致。Corrêa等[16]對34名HIV+/執(zhí)行功能障礙者，13名HIV+/無執(zhí)行功能障礙者和19例HIV-者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)HIV+/執(zhí)行功能障礙者的兩側(cè)尾狀核比HIV+/無執(zhí)行功能障礙者和HIV-者小，HIV+/執(zhí)行功能障礙者的右側(cè)殼核和蒼白球比HIV-者小。因此，他們認(rèn)為，HIV+/執(zhí)行功能障礙者部分皮質(zhì)下腦區(qū)體積減小。Wade等[17]分析HIV+和HIV-者的皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)，還發(fā)現(xiàn)HIV+者的胼胝體比HIV-者的??；同時(shí)Sarma等[18]發(fā)現(xiàn)HIV青年感染者出現(xiàn)胼胝體壓部白質(zhì)萎縮。此外，HIV患者其他腦區(qū)也表現(xiàn)體積縮小，包括丘腦及海馬[12,15,19-21]。但是，Heaps等[19]僅發(fā)現(xiàn)HAND人群較HIV陰性人群大腦體積顯著縮小(包括總灰質(zhì)、總白質(zhì))，而HAND人群和 HIV陽性而非HAND人群之間，或者HIV陽性而非HAND人群與對照人群之間，并沒有在腦體積(包括總灰質(zhì)、皮質(zhì)下灰質(zhì)、總白質(zhì)、尾狀核、胼胝體和丘腦)改變上發(fā)現(xiàn)有顯著差異，因此，他們認(rèn)為在非進(jìn)展免疫抑制期的腦萎縮不能作為評估HAND敏感指標(biāo)。

總而言之，通過HRMRI有助于發(fā)現(xiàn)HIV患者腦體積變化，HAND患者會出現(xiàn)不同程度或不同腦區(qū)的體積縮小，但是缺乏大型研究表明HAND患者部分特定腦區(qū)出現(xiàn)萎縮，也沒有相關(guān)研究表明HAND疾病發(fā)展與腦區(qū)萎縮的關(guān)系，因此目前尚不足以用于早期診斷HAND。

2　fMRI

Ogawa等[22]研究發(fā)現(xiàn)通過fMRI檢測不同腦區(qū)血流和氧耗水平[血氧依賴(blood-oxygen-level dependent，BOLD)]可分析大腦活動(dòng)水平。與氧合血紅蛋白相比，脫氧血紅蛋白更具有順磁性，因此，脫氧血紅蛋白可以看成是天然的對比劑。脫氧血紅蛋白的順磁性在磁場中會引起橫向弛豫時(shí)間T2*信號衰減，所以對T2*敏感的磁共振信號會在含氧的血液中顯示高信號,而在脫氧的血液中顯示低信號。在神經(jīng)激活時(shí)，腦血流增長的速率(50%)遠(yuǎn)大于腦氧代謝率(5%)，導(dǎo)致神經(jīng)激活處供應(yīng)的氧的量遠(yuǎn)大于消耗的氧的量，即大腦中氧的量過剩，使脫氧血紅蛋白比例降低，BOLD 信號增加。

靜息態(tài)fMRI用于評估受試者在非任務(wù)狀態(tài)下，大腦不同腦區(qū)的活動(dòng)水平[23]。研究[24]顯示靜息狀態(tài)下腦內(nèi)存在“默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)”。DMN是當(dāng)人體不關(guān)注外部環(huán)境時(shí)，腦內(nèi)特定解剖區(qū)域表現(xiàn)出激活狀態(tài)。當(dāng)大腦在清醒的靜息狀態(tài)下，如做白日夢和隨意思考時(shí)、想著他人或自己、回憶過去或規(guī)劃未來時(shí)DMN都會被激活。由于R-fMRI技術(shù)不需要受試者做任何事情，只需要平躺不動(dòng)并保持清醒，因此易于實(shí)施，并廣泛應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如阿爾茨海默癥、自閉癥(autism spectrum disorder)等[25]。

任務(wù)態(tài)fMRI可以用于評估大腦在執(zhí)行任務(wù)時(shí)各腦區(qū)活動(dòng)的變化，如處理不同的信息，或者使用不同的思維方式，或者對不同刺激的反應(yīng)。分析不同任務(wù)下各腦區(qū)的活動(dòng)程度有助于理解大腦如何工作以及疾病狀態(tài)下大腦如何變化。任務(wù)態(tài)fMRI有多種設(shè)計(jì)方式，如組塊設(shè)計(jì)、事件相關(guān)性設(shè)計(jì)等。組塊設(shè)計(jì)間接分析不同狀態(tài)下認(rèn)知處理過程的不同，但是由于組塊設(shè)計(jì)難以將基線控制在理想水平，所以，某些任務(wù)不能完全重復(fù)。而事件相關(guān)性設(shè)計(jì)，則更符合現(xiàn)實(shí)狀態(tài)下檢測，但是，由于其信號較微弱，統(tǒng)計(jì)學(xué)效能相對較低。

BOLD-fMRI通過分析神經(jīng)元活動(dòng)所引發(fā)之血液動(dòng)力的改變，來評估神經(jīng)認(rèn)知障礙。研究人員應(yīng)用此技術(shù)檢測HIV陽性人群大腦變化，發(fā)現(xiàn)很多異常，例如，與正常對照組相比，部分腦區(qū)激活增加，其中包括部分額葉及頂葉皮質(zhì)、基底節(jié)區(qū)、扣帶回[1,26-29]。HAND患者在神經(jīng)功能水平可有輕度改變。此外，與普通人群相比，HIV患者較高的BOLD信號，可能與HIV患者為了維持正常腦功能，進(jìn)行某些重組并調(diào)用神經(jīng)儲備有關(guān)[26,30]。如果超過大腦儲備可能導(dǎo)致HIV患者出現(xiàn)注意力和認(rèn)知功能障礙。

Chang等[31]發(fā)現(xiàn)隨著年齡增大，HIV陰性和HIV 陽性正常認(rèn)知(HIV 陽性、無認(rèn)知障礙)的受試者，在低注意力負(fù)荷任務(wù)下表現(xiàn)出注意力網(wǎng)絡(luò)的左后腦區(qū)激活增加(儲備，“自下而上”)，并在高注意力負(fù)荷任務(wù)下，會進(jìn)一步在注意網(wǎng)絡(luò)中左后區(qū)及前部激活增加(“自上而下”)。HAND患者中僅出現(xiàn)年齡依賴的激活減低。該實(shí)驗(yàn)表明，HIV和年齡會協(xié)同或交互式加劇不同腦區(qū)的激活異常，提示了注意力網(wǎng)絡(luò)中的一種神經(jīng)適應(yīng)機(jī)制，可用于彌補(bǔ)下降的神經(jīng)效率。

3　DTI

彌散(diffusion)是一種分子運(yùn)動(dòng)[32]，是分子的隨機(jī)側(cè)向運(yùn)動(dòng)，即布朗運(yùn)動(dòng)。在自然條件下，質(zhì)子的彌散很少受到限制，這時(shí)的彌散速度在各個(gè)方向上是相等的，稱為各向同性。然而，生物體中由于某些屏障的阻礙，質(zhì)子的隨機(jī)運(yùn)動(dòng)受到限制，這樣就形成了對彌散的限制。彌散受到各種因素影響，如顆粒大小和溫度，其中最重要的因素是黏度。細(xì)胞內(nèi)外的黏度變化，會引起彌散改變。

擴(kuò)散張量成像，又稱為白質(zhì)纖維束成像(tractography)是一種測量彌散加權(quán)的數(shù)學(xué)處理方法，定量地評價(jià)腦白質(zhì)的各向異性。DTI反映了大腦白質(zhì)纖維束(white matter fiber，WMF)中水分子彌散的方向依賴特性，其各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)圖像可以顯示大腦白質(zhì)纖維的結(jié)構(gòu)和各向異性特征。由于DTI對運(yùn)動(dòng)偽影算法欠完善，可能出現(xiàn)變形或拉伸，因此，應(yīng)謹(jǐn)慎使用DWI數(shù)據(jù)進(jìn)行高級計(jì)算分析。目前，DTI主要用于研究[33]。DTI是一個(gè)很好的補(bǔ)充檢查，檢測HIV導(dǎo)致的細(xì)微白質(zhì)病變，DTI較常規(guī)MRI更敏感[26,34]。

由于髓鞘的限制，水分子運(yùn)動(dòng)沿著纖維束(縱向)彌散強(qiáng)于垂直方向(徑向或橫向)。相比于HIV-人群，DTI 發(fā)現(xiàn)HAND患者部分腦區(qū)表現(xiàn)為白質(zhì)異常，如FA降低，平均擴(kuò)散率(mean diffusivity，MD)和徑向擴(kuò)散(radial diffusivity， RD)的增加，軸向擴(kuò)散(axial diffusivity， AD)異常[21,34-40]，這些研究可能表明脫髓鞘是該病變的病理表現(xiàn)。Leite等[37]發(fā)現(xiàn)HIV患者放射冠與胼胝體的完整性有差異。Chen等[39]發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，HIV非癡呆和HIV癡呆人群在額葉、頂葉、顳葉和枕葉白質(zhì)，以及胼胝體和內(nèi)囊，平均DTI、FA、MD、AD和RD有顯著差異。這些研究[41]表明在疾病進(jìn)展期，白質(zhì)脫髓鞘改變較為突出，癡呆的嚴(yán)重程度和運(yùn)動(dòng)速度下降與此相關(guān)。Chang等[42]認(rèn)為MD可能反映神經(jīng)炎性反應(yīng)的增加，胼胝體膝部測量MD可能有助于監(jiān)測HIV腦部感染所致的病變的進(jìn)展?fàn)顩r。此外，Xuan等[35]發(fā)現(xiàn)，在部分區(qū)域，如胼胝體膝部、體部及壓部，腦室旁白質(zhì)和額、頂、枕葉白質(zhì)，以及內(nèi)囊前、后肢，平均表觀彌散系數(shù)(mean apparent diffusion coefficient，ADC)值明顯增高。但是，也有學(xué)者持不同觀點(diǎn)。Thurnher等[43]發(fā)現(xiàn)雖然HIV患者FA值在胼胝體膝部顯著下降，但是與對照組相比，HIV陽性患者在額葉白質(zhì)、海馬區(qū)域FA值沒有顯著下降；HIV陽性組與對照組之間，胼胝體壓部FA值也沒有顯著下降；此外，雖然HIV患者胼胝體膝部ADC值顯著增加，但是在其他區(qū)域沒有顯著差異。因此，他們認(rèn)為，DTI不能輔助診斷早期HIV感染。

4　磁共振波譜成像

MRS是一種無創(chuàng)傷的，可以用于研究活體器官組織代謝、生物化學(xué)變化及化合物分析的檢查。在相同外加磁場作用下，不同化學(xué)環(huán)境的同一種核，由于質(zhì)子所處的化學(xué)環(huán)境不同，也就是核外電子云密度不同和所受屏蔽作用的不同，因此具有不同的共振頻率，從而引起相同質(zhì)子在磁共振波譜中吸收信號位置的不同，這種現(xiàn)象就稱為化學(xué)位移(chemical shift)[44]。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，MRS可以用于研究人體，如腦、肌肉的代謝變化。MRS可以在接近解剖的成像水平上，分析所在橫截面區(qū)域的代謝物濃度，但是其空間分辨率較低，仍有待進(jìn)一步發(fā)展。MRS廣泛用于腫瘤、抑郁癥、AD的研究。

MRS可以分析區(qū)域內(nèi)各物質(zhì)成分組成，從而檢測區(qū)域內(nèi)代謝是否發(fā)生改變。在HIV陽性患者中，部分腦區(qū)出現(xiàn)一些細(xì)小的代謝改變，如總膽堿(choline，Cho)和肌醇(myo-inositol，MI)升高， N-乙酰天門冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)、肌酸(creatine，Cr)異常[29,45]?；坠?jié)區(qū)和后扣帶回Cho升高，基底節(jié)區(qū)NAA升高和額葉白質(zhì)區(qū)MI升高及額葉白質(zhì)血糖降低[45]。

此外，聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄治療(combination antiretroviral therapy，cART)可能也影響代謝。Sailasuta等[45]通過MRS檢測部分腦區(qū)，分析HIV患者未使用cART和經(jīng)過ART治療12個(gè)月后腦內(nèi)代謝物變化。在基線時(shí)，基底節(jié)區(qū)和后扣帶回總Cho升高與HIV感染有關(guān)，同時(shí)額葉白質(zhì)MI升高和基底節(jié)區(qū)NAA升高；6個(gè)月時(shí)，額葉白質(zhì)NAA，后扣帶回Cr降低和額葉灰質(zhì)MI增加；12個(gè)月時(shí)，基底節(jié)區(qū)和額葉灰質(zhì) MI增加。相比于正常的認(rèn)知，在基線時(shí)HAND者出現(xiàn)額葉灰質(zhì)區(qū)域MI增高(P=0.014)。在12個(gè)月時(shí)，HAND+者與HAND-者相比，出現(xiàn)后扣帶回Cho升高，以及額葉白質(zhì)和基底節(jié)區(qū)谷氨酸降低。

綜上，MRS相關(guān)研究表明HIV引起部分腦區(qū)代謝物改變，同時(shí)與HAND具有一定關(guān)系，另外抗反轉(zhuǎn)錄治療也會影響腦內(nèi)代謝物水平。因此，MRS有助于發(fā)現(xiàn)HIV患者腦內(nèi)變化，但仍需要更多研究證實(shí)其機(jī)制。

5　結(jié)論

綜上所述，MRI相關(guān)研究表明，HIV感染可以引起患者腦內(nèi)病變，表現(xiàn)為腦區(qū)體積縮小，神經(jīng)興奮性改變，白質(zhì)纖維素異常以及腦內(nèi)代謝物水平改變。這些研究表明，MRI有助于早期發(fā)現(xiàn)HAND患者腦內(nèi)改變，同時(shí)MRI研究也有助于監(jiān)測不同時(shí)期腦內(nèi)改變以及藥物治療的影響。但是，目前尚不足以用于早期診斷HAND，需要更多的研究證實(shí)。

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編輯孫超淵

Review for the HIV-associated neurocognitive disorders by magnetic resonance imaging

Zhan Yi, Shi Yuxin*

(DepartmentofRadiology,ShanghaiPublicHealthClinicCenterAffiliatedtoFudanUniversity,Shanghai201508,China)

Human immunodeficiency virus (HIV) can infect the brain tissue through the blood brain barrier, causing central nervous system (CNS) disorders, resulting neurocognitive disorders, that is the HIV-associated neurocognitive disorders (HAND). The traditional diagnosis of HAND is though the detailed the neuropsychological test and clinical follow up, however the sensitivity of it is not enough. The magnetic resonance imaging (MRI) is the major the method of detect the abnormality of the CNS, by the high resolution and multiple imaging technique. Related studies showing, MRI related technique contribute to to early detection of neurocognitive disorder, therefore, this article review the current studies.

human immunodeficiency virus； magnetic resonance imaging； HIV-associated neurocognitive disorders； neurocognitive disorder

10.3969/j.issn.1006-7795.2016.04.013]

R 81

2016-06-03)

*Corresponding author， E-mail：hiyx828288@163.com

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2016-07-2021∶18網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20160714.2118.052.html