氧化應(yīng)激及H2O2對動物細胞凋亡的影響

韓奇鵬，羅　玲，揭紅東，周傳社，張佩華*

（1.湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)技術(shù)學(xué)院畜禽遺傳改良湖南省重點實驗室，長沙　410128；2.中國科學(xué)院亞熱帶農(nóng)業(yè)生態(tài)研究所亞熱帶農(nóng)業(yè)生態(tài)過程重點實驗室，湖南省畜禽健康養(yǎng)殖工程技術(shù)中心，農(nóng)業(yè)部中南動物營養(yǎng)與飼料科學(xué)觀測實驗站，長沙　410125）

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氧化應(yīng)激及H2O2對動物細胞凋亡的影響

韓奇鵬1, 2，羅玲1，揭紅東1，周傳社2，張佩華1*

（1.湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)技術(shù)學(xué)院畜禽遺傳改良湖南省重點實驗室，長沙410128；2.中國科學(xué)院亞熱帶農(nóng)業(yè)生態(tài)研究所亞熱帶農(nóng)業(yè)生態(tài)過程重點實驗室，湖南省畜禽健康養(yǎng)殖工程技術(shù)中心，農(nóng)業(yè)部中南動物營養(yǎng)與飼料科學(xué)觀測實驗站，長沙410125）

摘要：氧化應(yīng)激是斷奶家畜機體損傷的重要原因之一，文章對氧化應(yīng)激的概念、機制、內(nèi)外因素和H2O2對動物細胞凋亡損傷模型的研究與應(yīng)用等方面作以綜述。

關(guān)鍵詞：氧化應(yīng)激；H2O2；動物細胞凋亡

氧化應(yīng)激（OS）是斷奶家畜常見的機體應(yīng)激狀態(tài)，是使斷奶家畜生產(chǎn)遭受損失的重大原因之一[1]。近年來，我國畜牧業(yè)集約化程度不斷提高，但由于斷奶家畜生理發(fā)育的特點及營養(yǎng)、心理、環(huán)境等因素的綜合作用，常伴隨強烈的應(yīng)激反應(yīng)，如精神萎靡、腹瀉、采食量下降等[2-3]。家畜斷奶后采食量的迅速下降再上升，胃腸道血流量大量減少后不斷升高，從而造成胃腸道出現(xiàn)“缺血再灌注”的現(xiàn)象，產(chǎn)生大量H2O2，H2O2通過Fenton和Haber-weiss反應(yīng)產(chǎn)生大量氧自由基，對組織細胞造成氧化損傷[4-7]。同時日糧中多飽和脂肪酸含量過高、礦物元素缺乏（硒、鋅、錳等）、環(huán)境冷熱變化、電離輻射、藥物和疫苗大量使用等，都會造成組織細胞內(nèi)抗氧化防御系統(tǒng)受損，使斷奶家畜處于氧化應(yīng)激狀態(tài)[8]。

動物機體細胞膜性結(jié)構(gòu)上的多不飽和脂肪酸被自由基氧化，使膜性結(jié)構(gòu)受損，提高細胞膜的通透性，進而破壞細胞內(nèi)蛋白質(zhì)和核酸，降低抗氧化酶活性，損傷細胞正常功能，使組織功能運轉(zhuǎn)異常，降低機體免疫力，為疾病的產(chǎn)生提供可能。氧化應(yīng)激初期會引起代謝性疾病，具體表現(xiàn)為采食量降低，進而料肉比、生產(chǎn)性能降低等；動物機體長期處于應(yīng)激狀態(tài)，機體為維持體內(nèi)氧化和抗氧化系統(tǒng)的動態(tài)平衡，消除大量自由基，抗氧化物質(zhì)或抗氧化物酶合成前體物質(zhì)（維生素、氨基酸等其他微量元素）被大量消耗。如果機體自由基不斷增加，而抗氧化物質(zhì)或抗氧化物酶合成前體物質(zhì)得不到及時補充，家畜機體氧化與抗氧化系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)被破壞，使家畜機體發(fā)育受損，疾病抵抗能力降低、生產(chǎn)性能降低，導(dǎo)致畜牧業(yè)遭受極大的損失[9]。

1 氧化應(yīng)激

20世紀90年代美國Sohal提出氧化應(yīng)激是機體受到刺激后，體內(nèi)產(chǎn)生的活性氧自由基（ROS）和活性氮自由基（RNS）增多或清除能力下降，造成體內(nèi)氧化系統(tǒng)紊亂。當(dāng)活性氧/氮自由基的增長量機體無能力清除時，則引起細胞和組織生理或病理反應(yīng)。正常生理狀態(tài)下，人體每天產(chǎn)生的ROS或RNS相對分子質(zhì)量分別為2.5×1011或40×1021，共同構(gòu)成清除體內(nèi)毒素、消滅體內(nèi)外來細菌、病原體及產(chǎn)生能量的重要因素，且能調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、代謝系統(tǒng)，還是神經(jīng)信號和轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)信使，參與體內(nèi)多種生命活動的調(diào)節(jié)，是機體不可缺少的調(diào)節(jié)因子，為生物進化提供保證[10]。但氧化自由基包括與自身免疫病、腫瘤、炎癥以及細胞程序化死亡等多種過程密切相關(guān)的超氧化物、H2O2、氫氧基等[11-12]。如果產(chǎn)生量超過機體的清除量，則會直接或間接損傷DNA，誘導(dǎo)基因突變，導(dǎo)致蛋白質(zhì)表達出現(xiàn)異常和脂質(zhì)過氧化，使機體衰老或病變[13-14]。機體為有效抵抗過氧化損傷，在進化過程中形成抗氧化系統(tǒng)，包括酶類抗氧化物質(zhì)和非酶抗氧化物質(zhì)。酶類抗氧化物質(zhì)有谷胱甘肽過氧化物酶、硫氧還原蛋白、超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶等；非酶類抗氧化物質(zhì)有類胡蘿卜素、抗壞血酸、維生素E和生育酚等。因此，機體內(nèi)氧化和抗氧化系統(tǒng)動態(tài)平衡反映了細胞結(jié)構(gòu)和功能的正常狀態(tài)。

研究表明，自由基的過多產(chǎn)生和氧化應(yīng)激的發(fā)生會導(dǎo)致肝臟發(fā)生氧化損傷[15]。氧自由基是活性氧ROS及其衍生物等是氧化反應(yīng)中的重要成分，在缺血再灌注損傷中起重要作用，可誘導(dǎo)腎小管上皮細胞凋亡[16]。

2 氧化應(yīng)激的內(nèi)外因素

2.1 內(nèi)因

正常生理狀態(tài)下，每個細胞每天產(chǎn)生約1×1011個活性氧分子，其主要來源有：需氧細胞代謝時產(chǎn)生的副產(chǎn)物，主要有超氧陰離子、氫氧根離子和超氧陽離子等；細胞色素P450進行細胞解毒時產(chǎn)生的活性氧；不飽和脂肪酸等大分子物質(zhì)降解時的副產(chǎn)物。因此，當(dāng)機體抗氧化能力降低或體內(nèi)產(chǎn)生過量的活性氧時，會導(dǎo)致凋亡的細胞增加[17-19]。

2.2 外因

H2O2是一種重要的外源性活性氧，其可氧化細胞膜上的蛋白質(zhì)和脂肪，通過自由擴散的形式穿過細胞膜與細胞內(nèi)化合物反應(yīng)生成·OH等活性強的自由基，再與細胞膜中不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，其代謝產(chǎn)物破壞細胞膜的結(jié)構(gòu)與功能，導(dǎo)致細胞凋亡，其損傷程度取決與細胞的種類、密度、H2O2的濃度和作用時間[20]。H2O2有兩種方式生成氧化反應(yīng)的自由基，通過鐵離子（Fe2+）或銅離子（Cu2 +）作用生成OH-；自身均裂產(chǎn)生OH-。因此，很多體外研究氧化應(yīng)激損傷的模型以H2O2為外源活性氧[21-23]。

3 氧化應(yīng)激誘導(dǎo)細胞凋亡的機制

氧化應(yīng)激誘導(dǎo)細胞凋亡機制主要分為4類：機體大量的活性氧可直接損傷DNA，活化轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子p53，p53可誘使Fas和TNF-α從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中釋放，激活Caspase，誘導(dǎo)細胞凋亡；活性氧分子攻擊生物膜多不飽和脂肪酸，使細胞膜及亞細胞膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致細胞和組織裂解、相關(guān)酶和氧化強化劑的釋放，導(dǎo)致信號傳導(dǎo)系統(tǒng)紊亂，激活相關(guān)凋亡基因，促使細胞凋亡；線粒體呼吸鏈產(chǎn)生大量的活性氧，導(dǎo)致線粒體通透性變大，釋放出線粒體膜間隙的調(diào)節(jié)凋亡蛋白（Bcl-2）或減少線粒體內(nèi)基因組與轉(zhuǎn)錄相關(guān)的mRNA、rRNA和DNA的降解極低表達，激活線粒體凋亡通路，誘導(dǎo)細胞凋亡；活性氧刺激可解除抑制蛋白的負調(diào)控，使抑制蛋白與核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）分離，致使核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）獲得活性及大量表達，通過與凋亡相關(guān)的DNA相互作用，激活p53引發(fā)細胞凋亡或通過激活c-jun N-末端激酶并聯(lián)合p38通路介導(dǎo)細胞凋亡[24-30]。

4 H2O2對動物細胞凋亡損傷的研究進展與應(yīng)用

有研究者認為，H2O2可通過調(diào)節(jié)Bcl-2、Bax，Caspase等蛋白表達，誘導(dǎo)細胞的凋亡。羅元一等研究發(fā)現(xiàn)，H2O2抑制凋亡抑制基因Bcl-2的表達及促進Caspase-3表達，最終發(fā)揮促凋亡作用[31]。黃小芳等采用H2O2研究心肌細胞凋亡機制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，H2O2使心肌細胞中Bcl-2表達減少，Bax表達增加，促使Bcl-2與Bax基因比率降低，進而誘導(dǎo)細胞凋亡[32]。還有研究表明，H2O2可促進Caspase-3、Bax蛋白的表達及抑制Bcl-2蛋白的表達，增加加Bax蛋白的同源性結(jié)合，激活Caspase凋亡通路，誘導(dǎo)細胞凋亡[33]。趙宏宇等研究表明，H2O2可下調(diào)Bcl-2蛋白在血管內(nèi)皮細胞內(nèi)的表達，進而引起細胞凋亡[34]。由于Bcl-2基因是一種原癌基因，可以抑制由多種細胞毒因素所引起的細胞死亡。其抑制細胞凋亡機制可能與以下幾種作用有關(guān)：細胞抗氧化作用、抑制鈣離子跨膜流動、具有離子通道和吸附蛋白雙重功能[35]。Bcl-2家族雖然并不是決定細胞凋亡的唯一因素，但是這些蛋白的翻譯后修飾對凋亡的調(diào)節(jié)有重要影響。Park等采用H2O2作用于成骨細胞，發(fā)現(xiàn)H2O2能夠激活MAPK/ ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路并影響下游通路，誘導(dǎo)Bax基因表達上調(diào)，細胞增值抑制，分化受限，甚至引起細胞凋亡[36]。李躍艷等研究表明，H2O2刺激人臍靜脈內(nèi)皮細胞（HUVEC）內(nèi)PTEN的表達，抑制PI3K/ Akt信號通路的激活，Akt是主要抗凋亡通路，持續(xù)抑制Akt不但能促進PTEN介導(dǎo)的凋亡，還能通過抑制其下游靶蛋白（Bcl-2等）促進凋亡分子的表達，來誘導(dǎo)細胞凋亡[37]。

H2O2是ROS其中之一，穿過細胞膜后，與細胞內(nèi)Fe2+進行Fenton反應(yīng)，形成活性較高的自由基(·OH)，進而引起一系列反應(yīng)。H2O2具有獲得容易、性質(zhì)穩(wěn)定和操作簡單等特點，因此目前H2O2是各類細胞氧化損傷模型中應(yīng)用最為廣泛的應(yīng)激源之一[38]。建立在細胞半抑制的基礎(chǔ)上，并以H2O2為刺激源誘導(dǎo)細胞氧化應(yīng)激建立模型的方法多應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，如體外培養(yǎng)的心肌細胞、肝臟細胞，而關(guān)于建立山羊瘤胃上皮細胞氧化應(yīng)激損傷模型的研究少有報道[39]。Wei等研究表明，細胞死亡率為25%時，可作為建立H2O2氧化誘導(dǎo)鼠嗜鉻細胞瘤氧化損傷模型的判別標(biāo)準[40]。Huo等建立小鼠的心肌細胞氧化損傷模型，發(fā)現(xiàn)細胞存活率為40%～50%，可作為H2O2氧化損傷模型的依據(jù)[41]。周麗娜等研究表明，細胞死亡率為20%～30%可作為建立小鼠脊髓神經(jīng)元細胞氧化應(yīng)激模型的依據(jù)[42]。孫蜻陶等研究表明，以細胞死亡率為50%～60%作為建立延邊奶山羊BMEC氧化損傷模型的判別標(biāo)準[43]。通過上述分析，建立不同種類細胞氧化損傷模型的H2O2作用濃度與作用時間差異很大，可能由于不同細胞對氧化損傷的耐受能力不同。但細胞存活率過高或過低，都不利于后續(xù)氧化應(yīng)激機制的研究[44]。因此，細胞損傷程度及氧化應(yīng)激指標(biāo)的變化趨勢是建立細胞氧化損傷模型的關(guān)鍵。

可能是高濃度的H2O2能通過活化山羊瘤胃上皮細胞內(nèi)的iNOS，促進NO下降；或是由于H2O2會啟動脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的發(fā)生，進而產(chǎn)生更多的自由基，造成機體抗氧化能力的下降，導(dǎo)致氧化和抗氧化的不平衡；此外，細胞內(nèi)大量的自由基會破壞了細胞膜，加速蛋白質(zhì)的分解，影響氧化酶或抗氧化酶的活性，進而導(dǎo)致抗氧化能力的降低；同時機體自身保護效應(yīng)降低了抗氧化酶活力，進而引起細胞氧化損傷，導(dǎo)致細胞的凋亡[45-46]。

5 結(jié)　論

隨著畜牧業(yè)集約化生產(chǎn)和動物保健意識的不斷增強，研究人員對一些實際生產(chǎn)問題有了深入認識。氧化應(yīng)激是危害斷奶幼畜的問題之一，造成斷奶家畜的精神萎靡、腹瀉、采食量下降等與氧化應(yīng)激損傷有關(guān)的疾病。因此，了解氧化應(yīng)激的概念、機制、內(nèi)外因素作用的機理等，可以更好應(yīng)用營養(yǎng)物質(zhì)（家畜機體外源性抗氧化活性物質(zhì)包括：維生素E、維生素C、硒、鎂、谷胱甘肽、谷氨酞胺及活性物質(zhì)二氫楊梅素和茶多酚等）來緩解氧化應(yīng)激[47-48]。維持或提高家畜機體正常生理功能來解決氧化應(yīng)激對斷奶家畜機體的損傷，為斷奶家畜健康成長提供保障，進而促進畜牧業(yè)健康可持續(xù)發(fā)展。

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Effects of Oxidative Stress and H2O2on Apoptosis of Animal Cells

HAN Qipeng1,2, LUO Ling1, JIE Hongdong1, ZHOU Chuanshe2, ZHANG Peihua1*
（1.Hunan Provincial Key Laboratory for Genetic Improvement of Domestic Animal, College of Animal Science and Technology, Hunan Agricultural University, Changsha 410128, Hunan China; 2.Key Laboratory for Agro-ecological Processes in Subtropical Region, Institute of Subtropical Agriculture, Chinese Academy of Science, Hunan Research Center of Livestock & Poultry Sciences, South-Central Experimental Station of Animal Nutrition and Feed Science of Ministry of Agriculture, Changsha 410125, Hunan China）

Abstract:Oxidative stress is one of the important causes of weaner animal body injury.This article reviewed the concept of oxidative stress, mechanism, internal and external factors and research and application aspects of apoptosis model by H2O2on animal cell.

Key words:oxidative stress; H2O2; animal cells apoptosis

中圖分類號：Q505；Q255

文獻標(biāo)志碼：A

文章編號：1001-0084（2016）05-0008-04

收稿日期：2016-03-08

作者簡介：韓奇鵬（1988-），男，內(nèi)蒙古赤峰人，碩士研究生，研究方向為反芻動物營養(yǎng)。

*通訊作者：副教授，碩士生導(dǎo)師，Email: peiqin41-@163.com。