MicroRNAs在心血管疾病中的研究進展

趙金香，李耀華

1.甘肅醫(yī)學(xué)院內(nèi)科學(xué)教研室，甘肅平?jīng)?744000；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州 730000

MicroRNAs在心血管疾病中的研究進展

趙金香1，李耀華2

1.甘肅醫(yī)學(xué)院內(nèi)科學(xué)教研室，甘肅平?jīng)?744000；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州 730000

心血管疾病是威脅人類健康的頭號殺手,其所引起的死亡約占全球死亡總數(shù)的30%。microRNAs(miRNAs)是一類通過調(diào)節(jié)靶mRNA轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后翻譯，誘導(dǎo)靶基因表達沉默而發(fā)揮廣泛生物學(xué)作用的非編碼RNA。近年來大量研究表明miRNAs在哺乳動物心血管系統(tǒng)中廣泛表達，并在多種心血管疾病發(fā)生的病理過程中發(fā)揮著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，包括心臟重塑、心律失常、心力衰竭以及動脈粥樣硬化等。miRNAs在心血管疾病中如此廣泛的作用為闡明心血管疾病的發(fā)病機制提供了新的視角，也為心血管疾病的診斷與治療提供了新的靶點，本文綜述了microRNAs在心血管疾病中的研究進展。

MicroRNAs；心血管疾?。恍募≈厮?；心律失常；心力衰竭

miRNAs是一類進化上保守、長約22個核苷酸的單鏈非編碼RNA，成熟的miRNAs通過與靶mRNA的3’非編碼區(qū)域(UTR)特異性結(jié)合，促使靶mRNA轉(zhuǎn)錄后降解或抑制靶mRNA轉(zhuǎn)錄后翻譯，最終導(dǎo)致多個靶基因表達沉默[1]。miRNAs于1981年首先在C線蟲中被發(fā)現(xiàn)并被命名為lin-4，研究表明，lin-4能夠抑制其靶蛋白lin-14的蛋白表達[2]。自此之后，miRNAs領(lǐng)域研究激增，相繼有大量miRNAs被發(fā)現(xiàn)，目前已在人類基因組中發(fā)現(xiàn)人類有1 600多種前體miRNAs和2000種成熟miRNAs[3]。研究發(fā)現(xiàn)miRNAs在心血管發(fā)育和功能中起重要作用，并與心血管病理生理改變密切相關(guān)[4]。miRNAs具有復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，單個miRNA也可調(diào)控多種靶基因的表達，單個編碼基因可受到多種調(diào)節(jié)因子的調(diào)控。因此，miRNAs表達異常會影響多條細胞內(nèi)信號通路，參與多種心血管疾病的發(fā)生。miRNAs可能成為心血管疾病診斷及預(yù)后新的生物學(xué)標(biāo)志物以及治療靶標(biāo)[5]。該文對miRNAs在心血管疾病的研究進展進行綜述。

1 miRNAs的生物學(xué)特性

miRNA基因作為獨立的轉(zhuǎn)錄單位，首先由Ⅱ型RNA聚合酶催化轉(zhuǎn)錄形成長約2 kb pri-miRNAs，繼而經(jīng)Ⅲ型RNA酶Drosha催化形成長60～70個核苷酸，含發(fā)夾結(jié)構(gòu)的pre-miRNAs。研究發(fā)現(xiàn)pre-miRNAs也可經(jīng)內(nèi)含子直接剪接形成，由此跨過Drosha酶解過程，由內(nèi)含子直接剪接形成的miRNA也稱mirtrons。pre-miRNAs與mirtrons均可經(jīng)Ran-GTP依賴性轉(zhuǎn)運體exportin5由細胞核轉(zhuǎn)運至細胞質(zhì)，在胞質(zhì)中由另一種Ⅲ型RNA酶Dicer酶解形成含有22個核苷酸的雙鏈miRNA結(jié)構(gòu)，在解螺旋酶的作用下使雙鏈分離，其中一條鏈被降解，另一條則成為成熟的miRNA，通過與Argonaute蛋白結(jié)合形成RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體(RISC)，進一步與mRNA的3’UTR特異性結(jié)合而靶向mRNA。RISC與靶mRNA結(jié)合誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄后表達沉默和mRNA降解，進而調(diào)控相關(guān)蛋白質(zhì)表達，但miRNA靶向mRNA及誘導(dǎo)基因表達沉默的準(zhǔn)確機制尚未完全闡明[6-7]。

2 miRNAs與心臟

2.1 miRNAs與心臟發(fā)育

心臟的形成與發(fā)育需要若干譜系來源的多種類型細胞進行精確而復(fù)雜的相互作用，其中包括心肌細胞、內(nèi)皮細胞、心外膜血管細胞、成纖維細胞和有傳導(dǎo)功能細胞等，不同類型心肌細胞含特異miRNAs，在一些情況下這些miRNAs可作為不同類型細胞的標(biāo)志物。

研究表明miRNAs參與胚胎干細胞分化、心肌細胞增殖等過程，例如miR-1、let-7、miR-133、miR-138、miR-126、miR-30c、miR-26a以及miR-208等[8]。其中miR-1是心肌細胞中含量最豐富，也是最早發(fā)現(xiàn)參與心臟發(fā)育調(diào)控的miRNA，其主要通過抑制心臟相關(guān)調(diào)控蛋白表達而平衡心臟發(fā)育中心肌細胞的增殖與分化[9]。miR-1基因缺失可導(dǎo)致心肌發(fā)育相關(guān)基因表達缺陷及肌節(jié)形成相關(guān)基因表達下調(diào)，心肌細胞去分化。miR-1基因敲除果蠅的致死率可達到100%；相反，過表達miR-1的轉(zhuǎn)基因果蠅因心臟前體細胞過早分化而導(dǎo)致成心肌細胞數(shù)量不足，使心臟發(fā)育中斷最終致使胚胎死亡[10]。Heidersbach等研究發(fā)現(xiàn)miR-1-1基因敲除小鼠會出現(xiàn)致死性室間隔異常以及由持續(xù)性細胞增殖引起的心室肌肥厚，心功能不全。另有研究發(fā)現(xiàn)與miR-1來源于同一pre-miRNA的miR-133同樣在心肌細胞增殖與分化中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但是miR-133發(fā)揮了抑制心肌細胞分化的作用，與miR-1促進心肌細胞分化的作用正好相反[11]。

2.2 miRNAs與心臟重塑及心肌肥厚

心臟重塑是心臟在生理和病理應(yīng)激下的主要應(yīng)答反應(yīng)之一，涉及心臟形狀結(jié)構(gòu)和心肌細胞生物學(xué)功能的改變。心臟肥大主要表現(xiàn)為心室壁厚度以及心肌細胞體積增大，長期的心臟肥大往往會導(dǎo)致心臟擴張以及心力衰竭[12]。

miR-21是在嚙齒類動物心肌肥大模型中表達上調(diào)最為明顯的miRNAs之一。Thum等[13]研究發(fā)現(xiàn)在小鼠腹主動脈縮窄(TAC)致心肌細胞肥大模型中，應(yīng)用miR-21特異性反義核苷酸可減輕TAC所誘導(dǎo)的心肌肥大，這一效應(yīng)是通過激活MAPK/ERK通路來完成。此外，miR-199與miR-208a同樣在心肌肥大反應(yīng)過程中發(fā)揮作用，應(yīng)用反義核苷酸增加DYRY1表達而抑制miR-199，可以逆轉(zhuǎn)心臟病理性重塑；利用鎖核苷酸(LNA)修飾的miRNA拮抗劑抑制miR-208a生物學(xué)活性，可預(yù)防心臟重塑發(fā)生和改善心臟功能。miR-22也在心臟重塑中發(fā)揮重要的調(diào)控作用，其參與了心臟肥大性反應(yīng)，肌節(jié)重組以及代謝組改變相關(guān)基因表達與功能的調(diào)節(jié)。在壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)心肌肥大的初始階段，miR-22表達隨著應(yīng)激反應(yīng)強度持續(xù)增加[14]。在異丙腎上腺素誘導(dǎo)心臟肥大的模型中，心肌組織內(nèi)miR-22表達顯著增加，表明在心臟肥大過程中miR-22表達受β-腎上腺素能受體激活的信號通路介導(dǎo)[15]。在獲得性功能研究中，新生鼠心肌細胞中miR-22誘導(dǎo)表達增加導(dǎo)致心肌肥大標(biāo)志基因心鈉素(ANP)與腦鈉肽(BNP)表達升高，心肌細胞肥大增生[16]。然而，心臟特異性miR-22基因突變以使miR-22表型缺失的小鼠并未表現(xiàn)出重塑早期代償性的心臟肥大，而是很快發(fā)展為對心臟不利的重塑伴有心肌細胞死亡、纖維結(jié)締組織沉積、擴張性心肌病與心力衰竭等[17]。

2.3 miRNAs與心律失常

心肌細胞跨膜電流、離子通道紊亂是心律失常發(fā)生的基礎(chǔ)，miRNAs通過調(diào)節(jié)鈉、鉀、鈣等離子通道相關(guān)基因表達，引起離子通道電流傳導(dǎo)紊亂，從而誘發(fā)心律失常。房顫(AF)是心臟結(jié)構(gòu)及神經(jīng)電傳導(dǎo)系統(tǒng)病理生理學(xué)改變的疾病[18]，是中老年人群中最常見的心律失常。

Jia等[19]用快速心房起搏(A-TP)建立兔AF模型，發(fā)現(xiàn)miR-1通過調(diào)節(jié)基因KCNE1和KCNB2表達加速縮短心房有效不應(yīng)期(AERP)，增加慢激活延遲整流鉀電流(IKs)，進一步實驗發(fā)現(xiàn)當(dāng)轉(zhuǎn)入miR-1的反義抑制劑AMO-1時，兔AF的發(fā)生明顯減少。此外，miR-1參與多種鈣離子調(diào)控蛋白的調(diào)節(jié)作用，并與室性心律失常發(fā)生密切相關(guān)。Cardin等[20]則發(fā)現(xiàn)AF患者心房組織miRs-21表達水平顯著增高，過表達miR-21可使心房易損性增強，房顫發(fā)生率增加，而敲除miR-21或使用miR-21拮抗劑KD21可明顯減輕大鼠心房肥大，降低AF發(fā)生。miR-133同樣參與AF的發(fā)生發(fā)展，Li等[21]的研究表明在老年 AF患者中，miR 1和miR-133表達顯著下降，起搏器通道基因HCN2/ HCN4表達增加，推測老年AF患者可能通過抑制miR 1和miR-133表達以上調(diào)HCN2/HCN4，繼而促進AF發(fā)生和持續(xù)。Xiao等[22]的研究指出在糖尿病性心肌病模型中，過表達miR-133能夠通過抑制ERG基因表達而導(dǎo)致QT間期延長，引起心律失常的發(fā)生。

2.4 miRNAs與心力衰竭

心力衰竭是心臟結(jié)構(gòu)或各種功能性疾病導(dǎo)致心室充盈及射血能力受損而引起的一組綜合征，以左心室重塑與擴張為主要病理特征，并以胎兒基因程序激活所觸發(fā)的心肌病理生理性改變與進行性心功能紊亂為主要特點。

研究表明人類衰竭心臟與12-14周齡胚胎期miRNAs表達譜變化極為相似[23]，與健康成年人左心室組織相比，胎兒及衰竭心臟組織中miRNAs調(diào)控相似度約為80%，其中 miR-21、miR-29b、m iR-129、miR-210、miR-211、miR-212以及miR-423等表達增加，miR-30、miR-182和miR-526等表達降低[24]。目前認(rèn)為衰竭心臟中這些miRNAs發(fā)生的差異性表達也是一種心血管疾病調(diào)控的新型方式[25]。另外，miR-133可能通過靶向Kruppel樣因子-15而調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運體-4的活性，最終誘導(dǎo)心力衰竭的發(fā)生發(fā)展[26]。Nishi等[27]研究指出具有相同種子序列的四種miRs，即miR-15b、miR-16、miR-195和miR-424通過靶向Arl2而誘導(dǎo)線粒體功能紊亂，促進了心臟肥大到心力衰竭過程轉(zhuǎn)變。另有研究發(fā)現(xiàn)miRNAs在接受化療病人心力衰竭中發(fā)揮了調(diào)節(jié)作用。miR-30在阿霉素(DOX)誘導(dǎo)的急性心肌損傷動物模型中表達下調(diào)，進而通過靶向鋅指轉(zhuǎn)錄因子-6(GATA-6)和BNIP3L/NIX基因誘導(dǎo)和加重心力衰竭，miR-30高表達可以對抗阿霉素誘導(dǎo)的心肌細胞凋亡，降低活性氧簇(ROS)產(chǎn)生，預(yù)防心力衰竭發(fā)生[28]。

3 miRNAs與血管

3.1 miRNAs與血管發(fā)育

microRNAs是心血管系統(tǒng)發(fā)育的重要調(diào)控因子，參與調(diào)控胚胎心臟和血管的發(fā)育。在先天性心臟病(CHD)或大血管畸形患兒中可檢測多種microRNA異常表達。microRNAs同時對成人心肌梗死后的血管發(fā)生和維持血管的完整性起著關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用。

最早在組織特異性Dicer基因敲除小鼠中開展miRNAs血管發(fā)育與功能研究。Dicer基因敲除的小鼠表現(xiàn)出心臟流出道梗阻、房室間隔缺損、動脈導(dǎo)管未閉等多種先天性心臟結(jié)構(gòu)異常，在胚胎期很快死亡[29]。這證明Dicer缺失可導(dǎo)致miRNAs調(diào)節(jié)異常，但在心血管發(fā)育中miRNAs生物學(xué)作用是通過多種miRNAs共同發(fā)揮作用，而非單一一種miRNA[30]。評價循環(huán)miRNAs表達可以用于先心病早期診斷，靶序列單核苷酸干擾異常miRNAs，可影響基因轉(zhuǎn)錄后表達，起到對靶mRNA調(diào)控作用，逆轉(zhuǎn)心血管結(jié)構(gòu)改變，用于結(jié)構(gòu)性心臟病的防治。研究發(fā)現(xiàn)miR-126廣泛表達于血管內(nèi)皮細胞，它在血管發(fā)生中發(fā)揮了重要調(diào)節(jié)作用。在胚胎血管生成期，miR-126參與血管生成信號的感應(yīng)，促進胚胎干細胞分化為內(nèi)皮祖細胞(EPCs)和內(nèi)皮細胞(ECs)。在成人中miR-126可通過細胞分裂素活化蛋白酶(MAPK)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)與纖維母細胞生長因子(FGF)促進血管發(fā)育和生成，上調(diào)miRNA126可減輕Spred-1和PIK3R2/p85-b對VEGF及FGF的抑制作用，有利于血管發(fā)生，因此miRNA-126對血管發(fā)生的調(diào)節(jié)作用可能為干細胞移植治療缺血性心臟病開辟一條新途徑[31]。

3.2 miRNAs與血管生成

血管生成是內(nèi)皮細胞增殖與血管管道出芽的過程。血管內(nèi)膜增殖是包括動脈粥樣硬化，冠心病，血管成形術(shù)后再狹窄及動脈移植性疾病等不同血管疾病所共有的一種病理性反應(yīng)，近年來研究表明，miRNAs參與調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞功能以及血管生成。

Dicer基因敲除小鼠的胚胎發(fā)育早期會出現(xiàn)血管生成功能紊亂及死亡。其VEGF及其受體KDR表達均顯著增加，而血管生成素受體Tie-1顯著降低[32]。Kuehbacher等[33]研究指出siRNA通過干擾Dicer/Drosha表達，可顯著抑制內(nèi)皮細胞毛細管出芽及血管生成。有意思的是，干擾Dicer可抑制內(nèi)皮遷移以及血管形成，然而干擾Drosha沒有取得同樣的效應(yīng)?；蚝Y選分析顯示let-7家族成員miR-21、miR-126、miR-221以及miR-222均在內(nèi)皮細胞高表達，干擾Dicer/Drosha可致let-7與miR-27b表達水平下降。另有研究表明，誘導(dǎo)性剔除小鼠血管平滑肌細胞中Dicer，可抑制對血管生成過程中起到重要調(diào)節(jié)作用因子的表達，降低血管生成的能力，影響內(nèi)皮細胞收縮、平滑肌分化和血管重構(gòu)[34]。miR-221與miR-222參與了內(nèi)皮炎癥和血管生成的調(diào)控，Bing等[35]研究發(fā)現(xiàn)miR-221/222通過表達抑制轉(zhuǎn)錄因子Ets-1及其下游靶基因p21，減輕氧化修飾低密度脂蛋白(ox-LDL)誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細胞的凋亡。Jin等[36]研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)作用其受體可以上調(diào)miR-132/212表達，給小鼠主動脈灌注了AngⅡ后，同樣，miR-132/212也表達上調(diào)，進一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-132以同源性磷酸酶-張力蛋白基因(PTEN)為靶點可誘導(dǎo)血管平滑肌細胞中單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)表達，進而參與了AngⅡ介導(dǎo)血管平滑肌細胞功能障礙。

3.3 miRNAs與血管疾病

血管是由內(nèi)皮細胞與平滑肌細胞構(gòu)成的管道系統(tǒng)，正常血管有保持相對獨立的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定并與臨近組織進行物質(zhì)交換的功能。在損傷或環(huán)境改變情況下，血管通過促進內(nèi)皮細胞遷移以及平滑肌細胞增殖等表型改變做出應(yīng)答反應(yīng)。研究表明miRNAs表達水平在血管損傷、缺血再灌注(IR)、腫瘤血管發(fā)生、動脈粥樣硬化、血管增生性肥厚與狹窄等血管疾病中可發(fā)生顯著改變[37]。

miR-21在血管細胞中也有豐富表達，并且在損傷血管中表達上調(diào)而抑制EPCs遷移，促進新生內(nèi)膜的形成，大血管發(fā)生機械性損傷后，miR-21表達增加，進一步研究發(fā)現(xiàn)，降低miR-21表達可有效預(yù)防支架術(shù)后血管再狹窄[38]。miR-126發(fā)揮了重要的血管生成調(diào)節(jié)作用，在血管損傷或缺氧情況下，其上調(diào)和激活EPCs和ECs有利于血管修復(fù)和新血管形成。因此，miR-126有血管保護和抗動脈粥樣硬化的功能[39]。Yong等[40]發(fā)現(xiàn)在冠狀動脈疾病患者外周血EPCs中miR-206的表達明顯下調(diào)，進一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-206通過靶向蛋白激酶PIK3C2α調(diào)節(jié)EPCs活性，敲除miR-206不但激活了PIK3C2α，而且激活了蛋白激酶(Akt)和內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)信號通路，因此推測，miR-206通過抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt/eNOS信號通路，在冠狀動脈內(nèi)皮功能穩(wěn)定中發(fā)揮了重要作用。

研究發(fā)現(xiàn)miRNAs參與平滑肌細胞表型改變調(diào)節(jié)血管重塑。動脈粥樣硬化、高血壓、機械支架所致?lián)p傷等多種因素誘導(dǎo)的血管損傷會導(dǎo)致去分化狀態(tài)下的平滑肌細胞發(fā)生表型變化，增生與遷移能力增強，進入血管腔后會引起血管再狹窄。Hu等[41]研究證明機械牽張抑制miR-145表達進而改變血管平滑肌細胞 (VSMCs)表型，促進VSMCs由非增殖性的收縮表型向增殖性的合成表型轉(zhuǎn)化，加速了動脈粥樣硬化的發(fā)展，其具體機制是通過激活細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)和上調(diào)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)而實現(xiàn)的。

4 展望

miRNAs在心血管基因調(diào)節(jié)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，有可能作為一個新的治療靶點應(yīng)用于臨床。目前，miRNAs治療已經(jīng)應(yīng)用于動物實驗，在高膽固醇血癥的治療中取得了巨大的成功。例如：有研究發(fā)現(xiàn)miR-33a及miR-33b參與調(diào)節(jié)甾醇調(diào)節(jié)因子結(jié)合蛋白、ATP結(jié)合盒(ABC)轉(zhuǎn)運蛋白ABCA1與ABCG1表達以調(diào)控膽固醇轉(zhuǎn)運[42]。Rayner等[43-44]的研究表明抑制恒河猴miR-33a及miR-33b表達會導(dǎo)致血漿中高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)持續(xù)升高(達到50%)，極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL)的降低，目前并未觀察到明顯的不良效應(yīng)，因此miRNAs應(yīng)用于臨床治療血脂障礙與動脈粥樣硬化值得期待。

自人類中發(fā)現(xiàn)miRNAs存在后的二十多年中，關(guān)于miRNAs的研究以及可能的臨床應(yīng)用正在飛速發(fā)展。miRNAs為一些心血管疾病生物學(xué)研究提供了新的視角。然而，仍有很多需要我們?nèi)ド钊胙芯颗c發(fā)現(xiàn)。從基礎(chǔ)研究的角度來看，需進一步的研究闡明miRNAs抑制轉(zhuǎn)錄以及降解mRNA的確切方式，不僅如此，也需要更好地解釋循環(huán)miRNAs的確切來源以及作用；從臨床應(yīng)用角度，miRNAs可能作為有效的診斷及判斷預(yù)后的生物標(biāo)志物，然而，還需更大樣本量的臨床試驗來說明miRNAs作為新的生物標(biāo)志物比目前現(xiàn)有的心血管疾病生物標(biāo)志物具有更多優(yōu)勢；此外，從技術(shù)層面上還需加以提高來確保對循環(huán)miRNAs進行快速、可靠及可重復(fù)的檢查，最終促進這些研究結(jié)果應(yīng)用于臨床實踐。我們堅信對于miRNAs在心血管生物學(xué)與心血管疾病中的研究與認(rèn)識將有助于尋找治療心血管疾病新方法。

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The Research Progress of MicroRNAs in Cardiovascular Diseases

ZHAO Jin-xiang1,LI Yao-hua2
1.Department of Internal Medicine of Gansu Medical College,Pingliang,Gansu Province,740000 China；2.College of Clinical Medicine, Gansu Unversity of Chinese Medicine,Lanzhou,Gansu Province,730000 China

Cardiovascular disease is the leading causes of morbidity and mortality,the number of human deaths caused by cardiovascular disease account for about 30%in all deaths worldwidely.microRNAs(miRNAs)are a class of non-coding RNAs which have widely biological effects through regulating the transcription of target mRNA or inducing silence of target genes at the post transcriptional level.Recently,a large number of researches indicate that miRNAs are ubiquitously expressed in mammalian cardiovascular system and play critical roles in a variety of pathological process of cardiovascular disease,including cardiac remodeling,arrhythmia,heart failure,atherosclerosis et al.The wide roles of miRNAs in cardiovascular disease provide new sights on expounding the pathogenesis of cardiovascular diseases,it can also be as novel targets for the diagnosis and treatment of cardiovascular disease,This paper reviews the research progress of microRNAs in cardiovascular diseases.

MicroRNAs；Cardiovascular disease；Cardiac remodeling；Arrhythmia；Heart failure

R541

A doi 10.11966/j.issn.2095-994X.2016.02.03.25

2016-07-14；

2016-08-11

趙金香，(1977.11-)，女，甘肅平?jīng)鋈?，本科，講師，主要從事內(nèi)科學(xué)教學(xué)工作。

李耀華(1980.05-)，男，甘肅靈臺人，碩士，主治醫(yī)師，主要從事心血管疾病研究，E-mail:yaohuali1980@126.com。