在摸索中推進(jìn)藥品上市許可持有人制度北京市率先開(kāi)始試點(diǎn)，并對(duì)試點(diǎn)成功充滿(mǎn)信心

●許方霄/本刊記者

2015年11月6日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局向社會(huì)公開(kāi)征求《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案（征求意見(jiàn)稿）》，北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川等十省市成為該制度的試點(diǎn)地區(qū)。就在很多人尚未搞清藥品上市許可持有人（以下簡(jiǎn)稱(chēng)持有人）制度的內(nèi)涵之時(shí)，在國(guó)家食藥監(jiān)管總局的支持下，北京市食品藥品監(jiān)督管理局于2016年1月13日下達(dá)了持有人制度正式在北京試行的通知，北京也成為國(guó)內(nèi)率先落實(shí)持有人制度的城市。具備什么條件才能成為持有人？北京市今后將從哪些方面著手持有人制度的落實(shí)？該制度目前還面臨哪些困難和挑戰(zhàn)？

不是誰(shuí)都能當(dāng)持有人

北京市食藥監(jiān)管局藥品注冊(cè)處處長(zhǎng)胡美芳說(shuō)，試點(diǎn)持有人制度，北京市食藥監(jiān)管局將開(kāi)展改革政策先行先試，研究制定了《北京市試點(diǎn)藥品上市許可持有人制度的實(shí)施方案》，進(jìn)一步優(yōu)化北京市生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)資源配置，發(fā)揮企業(yè)的生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)自主權(quán)，充分調(diào)動(dòng)新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員的積極性，擴(kuò)展生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的空間。鼓勵(lì)中關(guān)村企業(yè)參與藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作，優(yōu)先安排先行先試。

如何才能成為持有人？胡美芳說(shuō)，持有人應(yīng)該擁有藥品技術(shù)，提出藥品上市申請(qǐng)，并獲得藥品上市許可批件，承擔(dān)藥品法律責(zé)任的單一主體，并且，申請(qǐng)人應(yīng)是在北京從事創(chuàng)新藥物研發(fā)、生產(chǎn)的，依法設(shè)立的組織、機(jī)構(gòu)或有中國(guó)國(guó)籍的自然人?！俺钟腥丝梢允撬幤费邪l(fā)機(jī)構(gòu)、科研人員或生產(chǎn)企業(yè)，但聯(lián)合申報(bào)者不能都成為持有人，只能設(shè)定一個(gè)?！焙婪歼€補(bǔ)充道，“持有人可以憑自己的名義將產(chǎn)品推向市場(chǎng)，但同時(shí)也將承擔(dān)相應(yīng)的責(zé)任。有這么多的職責(zé)要履行，還有很多硬性條件要達(dá)到，如果想成為持有人，那么，至少現(xiàn)在在思想上、行動(dòng)上應(yīng)該有所準(zhǔn)備了。”

胡美芳指出，持有人主要將承擔(dān)六個(gè)責(zé)任，分別是：保證藥品上市申請(qǐng)材料的真實(shí)性和準(zhǔn)確性；設(shè)立生產(chǎn)銷(xiāo)售部門(mén)、質(zhì)量保證部門(mén)及安全控制部門(mén)，具有實(shí)施電子監(jiān)管、產(chǎn)品召回、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、開(kāi)展已上市藥品質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)等工作的能力；向?qū)嶋H生產(chǎn)者提供經(jīng)批準(zhǔn)的處方和生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)含特殊藥品復(fù)方制劑的，負(fù)責(zé)提交年度需用計(jì)劃，并監(jiān)督實(shí)際生產(chǎn)者按計(jì)劃實(shí)施；按照GMP要求檢查實(shí)際生產(chǎn)者，保證其生產(chǎn)銷(xiāo)售活動(dòng)符合GMP及相關(guān)法律法規(guī)要求；按照《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》開(kāi)展不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，進(jìn)一步開(kāi)展生產(chǎn)工藝研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提升，負(fù)責(zé)提交生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等變更的補(bǔ)充申請(qǐng)，不斷提高藥品質(zhì)量安全保障水平；建立藥品供應(yīng)鏈，實(shí)現(xiàn)藥品動(dòng)態(tài)追蹤管理，負(fù)責(zé)上市產(chǎn)品廣告的申報(bào)與發(fā)布。

胡美芳還明確表示，按原來(lái)的注冊(cè)分類(lèi)申報(bào)的或按將來(lái)要實(shí)施的新的注冊(cè)分類(lèi)申報(bào)的新藥，按新標(biāo)準(zhǔn)批準(zhǔn)的仿制藥（強(qiáng)仿品種）和通過(guò)質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的藥品（已上市藥品）可以進(jìn)入申請(qǐng)品種，但麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)用毒性藥品、預(yù)防用的生物制品，如疫苗類(lèi)、血液制品將不會(huì)在此項(xiàng)制度中得以實(shí)施?！八幤奉?lèi)易制毒化學(xué)品、醫(yī)用氣體、中藥飲片、藥用輔料也將不會(huì)放開(kāi)?！焙婪颊f(shuō)。

持有人制度意義重大

“如果持有人制度可以試點(diǎn)成功，對(duì)北京市今后的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈發(fā)展將起到重大的推動(dòng)作用?！北本┦惺乘幈O(jiān)管局副局長(zhǎng)梁洪認(rèn)為，實(shí)施持有人制度，是國(guó)際慣例，也符合中央賦予北京科技創(chuàng)新中心的戰(zhàn)略定位。

北京大專(zhuān)院校、科研院所眾多，聚集了全國(guó)乃至全球高素質(zhì)技術(shù)人才，具有科技、人才資源優(yōu)勢(shì)，創(chuàng)新成果豐碩?！艾F(xiàn)在北京市持有許可證的藥品生產(chǎn)企業(yè)、制劑企業(yè)大約240家，隨著產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)的不斷調(diào)整，企業(yè)存在生產(chǎn)資源過(guò)剩的現(xiàn)象，持有人制度可在一定程度上緩解目前捆綁管理模式下出現(xiàn)的問(wèn)題，有利于合理使用現(xiàn)有過(guò)剩的生產(chǎn)資源，優(yōu)化資源配置，從源頭抑制低水平重復(fù)建設(shè)，促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級(jí)改造?！绷汉檎f(shuō)，由于北京市產(chǎn)業(yè)發(fā)展空間受限，1類(lèi)新藥屈指可數(shù)，嚴(yán)重影響成果的轉(zhuǎn)化，而新制度能夠進(jìn)一步促進(jìn)創(chuàng)新藥從研究方案設(shè)計(jì)、開(kāi)展研究到最終成果的轉(zhuǎn)化，使北京生物醫(yī)藥創(chuàng)新研究形成完整鏈條，從而鞏固生物醫(yī)藥在科技創(chuàng)新中心的戰(zhàn)略地位。

梁洪認(rèn)為，持有人制度還有利于充分調(diào)動(dòng)研發(fā)者的積極性，促進(jìn)藥品創(chuàng)新。因?yàn)槌钟腥酥贫仁┬泻?，研發(fā)機(jī)構(gòu)或研發(fā)個(gè)人為研究成果的真正主人，他們會(huì)更用心關(guān)注藥品上市后的安全性、有效性，借助其在產(chǎn)品研發(fā)中的優(yōu)勢(shì)，有利于持續(xù)改進(jìn)、提高藥品質(zhì)量和安全性。此外，持有人制度允許藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)，與生產(chǎn)企業(yè)相分離，研發(fā)人員既可以減少生產(chǎn)條件設(shè)施的投入，又可獲得更多的回報(bào)，從而給科技創(chuàng)新注入活力。

梁洪還透露，2017年北京將全部停止化學(xué)藥合成?！耙?，創(chuàng)新藥是原料藥和制劑一塊兒批的，但原料藥在北京根本無(wú)法落戶(hù)?！绷汉檎f(shuō)，如今可以參考持有人制度，將北京企業(yè)作為一個(gè)車(chē)間進(jìn)行管理，也就是說(shuō)，北京的持有人持有原料文號(hào)，可以委托外地企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)。目前北京市已經(jīng)在河北建立了一個(gè)生產(chǎn)基地，以解決原料藥的問(wèn)題。梁洪說(shuō)：“原料掌握不了，遲早是要被掐脖子的，這也是解決后顧之憂(yōu)的問(wèn)題。如果這件事我們能做好，對(duì)北京的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)和經(jīng)濟(jì)都是一個(gè)巨大的貢獻(xiàn)?！?/p>

梁洪還強(qiáng)調(diào)，如果想成為持有人，首先自己得認(rèn)識(shí)到申請(qǐng)的藥品屬于哪種品種，什么時(shí)間能批下來(lái)，因?yàn)槌钟腥酥贫仍诒本┑脑圏c(diǎn)工作到2018年就結(jié)束了?！叭绻囆行Ч茫珖?guó)10個(gè)試點(diǎn)省市齊心合力，能夠使其寫(xiě)入《藥典法》里，對(duì)企業(yè)的發(fā)展勢(shì)必有很好的促進(jìn)作用?！绷汉檎f(shuō)。

持有人制度仍面臨諸多挑戰(zhàn)

按持有人制度，研發(fā)機(jī)構(gòu)或研發(fā)人員在獲得藥品上市許可批件之后，可以委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)，但生產(chǎn)階段是藥品質(zhì)量極為重要的環(huán)節(jié)，如何才能保證藥品達(dá)到持有人的設(shè)想？對(duì)此，胡美芳不無(wú)擔(dān)憂(yōu)地說(shuō)：“管理一流的企業(yè)有品種、有能力，沒(méi)有必要成為代工廠(chǎng)，我認(rèn)為，持有人尋找的第一批生產(chǎn)企業(yè)絕大部分都不是管理一流的企業(yè)，而是設(shè)備閑置的企業(yè)。如果研發(fā)機(jī)構(gòu)找這種生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)，或生產(chǎn)企業(yè)未按持有人的研發(fā)設(shè)計(jì)進(jìn)行生產(chǎn)，這都是風(fēng)險(xiǎn)?！?/p>

胡美芳還認(rèn)為，生產(chǎn)階段還可能存在GMP符合性問(wèn)題。“生產(chǎn)企業(yè)做自己的品種和生產(chǎn)持有人的品種是否為同一標(biāo)準(zhǔn)？要求是否同樣嚴(yán)格？”胡美芳說(shuō)，因?yàn)橐粭l生產(chǎn)線(xiàn)成品的品種很多，如果管理不嚴(yán)，清潔不符合要求，上一批次留下來(lái)的污料很可能會(huì)造成交叉污染的問(wèn)題。此外，胡美芳還提及持有人制度在銷(xiāo)售渠道方面也存在潛在風(fēng)險(xiǎn)。她舉例說(shuō)，比如，有些藥品對(duì)濕度和溫度比較敏感，但有些經(jīng)銷(xiāo)商的運(yùn)輸、儲(chǔ)存條件設(shè)施及管理水平根本達(dá)不到藥品屬性的要求。

胡美芳坦言，在如何化解責(zé)任風(fēng)險(xiǎn)，如何履行因上市藥品缺陷對(duì)消費(fèi)者造成損害的賠償責(zé)任，如何購(gòu)買(mǎi)商業(yè)保險(xiǎn)等方面，我國(guó)目前相關(guān)規(guī)定仍為空白，但可以參考國(guó)外相關(guān)內(nèi)容的規(guī)定。

各方均對(duì)藥品質(zhì)量承擔(dān)責(zé)任

要保證持有人制度能在北京順利推進(jìn)，解決這些難題不可回避，但是該如何尋找合格的生產(chǎn)者？如何與實(shí)際生產(chǎn)者、銷(xiāo)售者簽訂合同，包括對(duì)物料采購(gòu)、貯存、生產(chǎn)、檢驗(yàn)、銷(xiāo)售、運(yùn)輸、責(zé)任劃分等內(nèi)容的要求？如何尋找合格的經(jīng)銷(xiāo)商？就此，胡美芳說(shuō)：“按持有人制度相關(guān)規(guī)定，藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性由持有人對(duì)公眾負(fù)責(zé)，實(shí)際生產(chǎn)者及銷(xiāo)售者依據(jù)合同對(duì)持有人負(fù)責(zé)。雖然持有人對(duì)藥品的質(zhì)量安全承擔(dān)全部責(zé)任，但實(shí)際生產(chǎn)者、銷(xiāo)售者、醫(yī)療機(jī)構(gòu)或者其他主體在自身的職責(zé)范圍內(nèi)對(duì)藥品的質(zhì)量安全承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任?！?/p>

胡美芳表示，實(shí)際生產(chǎn)者須持有有效藥品生產(chǎn)許可證，生產(chǎn)品種應(yīng)符合新版GMP的要求。生產(chǎn)按普通藥品管理（含特殊藥品復(fù)方制劑）的品種，應(yīng)為北京市具備防止科學(xué)藥品流弊的生產(chǎn)安全設(shè)施和防控措施，具備符合要求的獨(dú)立專(zhuān)業(yè)庫(kù)房的生產(chǎn)企業(yè)。胡美芳解釋?zhuān)鶕?jù)持有人提供的經(jīng)批準(zhǔn)的處方、生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)際生產(chǎn)者必須嚴(yán)格按照GMP要求生產(chǎn)，保證生產(chǎn)藥品的質(zhì)量。并且，生產(chǎn)者還得將生產(chǎn)及檢驗(yàn)等相關(guān)記錄原件存檔，同時(shí)做好數(shù)據(jù)備份工作，負(fù)責(zé)生產(chǎn)藥品的電子監(jiān)管賦碼工作，并協(xié)助持有人做好藥品電子監(jiān)管和有效追溯。未經(jīng)持有人同意，不得擅自銷(xiāo)售或處置生產(chǎn)的產(chǎn)品。

銷(xiāo)售階段，持有人要尋找條件設(shè)施、管理水平符合自己產(chǎn)品需求的經(jīng)銷(xiāo)商，而銷(xiāo)售者則要研究國(guó)家經(jīng)營(yíng)企業(yè)資格、分銷(xiāo)政策規(guī)定，確定自己的經(jīng)銷(xiāo)模式。胡美芳說(shuō)：“持有人自行銷(xiāo)售的，應(yīng)持有《藥品生產(chǎn)許可證》或《藥品經(jīng)營(yíng)許可證》，并符合GMP或GSP要求；委托他人銷(xiāo)售的，受托方應(yīng)具有藥品經(jīng)營(yíng)資質(zhì)。此外，藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)在銷(xiāo)售、采購(gòu)藥品時(shí)，還應(yīng)查驗(yàn)持有人及實(shí)際生產(chǎn)者的有效資質(zhì)性證明材料?！?/p>

胡美芳指出，在持有人制度試行期間，監(jiān)督管理部門(mén)將對(duì)獲批準(zhǔn)的持有人按照藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行管理，列入GMP認(rèn)證檢查、跟蹤檢查和飛行檢查年度工作計(jì)劃；將上市許可相關(guān)產(chǎn)品納入年度抽驗(yàn)計(jì)劃，針對(duì)性開(kāi)展藥品抽驗(yàn)，加強(qiáng)相關(guān)產(chǎn)品的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。在監(jiān)督檢查過(guò)程中，如果發(fā)現(xiàn)持有人存在違法違規(guī)行為的，將依法進(jìn)行查處。

在為持有人制度的試行工作一片叫好聲中，也有質(zhì)疑聲音的存在。某業(yè)內(nèi)資深人士說(shuō)，既然持有人制度是國(guó)際慣例，在其他國(guó)家或地區(qū)都已經(jīng)有較好的成效，到中國(guó)何必還要再試行？正如我國(guó)看國(guó)外生產(chǎn)的西裝很好看，直接引進(jìn)生產(chǎn)就可以了，還有必要將其拿到國(guó)內(nèi)，讓百姓先試穿看效果如何嗎？除此以外，更重要的是，持有人制度在北京率先試行將在無(wú)形中對(duì)其他省市造成不公。該業(yè)內(nèi)資深人士說(shuō)：“從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度來(lái)看，效率對(duì)于企業(yè)的意義不言而喻，誰(shuí)先站穩(wěn)腳跟就能最快、實(shí)現(xiàn)利潤(rùn)最大化。企業(yè)就如同參加百米賽跑的選手，規(guī)則卻同意有的選手可以提前出發(fā)，這樣哪有公平可言？”