胃癌新輔助治療的進(jìn)展

李森，吳佩

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院胃腸外科，安徽 蕪湖 241001）

胃癌新輔助治療的進(jìn)展

李森，吳佩?

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院胃腸外科，安徽 蕪湖 241001）

胃癌現(xiàn)在中國(guó)乃至全球范圍內(nèi)的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，且早期癥狀不明顯，診斷明確時(shí)多為進(jìn)展期胃癌。手術(shù)是早期胃癌治療的唯一根治性方法，但是對(duì)于進(jìn)展期胃癌手術(shù)治療并不能取得令人滿(mǎn)意的效果，進(jìn)展期胃癌較低的生存率，使得胃癌的治療從單一的手術(shù)治療衍生到多學(xué)科的綜合治療。越來(lái)越多的證據(jù)證明新輔助治療在進(jìn)展期腫瘤中是有效的。

胃癌；新輔助治療；綜合治療；化療；放療；放化療

［Abstract］The morbidity of gastric caner is rising constantly in China and worldwide.The early symptom of most gastric cancer are not obvious，and most of which are of advanced stages when diagnosed.Surgical resection remains the only potentially curative treatment for gastric cancer.Poor long-term outcomes with resection alone compel a multimodality approach to this disease.Neoadjuvant treatment is applied in patients with advanced cancer and got postive results.

［Key words］gastric cancer（GC）；neoadjuvant therapy；multimodalitytherapy；chemotherapy；radiotherapy；chemoradiotherapy

胃癌在全球惡性腫瘤患者中極為常見(jiàn)，而在亞洲、尤其是中國(guó)及日本，胃癌的發(fā)病率仍呈上升趨勢(shì)，死亡率不斷上升［1-2］，我國(guó)胃癌的死亡率居各類(lèi)惡性腫瘤的前列［3］。對(duì)于早期胃癌，手術(shù)治療可以取得較好的臨床療效，而胃癌早期癥狀不明顯，大部分患者被診斷時(shí)均已發(fā)展成為進(jìn)展期胃癌。以化療和放療等方法為主的術(shù)后輔助治療方法在進(jìn)展期胃癌的治療中被越來(lái)越多地使用，甚至是在早期胃癌的治療中。

1　胃癌的輔助治療

在亞洲，輔助化療是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，主張術(shù)后輔助化療的學(xué)者認(rèn)為，術(shù)中肉眼無(wú)法識(shí)別的病灶及術(shù)后患者體內(nèi)殘存的病灶是患者術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的原因，通過(guò)術(shù)后化療來(lái)最大限度地減小患者的腫瘤負(fù)荷將有效提高患者的生存質(zhì)量，減少患者的術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。

2007年日本學(xué)者 Sakuramoto等［4-5］將一組接受D2胃癌根治術(shù)且術(shù)后接受S-1（替吉奧膠囊）化療并與另一組僅單純接受手術(shù)治療的患者比較，觀察并隨訪(fǎng)2組患者的5年生存率，前者無(wú)病生存率和總生存率顯著高于后者。在另一個(gè)日本學(xué)者的臨床試驗(yàn)中，選取了TNM分期為T(mén)2N1或者T2N2的總共190例胃癌患者，隨機(jī)將其分為2組，一組術(shù)后口服16個(gè)月替加氟，另一組僅接受手術(shù)治療。其5年生存率分別為86%和73%［6］。Bang等［7］在其研究中將1 035例Ⅱ、Ⅲa或Ⅲb期胃癌患者在術(shù)后隨機(jī)分入XELOX方案組（卡培他濱+奧沙利鉑）（n=520）和觀察組（術(shù)后未行化療，僅單獨(dú)觀察）（n=515），結(jié)果顯示XELOX組患者3年無(wú)病生存率（74%）高于觀察組（60%）（HR =0.56；95%CI：0.44～0.72；P＜0.01）。5年總生存率也有顯著提高，分別為78%和69%（P= 0.001 5）。

術(shù)后輔助化療在I-II期胃癌中的治療效果是有效的，對(duì)于Ⅲ期胃癌的治療效果仍需進(jìn)一步深入的探索。

2　新輔助化療在胃癌中的應(yīng)用

新輔助化療可以治療早期轉(zhuǎn)移的病灶，也有使腫瘤降期到可以R0切除（切緣完整，無(wú)腫瘤細(xì)胞）的潛力。在僅以手術(shù)治療的胃癌治療中，患者術(shù)后復(fù)發(fā)的概率比較高，同時(shí)術(shù)后并發(fā)癥會(huì)阻礙患者及時(shí)地進(jìn)行輔助治療，新輔助治療方案可以提高患者完成綜合治療的可能性，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間［8］。

英國(guó)MAGIC試驗(yàn)［9］將503例進(jìn)展期胃癌患者分為單獨(dú)手術(shù)組（253例）和術(shù)前化療組（250例），術(shù)前化療采用ECF方案，術(shù)前和術(shù)后分別進(jìn)行3個(gè)周期的化療。結(jié)果顯示術(shù)后并發(fā)癥和死亡率和單獨(dú)手術(shù)組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但總生存率和無(wú)病生存率均高于單獨(dú)手術(shù)組，且術(shù)前化療可以有效降低患者病理分期。

He等［10］將105例不可切除的進(jìn)展期胃癌患者（TNM分期為T(mén)3-4 N1-3 M0），采用FLEEOX方案（5-FU+亞葉酸鈣+依托泊苷+奧沙利鉑+表柔比星）術(shù)前化療。結(jié)果顯示治療的陽(yáng)性率為78.1%（82/ 105）?；熀螅?8例患者（74.3%）接受手術(shù)治療，且術(shù)后行6個(gè)周期的XELOX方案化療，其中67例患者（85.9%）達(dá)到 R0切除（切緣完整，未見(jiàn)癌細(xì)胞）。105例患者的1年和3年的總生存率分別為71.9%和31.7%（中位生存期18個(gè)月）。接受化療且手術(shù)的78例患者的1年和3年的總生存率分別為84.5%和40%（中位生存期30個(gè)月）。接受術(shù)前化療且手術(shù)的患者的總生存率與接受化療的患者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2015年Fazio等［11］將69例TNM分期為（T3-4 N（x）M0、T（x）N1-3 M0）的胃癌患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。試驗(yàn)組術(shù)前行DCF方案（多西他賽75 mg/m2d1+順鉑75 mg/m2d1+氟尿嘧啶mg/m2d 1-14）化療，對(duì)照組則術(shù)后行此方案化療。結(jié)果顯示：2組的無(wú)病生存率、總生存率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是試驗(yàn)組有更高劑量的化療強(qiáng)度，且試驗(yàn)組的手術(shù)出現(xiàn)并發(fā)癥的概率更小，手術(shù)更為安全。試驗(yàn)組出現(xiàn)12%的病理學(xué)完全緩解率。結(jié)果表明術(shù)前行新輔助治療是安全可行的，可以達(dá)到更好的治療效果。Mazaki等［12］在其對(duì)進(jìn)展期胃癌患者行術(shù)前S-1輔助化療的研究中也同樣得到了術(shù)前化療可以有效提高患者治療效果的結(jié)論。

在上述這些臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療較單獨(dú)手術(shù)治療明顯提高了患者的生存率，。

3　胃癌術(shù)前放化療的進(jìn)展

新輔助放療可以保持腫瘤包膜的完整性，同時(shí)保證腫瘤周?chē)＝M織的完整，減輕對(duì)鄰近器官的毒副反應(yīng)，可以讓患者的治療計(jì)劃更快的完成。

輔助放化療在SWOG9008/0116［13］試驗(yàn)的有效性和在其它惡性腫瘤中輔助治療所體現(xiàn)出來(lái)的優(yōu)點(diǎn)極大地推動(dòng)了新輔助放化療在胃癌中的應(yīng)用。Ajani等［14］在其單組的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中（33例胃癌患者行術(shù)前28 d周期的氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+順鉑周期化療序貫進(jìn)行45 Gy和5-Fu為基礎(chǔ)的放化療）得到了臨床緩解率50%的結(jié)果，其中R0切除率（70%）和病理完全緩解率（30%）。

同時(shí)Kim［15］的試驗(yàn)中納入了29例接受術(shù)前新輔助放化療的進(jìn)展期胃癌患者，患者總共接受每天1.8 Gy總計(jì)45 Gy的放射量。經(jīng)過(guò)PET-CT及增強(qiáng)CT檢查過(guò)后28例患者的癌腫被定性為不可切除性癌腫，僅1例患者的癌腫被定性為可切除性癌腫。69%（20/29）的患者的癌腫達(dá)到了可以切除的程度，其中包括原本即可切除的患者。18例患者（62.1%）接受了D2胃癌根治術(shù)，R0切除率為92.4%，2例患者獲得了病理學(xué)完全緩解。中位生存率為13.5個(gè)月。1年的總生存率和無(wú)進(jìn)展生存期率分別為72.4%和48.9%。接受新輔助放化療后癌腫可以切除的患者的1年的總生存率（P＜0.01）、無(wú)進(jìn)展生存期率（P＜0.01）要比不能切除的患者高，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.078）。治療過(guò)程中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的3～4級(jí)毒副反應(yīng)且無(wú)術(shù)后并發(fā)癥。

van Hagen等［16］發(fā)現(xiàn)在食管癌和胃食管結(jié)合部癌患者的治療中新輔助放化療較單獨(dú)手術(shù)相比，術(shù)后無(wú)病生存率和總生存率均有明顯的提高。新輔助放化療組和單獨(dú)手術(shù)組的中位生存期分別為44.9個(gè)月和24.0個(gè)月，新輔助化療組的總生存期也高于單獨(dú)手術(shù)組（P=0.003）。其亞組分析顯示鱗狀細(xì)胞癌患者較腺癌患者有更好的治療效果。

基于以上這些臨床試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)于胃食管結(jié)合部癌和食管癌尤其是鱗癌，新輔助放化療的治療效果還是比較令人滿(mǎn)意的，術(shù)前放療在食管癌和胃食管結(jié)合部癌的治療中有如此的優(yōu)勢(shì)可能與食管所處的相對(duì)封閉的解剖學(xué)位置有關(guān)，可以讓放射治療對(duì)鄰近器官的損傷降至最少。

4　輔助治療模式的區(qū)域化差異

根據(jù)歐美的治療指南［17-18］，新輔助治療已經(jīng)逐漸取代術(shù)后輔助治療的模式。而且西方學(xué)者采取替吉奧治療胃癌時(shí)很難得到輔助化療可以提高患者生存率的結(jié)論［19-21］。部分大樣本的回顧性研究表明，食管胃連接部癌或者更靠近近端的胃癌患者對(duì)新輔助治療更為敏感［22-25］，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)亞洲和歐美人種的CYP2A6基因的差異，可能是導(dǎo)致在歐美患者中替吉奧的安全性及有效性顯著降低的因素［26］。在手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)上，亞洲學(xué)者嚴(yán)格的D2根治術(shù)和更大的淋巴結(jié)切除范圍可能會(huì)使患者術(shù)后的剩余腫瘤負(fù)荷減少，也就使患者術(shù)后化療發(fā)生器官功能衰竭的概率減少，減少腫瘤的復(fù)發(fā)率。

5　新輔助治療的選擇

胃癌是否應(yīng)用新輔助治療完全根據(jù)術(shù)前的臨床分期。超聲內(nèi)鏡是術(shù)前分期的主要手段，可以提供一個(gè)相對(duì)準(zhǔn)確的T/N分期結(jié)果［27］。其對(duì)T、N分期的準(zhǔn)確率分別為64%和75%，相比較T1、T2超聲內(nèi)鏡對(duì)T3、T4期的診斷更為準(zhǔn)確［28］。對(duì)于胃癌，尤其是分期不確定但又傾向于早期的胃癌，決定是否應(yīng)用新輔助治療變得尤為困難。如果忽略新輔助治療則有可能導(dǎo)致患者術(shù)后生存率下降，而如果過(guò)度治療，則會(huì)使患者延誤最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)。Newton［29］認(rèn)為T(mén)1-2、N0和遠(yuǎn)端位置的胃癌首選手術(shù)治療，T3-4、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、T2且處于近端位置的胃癌首選新輔助化療。首選手術(shù)治療的患者，術(shù)后是否行輔助治療需要根據(jù)術(shù)中的病理學(xué)分級(jí)來(lái)判斷。

總的說(shuō)來(lái)，新輔助治療已取得了良好的發(fā)展，尤其是術(shù)前化療，但是由于胃癌新輔助治療本身還有問(wèn)題有待解決，如新輔助化療的安全有效性，術(shù)前治療病理分期不夠精確，如何準(zhǔn)確的進(jìn)行術(shù)前分期，區(qū)分出適合及不適合新輔助治療的患者，是臨床學(xué)者需要認(rèn)真對(duì)待的問(wèn)題。

6　展望

綜上所示，新輔助治療的療效已被很多試驗(yàn)結(jié)果所證實(shí)，并且已達(dá)成一些共識(shí)，如術(shù)后輔助化療、術(shù)前輔助化療的療效較單純手術(shù)組好，在胃食管結(jié)合部及食管癌的治療中尤其是鱗癌，新輔助放化療的效果要明顯優(yōu)于單純手術(shù)組，但是新輔助治療仍存在一些需要解決的問(wèn)題，如篩查出最適合新輔助治療的患者、如何避免因不當(dāng)治療而延誤的治療時(shí)機(jī)、亞洲及歐美的治療方式的差異等等。但正由于這些問(wèn)題的存在，使我們更需要從每個(gè)細(xì)節(jié)去考慮對(duì)不同患者的治療方案，并且我們期待更合理、更高質(zhì)量的臨床研究的出現(xiàn)。

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Progress in Neoadjuvant Therapy for Gastric Cancer

LI Sen，WU Pei?
（Department of Gastoenterology，Yijishan Hospital，Waran Meclical College，Wuhu 241001，China）

R735.2

A

1008-2344（2016）03-0202-03

10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.03.024

2015-11-12

（吳迪 編輯）

吳佩，（1957—），男（漢），主任醫(yī)師，教授.研究方向：胃腸外科.E-mail：wp5708@sina.com.com