為何藏族人和安第斯人更適應(yīng)高原生活？

楊欣

在平原地區(qū)生活慣了的人初到青藏高原會(huì)有高原反應(yīng)，原因是快速進(jìn)入高原暴露于低壓低氧環(huán)境后會(huì)產(chǎn)生各種病理性反應(yīng)，常見的癥狀有紅細(xì)胞增多、頭痛、呼吸困難、失眠、食欲減退、疲倦等。統(tǒng)計(jì)表明，平原人快速進(jìn)入海拔3000米以上高原時(shí)，50%～75%的人會(huì)出現(xiàn)高原反應(yīng)，但經(jīng)過3～10天后會(huì)慢慢習(xí)慣，癥狀逐漸消失。

不過，全球約有1.4億人世世代代居住在高原，如中國的藏族人、南美的安第斯人和東非的阿比西尼亞人，他們?cè)诟咴顟?yīng)對(duì)自如，沒有高原反應(yīng)，這是為什么呢？研究人員從遺傳、適應(yīng)等不同角度進(jìn)行了研究和解釋。

高原適應(yīng)基因之一：EPAS1

研究人員發(fā)現(xiàn)，藏族人適應(yīng)高原生活有多種原因，其中一個(gè)原因是，他們具有比較適應(yīng)高原低氧環(huán)境的基因，例如，其中一種稱為低氧誘導(dǎo)因子EPAS1的基因，該基因又稱內(nèi)皮PAS蛋白1基因。任何人都帶有EPAS1基因，在高海拔地區(qū)，由于空氣中含氧量較低，血液中的含氧量也會(huì)降低，這時(shí)EPAS1基因會(huì)被激活，觸發(fā)生成更多的紅細(xì)胞，其中的血紅蛋白能攜帶更多的氧氣，以滿足全身各組織器官維持生理功能的需求。

不過，EPAS1基因被激活導(dǎo)致紅細(xì)胞過度增多后，也會(huì)增加血液黏稠度，導(dǎo)致高血壓、心臟病發(fā)作以及產(chǎn)生低出生體重嬰兒，增加?jì)雰旱乃劳雎省Ｋ煌氖?，藏族人長期生活于高海拔地區(qū)，其EPAS1基因發(fā)生了變異，基因變異的結(jié)果是只讓藏族人輕微提高紅細(xì)胞和血紅蛋白水平，不會(huì)造成其他副作用。但漢族人和其他沒有長時(shí)間生活在高原的人，EPAS1基因沒有變異，若到高原就會(huì)導(dǎo)致供氧不足和其他心血管系統(tǒng)的副作用。

藏族人的這種適應(yīng)高原生活的生物學(xué)特性又是如何獲得的呢？最近，美國加州大學(xué)伯克利分校生物學(xué)教授尼爾森團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)，藏族人適應(yīng)高原生活是其祖先與其他民族通婚后以遺傳方式而獲得。

研究人員對(duì)40名藏族人和40名漢族人的EPAS1基因周圍區(qū)域進(jìn)行了重復(fù)測序，發(fā)現(xiàn)藏族人的這一基因包含一個(gè)存在高度差異的單體型，后者只存在于丹尼索瓦人（一個(gè)古老的原本生活在歐亞大陸西伯利亞地區(qū)的滅絕人種）基因組而不存在于世界各地其他種群的基因組中。這證明，藏族人適應(yīng)高原生活的基因源自丹尼索瓦人。藏族人的祖先有可能與丹尼索瓦人有過婚配，從而導(dǎo)致這一基因從丹尼索瓦人流動(dòng)到藏族人，促進(jìn)了藏族人適應(yīng)高海拔的低氧環(huán)境。

研究也發(fā)現(xiàn)，在藏族人和漢族人混居的地方，部分漢族人也攜帶有與藏族人相同的這種基因。統(tǒng)計(jì)表明，高達(dá)87%的藏族人攜帶EPAS1變異基因，僅有9%的漢族人攜帶該變異基因。

高原適應(yīng)基因之二：EGLN1

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，藏族人適應(yīng)高原生活不只是有一種基因在幫助他們，而是有幾十種基因，只是現(xiàn)在對(duì)這些基因的研究還不夠。最近，研究得比較深入的另一個(gè)高原適應(yīng)基因是EGLN1。

美國猶他州大學(xué)內(nèi)科醫(yī)學(xué)教授約瑟夫·普查爾等人發(fā)現(xiàn)，一種稱為EGLN1的基因（又稱脯氨酸羥化酶2基因）突變使得藏族人能適應(yīng)高原的低氧或缺氧環(huán)境（平均海拔4500米）。

EGLN1基因編碼脯氨酸羥化酶-2（是一種蛋白酶），這個(gè)基因有兩個(gè)突變位點(diǎn)。一個(gè)是該基因第12位堿基由胞嘧啶變成鳥嘌呤，另一個(gè)是第380位堿基由鳥嘌呤變成胞嘧啶，使其編碼的蛋白酶的氨基酸也發(fā)生序列改變，蛋白酶的第4位氨基酸由天冬氨酸變成谷氨酸，第127位氨基酸由半胱氨酸變成絲氨酸。

EGLN1基因能促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）的分解，從而導(dǎo)致紅細(xì)胞加速生成。相反，突變的EGLN1基因難以促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)因子分解，使得紅細(xì)胞生成作用降低。研究發(fā)現(xiàn)，高達(dá)88%的藏族人都攜帶突變的EGLN1基因，但生活在低海拔平原地區(qū)的人體內(nèi)則不含這個(gè)突變基因。

不含這個(gè)突變基因的人在高原環(huán)境會(huì)產(chǎn)生高原反應(yīng)，即對(duì)低氧水平的過度反應(yīng)，紅細(xì)胞會(huì)增多，以增加血紅蛋白的攜氧量來供應(yīng)全身組織器官之需，但由于心血管中紅細(xì)胞堆積過多，會(huì)造成血液過分黏稠而堵塞，以及心力衰竭等副作用。相反，藏族人含有這個(gè)突變基因，其血液中紅細(xì)胞及血紅蛋白濃度較低，心血管不會(huì)因紅細(xì)胞堆積過多導(dǎo)致血液過分黏稠而堵塞，也不會(huì)有心力衰竭。

研究人員認(rèn)為，藏族人擁有這種突變基因始于8000年前，當(dāng)時(shí)藏族人祖先的EGLN1基因受一對(duì)簡單DNA堿基影響而發(fā)生變異。

高原適應(yīng)基因之三：HMOX2

最近中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所的宿兵研究團(tuán)隊(duì)同樣發(fā)現(xiàn)了一種讓藏族人適應(yīng)高原極端低氧環(huán)境的基因HMOX2（重組人血紅素氧合酶-2）基因。

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)拉薩市和班戈縣的1000多名藏族個(gè)體的HMOX2基因進(jìn)行了分析，通過對(duì)比藏族人群和平原漢族人群的HMOX2基因序列，發(fā)現(xiàn)該基因在藏族人群中有一個(gè)功能性的突變。而且，該功能突變?cè)诓刈迦巳旱念l率顯著高于平原漢族人群，這個(gè)基因突變位點(diǎn)又與藏族高原適應(yīng)能力的指標(biāo)之一——血紅蛋白濃度顯著相關(guān)。

由于HMOX2基因參與血紅素（血紅素是血紅蛋白分子上的主要穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，為血紅蛋白、肌紅蛋白等的輔基）的代謝，它在藏族人群的低氧適應(yīng)，特別是血紅蛋白水平的調(diào)控中可能發(fā)揮著重要作用。在不適應(yīng)低氧環(huán)境的漢族人體內(nèi)，長期低氧將引發(fā)紅細(xì)胞的增生，因?yàn)?，這可以讓增多的紅細(xì)胞攜帶更多氧氣供給缺氧的機(jī)體。但是，紅細(xì)胞增多又會(huì)產(chǎn)生紅細(xì)胞增多癥，造成一系列副作用。

HMOX2基因的功能突變可以加速藏族人體內(nèi)多余血紅素的代謝，有利于藏族人在高海拔條件下保持相對(duì)較低的血紅蛋白水平，以避免紅細(xì)胞過度增殖帶來的負(fù)面效應(yīng)，為藏族人提供保護(hù)。這顯然是自然選擇的結(jié)果。

顯然，無論是EPAS1、EGLN1，還是HMOX2基因，都是通過降低藏族人血液中的血紅蛋白量來使藏族人適應(yīng)低氧環(huán)境，而且，這些基因都屬于缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）基因，是一大類基因。不過，這些基因降低紅細(xì)胞和血紅蛋白量也會(huì)降低氧氣的攜帶量，為何藏族人還會(huì)適應(yīng)高原上的低氧環(huán)境呢？

因此，基因現(xiàn)在尚不能完全解釋清楚為何藏族人適應(yīng)高原低氧環(huán)境，而且，基因也只是藏族人適應(yīng)高原低氧環(huán)境的解釋之一，當(dāng)然還會(huì)有其他原因。

低氧適應(yīng)的多種學(xué)說和原理

高原人群與平原（低海拔）人群適應(yīng)環(huán)境都有各自的多種因素，例如，可以從血紅蛋白濃度、血氧飽和度、一氧化氮（NO）濃度、血細(xì)胞比容等來解釋?，F(xiàn)在，研究人員通過研究供氧途徑和一氧化氮的相互關(guān)系，提出了一種更合理地解釋藏族人適應(yīng)高原環(huán)境的原因。

美國凱斯西儲(chǔ)大學(xué)的人類學(xué)家比爾等人根據(jù)其研究結(jié)果提出，藏族人的血流較快才是他們適應(yīng)高原環(huán)境的原因，因?yàn)檠骺炷茌^快地供應(yīng)全身各組織器官氧氣，而這種血流較快又與一氧化氮濃度相關(guān)。藏族人的血流速度幾乎是生活在平原人的兩倍，這使得他們能更好地適應(yīng)高原環(huán)境。

比爾等人測量了85位藏族人和50位生活在平原的美國克利夫蘭人的前臂血流速度，發(fā)現(xiàn)前者的血流速度是后者的2倍，同時(shí)藏族人血液中的一氧化氮副產(chǎn)物是克利夫蘭人的10倍。這表明，藏族人的血管內(nèi)膜會(huì)產(chǎn)生大量的一氧化氮，一氧化氮擴(kuò)散到血液中，轉(zhuǎn)化為亞硝酸鹽和硝酸鹽，后兩種化學(xué)物質(zhì)會(huì)使動(dòng)脈和毛細(xì)血管擴(kuò)張，由此會(huì)增加血管的血流量，從而更快更多地將氧氣送達(dá)全身。

同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，藏族人血液中的亞硝酸鹽和硝酸鹽濃度比感染性休克患者還高，因此他們的血流速度也比高血壓患者更快。按理，快速的血流可能會(huì)造成高血壓，但是對(duì)藏族人的檢測沒有發(fā)現(xiàn)血管阻力的上升，這是血壓增高的一個(gè)重要因素。此外，藏族人體內(nèi)的抗氧化物的濃度也更高，這或許是為了減弱一氧化氮作為一種自由基對(duì)人體的負(fù)面作用。

藏族人適應(yīng)高原環(huán)境的另一個(gè)原因是，他們的呼吸頻率既高于生活在平原上的人，也高于那些生活在南美安第斯山脈的人，安第斯人素來以巨大肺容積著稱。給藏族人吸純氧時(shí)，他們的心率會(huì)下降16%。這也意味著，呼吸頻率快和血流快是對(duì)高原低氧環(huán)境的人提供維持生理功能氧氣的重要方式，這種重要方式的產(chǎn)生又是他們體內(nèi)有高濃度的一氧化氮導(dǎo)致的，因?yàn)楦邼舛鹊囊谎趸獣?huì)刺激血管擴(kuò)張，這才是他們適應(yīng)高原低氧環(huán)境的重要原因。

安第斯人的高原適應(yīng)原因

適應(yīng)高原有不同的原因，這在其他民族身上也得到體現(xiàn)，例如，南美洲多個(gè)國家在高原生活的安第斯人。安第斯山脈屬于科迪勒拉山系，位于南美洲的西岸，范圍從巴拿馬一直到智利。從北到南全長8900多千米，是世界上最長的山脈，縱貫?zāi)厦来箨懳鞑?，素有南美洲脊梁之稱，山脈有許多在海拔6000米以上。

南美的許多國家就在安第斯山脈上或與安第斯山脈毗鄰，其中玻利維亞是南美洲的一個(gè)內(nèi)陸國家，平均海拔超過3600米，該國四周與巴西、巴拉圭、阿根廷、秘魯和智利為鄰。由于它的法定首都蘇克雷和政府、議會(huì)所在地拉巴斯分別在海拔2750米和3600米的安第斯高原上，故以“高原之國”名揚(yáng)全球。

顯然，該國和其他南美高原國家的人也都適應(yīng)高原低氧環(huán)境，他們適應(yīng)環(huán)境的一個(gè)優(yōu)勢即體現(xiàn)在體育競賽中，尤其是足球比賽。玻利維亞國家隊(duì)主場是拉巴斯球場，海拔3650米，其他如哥倫比亞的波哥大球場和厄瓜多爾的基多球場也有海拔2600米和2850米。由于玻利維亞國家隊(duì)更適應(yīng)高原環(huán)境，一般在其主場進(jìn)行的國際比賽都會(huì)在拉巴斯球場舉行，是世界上海拔最高的主場。

世界各國的多數(shù)球隊(duì)在這里都會(huì)產(chǎn)生高原反應(yīng)，而對(duì)于足球這樣的運(yùn)動(dòng)而言，高原反應(yīng)是致命的。由此，玻利維亞的主場也成了南美最恐怖的魔鬼主場。統(tǒng)計(jì)表明，在拉巴斯球場舉行的國際比賽玻利維亞保持了80%的勝率，玻利維亞甚至以6比1狂勝過阿根廷，原因就在于該國的球員都適應(yīng)高原環(huán)境。盡管巴西、阿根廷等國連年上書國際足聯(lián)要求禁止在海拔2500米以上設(shè)立主場，最后還是不了了之。

這說明，玻利維亞以及其他安第斯高地人更適應(yīng)低氧環(huán)境的生活。藏族人和安第斯人都適應(yīng)高原生活，他們的基因和適應(yīng)原因是一樣的嗎？研究結(jié)果提供的答案是否定的。研究人員發(fā)現(xiàn)，在相同的海拔條件下，藏族人的血紅蛋白平均濃度要比安第斯人低3.6克/分升。安第斯人群適應(yīng)高原環(huán)境的主要原因是，通過肺動(dòng)脈高壓來加快血流和促進(jìn)肺部氧氣交換。

當(dāng)然，安第斯人適應(yīng)高原也有遺傳和基因的原因，但他們的基因顯然也與藏族人不同。最近，美國加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校和中國深圳華大基因研究院合作，共同完成了安第斯高地人慢性高原病全基因組測序及相關(guān)研究。

慢性高原病在南美安第斯人中較為多見，因此也稱安第斯山地病。在這項(xiàng)研究中，研究人員通過對(duì)安第斯人的全基因組學(xué)分析，以探究慢性高山病的遺傳機(jī)理及高海拔適應(yīng)機(jī)制。研究人員對(duì)20位生活在高原地區(qū)的安第斯人進(jìn)行全基因組測序，其中包括10名慢性高原病患者和10名正常人。

通過基因?qū)Ρ确治?，研究人員發(fā)現(xiàn)他們的基因組中有11個(gè)區(qū)域存在明顯的單體型頻率差異并發(fā)生選擇性清除，相對(duì)于正常人群，慢性高原病患者中ANP32D和SENP1兩個(gè)基因有著顯著的高表達(dá)。這個(gè)結(jié)果與對(duì)果蠅的研究結(jié)果相似。當(dāng)果蠅中ANP32D和SENP1的同源基因表達(dá)下調(diào)時(shí)，果蠅在低氧環(huán)境下的存活率會(huì)顯著升高。顯然，ANP32D和SENP1基因也同屬于缺氧誘導(dǎo)因子基因。

因此，研究人員推測，這些基因變異后會(huì)有基因表達(dá)的下降，由此減少紅細(xì)胞的生成，有利于對(duì)低氧環(huán)境的適應(yīng)和耐受。正常的安第斯高地人就有這樣的基因突變，而患慢性高原病的人這些基因沒有變異，結(jié)果患者通常出現(xiàn)紅細(xì)胞增多，使得血液黏稠度增加，造成組織局部缺血、心肌梗死等。

另外，ANP32D是已知的原癌基因，研究人員推測在慢性高原病患者中，該基因以類似于在癌細(xì)胞中的方式來改變細(xì)胞代謝，從而使得在低氧環(huán)境下細(xì)胞大量增殖。這既能解釋安第斯人的高原適應(yīng)，也揭開了細(xì)胞增生導(dǎo)致癌癥產(chǎn)生的另一種原因。至于ANP32D和SENP1基因突變?nèi)绾蜗癫刈迦说腅PAS1和EGLN1突變一樣通過減少紅細(xì)胞和血紅蛋白的產(chǎn)生來讓人適應(yīng)高原低氧環(huán)境，還需要更多的研究來揭示。

相信隨著研究的深入和時(shí)間的推移，對(duì)藏族人和安第斯人適應(yīng)高原低氧環(huán)境會(huì)有更合理的科學(xué)解釋。

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