影響中藥注射劑穩(wěn)定性因素的探討

●王烈潤

影響中藥注射劑穩(wěn)定性因素的探討

●王烈潤

中藥注射液(CMI)是我國特有的中藥劑型,是采用現(xiàn)代科學(xué)方法將傳統(tǒng)的中草藥有效成分提取和精制而成,具有生物利用度高、作用迅速等優(yōu)點(diǎn),已經(jīng)廣泛地應(yīng)用于臨床。文章首先介紹了中藥注射劑的優(yōu)缺點(diǎn)，然后分別從注射劑的配伍問題、 化學(xué)成分、 原料藥材三方面探討了影響中藥注射劑穩(wěn)定性的相關(guān)因素，提出分析、發(fā)現(xiàn)和解決影響中藥注射劑穩(wěn)定性的因素是當(dāng)務(wù)之急的工作。

中藥注射劑；穩(wěn)定性；探討

中藥注射劑是我國特有的中藥新劑型,具有功效獨(dú)特、生物利用度高、作用迅速等特點(diǎn),在治療常見病、多發(fā)病及搶救急危重癥中發(fā)揮了重要的作用,現(xiàn)已廣泛運(yùn)用于臨床并顯現(xiàn)出良好的療效。截止2005年底,國家批準(zhǔn)生產(chǎn)的中藥注射劑有109種,其中4個(gè)品種收入2005版《中華人民共和國藥典》(下稱《藥典》)[1]但隨著中藥注射劑的廣泛應(yīng)用,臨床中出現(xiàn)不良反應(yīng)的報(bào)道日漸增多,這些不良反應(yīng)發(fā)生的原因除中藥注射劑本身成分復(fù)雜(如含有酶、皂苷、鞣質(zhì)、角質(zhì)蛋白等大分子物質(zhì))及患者個(gè)體差異外,與中藥注射劑和輸液配伍，中藥注射劑應(yīng)用是否對(duì)癥，劑量是否適宜，尤其是和并用藥時(shí)出現(xiàn)問題較多。合并用藥可能有協(xié)同增效的作用，但配伍不當(dāng)不僅不能提高療效，反而導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。由于中藥注射劑在整個(gè)生產(chǎn)過程中有許多可變因素，長期以來中藥注射劑的穩(wěn)定性問題是一個(gè)經(jīng)常反復(fù)困擾生產(chǎn)部門的大問題，因此，分析、發(fā)現(xiàn)和解決影響中藥注射劑的穩(wěn)定性的因素是當(dāng)務(wù)之急的工作。本文對(duì)近年來有關(guān)中藥注射劑的穩(wěn)定性研究進(jìn)行總結(jié)。

1 注射劑的優(yōu)缺點(diǎn)

1.1 優(yōu)點(diǎn)

（1）藥效迅速，作用可靠。臨床應(yīng)用時(shí)，注射劑以液態(tài)狀態(tài)直接注射入人體的組織、血管或器官內(nèi)，吸收快，作用迅速。并因其不經(jīng)胃腸道，不受消化系統(tǒng)及食物的影響，故而劑量準(zhǔn)確，作用可靠。（2）適用于不宜口服給藥的患者，在臨床上常遇到神昏、抽搐等狀態(tài)的病人，或患消化系統(tǒng)障礙的患者不能口服給藥，采用注射給藥則是有效的給藥途徑。（3）適用于不易口服的藥物，某些藥物由于本身的性質(zhì)，有的不易被胃腸道所吸收；有的具有刺激性；有的則易被消化液破壞，如制成注射劑可解決之，其中中藥天花粉的結(jié)晶蛋白制成粉針劑便是一例。（4）可以穴位注射發(fā)揮特有的療效，如當(dāng)歸油注射液、丹參注射液等。

1.2 缺點(diǎn)

注射時(shí)疼痛，注射給藥不方便，注射劑由于不像內(nèi)服藥劑經(jīng)過肌體的防御組織（肝臟），所以質(zhì)量要求比其它劑型嚴(yán)格，使用不當(dāng)更易發(fā)生危險(xiǎn)，生產(chǎn)過程長、工藝比較復(fù)雜。

2 影響中藥注射劑穩(wěn)定性的因素

有關(guān)影響中藥注射劑穩(wěn)定性的因素很多，如涉及生產(chǎn)工藝的諸多因素： 提取工藝、精制工藝、配制工藝等，以及其它因素如溫度、pH值、光照等物理、化學(xué)因素。這些工藝、物理、化學(xué)等方面的因素是影響中藥注射劑穩(wěn)定性的主導(dǎo)因素，而中藥注射劑的配伍問題也是其中影響因素之一。（1）中藥注射劑配伍后常見的問題：①微粒數(shù)量增加［2］實(shí)驗(yàn)研究表明，中藥注射劑與輸液配伍后直徑在2，5，10 μm的不溶性微粒顯著增加，超出了藥典的限量規(guī)定，認(rèn)為可能是中藥注射劑成分復(fù)雜，因pH值改變或氧化、縮合、水解等而析出微細(xì)沉淀［3］。②配伍后出現(xiàn)混濁、沉淀現(xiàn)象穿琥寧注射液加入10%GS中，靜脈滴注過程中出現(xiàn)了混濁現(xiàn)象。實(shí)驗(yàn)表明是由于10%GS的pH過低、穿琥寧在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定所致［4］。（2）化學(xué)成分是影響中藥注射劑穩(wěn)定性的內(nèi)在因素。中藥針劑從提取單體或制成復(fù)方制劑，目前雖有較大的發(fā)展，但要普及還有許多困難。在成分的效能上分為有效成分、無效成分。從化學(xué)角度上講往往有許多困難。如生物堿類、強(qiáng)心苷類、皂苷類、蒽醌類、香豆素類和木脂素類、黃酮類、有機(jī)酸類、糖類、氨基酸類、多肽類、萜類及揮發(fā)油類、色素、樹脂等等，成分相當(dāng)復(fù)雜。多種成分具有多種物理化學(xué)性質(zhì)，而物理化學(xué)性質(zhì)是影響注射劑穩(wěn)定性的根本。如因溶解度過低造成在溶液中析出而混濁、沉淀；因其分子中富含有雙鍵造成在放置過程中氧化還原反應(yīng)，使藥液顏色加深、混濁、沉淀；因含環(huán)烯醚萜等類成分致放置過程中發(fā)生氧化聚合反應(yīng)，還有分解、絡(luò)合、中和等反應(yīng)，均能造成其穩(wěn)定性的下降。（3）澄明度考察，因中藥注射劑澄明度問題對(duì)人體造成傷害的可能性等問題已普遍引起廣大醫(yī)藥工作者的注意，對(duì)影響澄明度因素進(jìn)行了多方位分析，可以在以下幾方面進(jìn)行探討：①操作環(huán)境;按GMP規(guī)定可以終端滅菌的小容量注射劑的稀配、灌封及安瓿的最終處理須在10 000級(jí)環(huán)境中進(jìn)行；②工藝和設(shè)備：要注意配制工藝及過濾設(shè)備的選擇。濾過是保證注射劑澄明度的關(guān)鍵操作，因此，濾過時(shí)應(yīng)選擇效率高、技術(shù)先進(jìn)、安全可靠的過濾器，例如常用的過濾器有沙濾棒、垂溶玻璃濾球、折疊式微孔膜濾芯、超速離心機(jī)等；③灌封工藝和設(shè)備：凈化壓縮空氣，選用灌封工藝及其設(shè)備（單機(jī)灌封、洗烘灌聯(lián)動(dòng)機(jī)）；④安瓿的選擇和管理；⑤避免人為因素的影響。（4）中藥注射劑原材料是影響注射劑穩(wěn)定性的主要因素。中藥注射劑原料往往有多種來源，這些原料來源可以是來自植物、礦物、動(dòng)物等物質(zhì)。既可以單獨(dú)成方，也可以多樣組方。中藥在全國各地資源豐富、品種繁多、形態(tài)相似而療效各異，往往容易混淆。再加上地區(qū)習(xí)慣的不同，同一種中藥可能有幾個(gè)甚至是幾十個(gè)名稱，往往造成“同名異物”或“異物同名”的混亂現(xiàn)象。因此，經(jīng)常遇到不同批號(hào)的注射劑療效不同，質(zhì)量不穩(wěn)定。其主要原因還是有效成分的含量改變引起的。對(duì)已知有效部位或成分的中藥，常根據(jù)各類成分的化學(xué)性質(zhì)，采用定量分析法定出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。不同植物所含化學(xué)成份不盡相同，單一成分的含量相差更大，如大黃不同種植物中的有效成分含量可能相差幾倍。這將導(dǎo)致不同批次注射劑成分的含量差異很大，從而影響中藥注射劑的穩(wěn)定性。

3 結(jié)語

中醫(yī)藥以其獨(dú)有的符合疾病變動(dòng)規(guī)律的辨證論治的理論體系，得到了醫(yī)學(xué)界的廣泛認(rèn)同。中藥注射劑代表著中藥制劑的發(fā)展方向，更是倍受關(guān)注，但其落后的生產(chǎn)、設(shè)備、技術(shù)、薄弱的基礎(chǔ)研究阻礙了它的發(fā)展和國際化。只有更安全、有效、質(zhì)量穩(wěn)定、可控才能得到更廣泛的應(yīng)用。因此按國際認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，根據(jù)其自身的特點(diǎn)，充分利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，改造傳統(tǒng)產(chǎn)品，開發(fā)先進(jìn)劑型，促進(jìn)中藥現(xiàn)代化、國際化，從而促進(jìn)我國的經(jīng)濟(jì)發(fā)展和人類的健康是歷史發(fā)展的必然。

（作者單位：平?jīng)鍪嗅轻紖^(qū)計(jì)劃生育服務(wù)站）

［1］國家藥典委員會(huì).中國藥典2005，A版［M］.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005：226.

［2］呂 強(qiáng)，李 靜，羅 勇，等.28種中藥注射劑不溶性微粒的研究［J］.中國藥房，1998，9（6）：252.

［3］劉風(fēng)林.清開靈注射液與輸液配伍的穩(wěn)定性考察［J］.中國中藥雜志，1998，23（6）：35.

［4］殷立新, 劉秀菊，胡永福，等.穿虎寧與24種藥物配伍的穩(wěn)定性考察［J］.中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志，1999，16（1）：55.