經頸靜脈肝內門體分流術聯(lián)合胃冠狀靜脈栓塞術治療肝硬化門靜脈高壓癥上消化道出血中遠期療效評價

邵慶華 鄭盛 楊涓 張帆 楊晉輝 唐映梅

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經頸靜脈肝內門體分流術聯(lián)合胃冠狀靜脈栓塞術治療肝硬化門靜脈高壓癥上消化道出血中遠期療效評價

邵慶華 鄭盛 楊涓 張帆 楊晉輝 唐映梅

【摘要】目的 評價經頸靜脈肝內門體分流術（TIPS）聯(lián)合胃冠狀靜脈栓塞術（GCVE）治療門靜脈高壓癥上消化道出血的中遠期療效。方法 回顧性分析昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院肝病中心2008年1月至2013年1月間99例因肝硬化門靜脈高壓癥上消化道出血行TIPS手術治療的患者。其中43例行單純TIPS治療（TIPS組），56例行TIPS聯(lián)合組織膠定位栓塞治療（TIPS＋GCVE組）。測量、計算術前、術后兩組患者直接門靜脈壓力（PVP）、門靜脈壓力梯度（PPG）。TIPS組、TIPS＋GCVE組術前與術后PVP、PPG比較應用t檢驗；隨訪期間TIPS組和TIPS＋GCVE組患者未發(fā)生上消化道再出血率、生存率和支架通暢率分析應用Kaplan-Meier法，進一步組間比較應用Log-rank檢驗。結果 TIPS組、TIPS＋GCVE組術前PVP分別為（35.2±3.1）和（35.3±3.6）MMHg（1 MMHg＝0.133 kPa），術后PVP分別為（21.9±2.8）和（22.7±3.1）MMHg；TIPS組、TIPS＋GCVE組術前PPG分別為（25.8±3.2）和（25.5±2.3）MMHg，術后PPG分別為（11.6±1.7）和（12.8±1.5）MMHg。兩組患者術后PVP、PPG均較術前下降，且差異均有統(tǒng)計學意義（TIPS組：t＝15. 772、15.722，均P＝0.000；TIPS＋GCVE組：t＝31.069、31.096，均P＝0.000）；而術前、術后兩組PVP差異均無統(tǒng)計學意義。術前兩組PPG差異無統(tǒng)計學意義，而術后TIPS＋GCVE組PPG高于TIPS組，且差異有統(tǒng)計學意義（t＝-4.726，P＝0.000）。術后隨訪1～54個月，平均（36.3±11.1）個月。TIPS組患者術后6、12、24、48個月累積未發(fā)生上消化道再出血率分別為90.7％、86.0％、76.7％和65.1％，而TIPS＋GCVE組患者分別為98.2％、92.6％、89.3％和85.7％，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝5.987，P＝0.014）；TIPS組患者術后6、12、24和48個月累積支架通暢率分別為95.3％、88.4％、79.1％和72.1％，TIPS＋GCVE組患者分別為92.9％、87.5％、82.1％和78.6％，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝0.736，P＝0.328）；TIPS組患者術后6、12、24和48月累積生存率分別為93.0％、88.4％、83.7％和72.1％；TIPS＋GCVE組患者分別為94.6％、92.9％、87.5％和80.4％，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝2.18，P＝0.094）。結論 TIPS聯(lián)合GCVE治療門靜脈高壓癥上消化道出血，療效肯定，再出血率低，是一種安全、有效的治療方法。

【關鍵詞】經頸靜脈肝內門體分流術；栓塞，治療性；上消化道出血；高血壓，門靜脈；食管和胃靜脈曲張

上消化道出血是肝硬化門靜脈高壓患者致死的最主要原因。目前，經頸靜脈肝內門體分流術（transjugularintrahepatic portosystemie stent，TIPS）已成為缺乏外科手術指征且內鏡治療不能控制的門靜脈高壓癥上消化道出血患者的治療選擇［1］。TIPS術聯(lián)合胃冠狀靜脈栓塞術（gastric coronary vein em bolization，GCVE）能同時起到分流和斷流的雙重效果，有效控制食管靜脈曲張破裂出血、消除腹水和糾正脾功能亢進，提高患者的生活質量并改善其生存率［2］；但TIPS聯(lián)合GCVE對中遠期上消化道再出血的預防作用尚不十分清楚。本研究擬評價TIPS聯(lián)合GCVE治療肝硬化門脈高壓癥食管胃底靜脈曲張破裂出血的中遠期療效。

資料和方法

一、研究對象

昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院肝病中心2008年1月至2013年1月因肝硬化門靜脈高壓癥上消化道出血接受TIPS或TIPS聯(lián)合GCVE治療患者99例。病例納入標準：①急性食管胃底靜脈曲張破裂大出血患者，內科保守治療無法控制出血，或暫時控制出血后多次發(fā)生再出血；②既往有食管胃底靜脈曲張破裂出血史，經內鏡下、外科或藥物控制后再發(fā)出血患者。排除標準：①嚴重凝血障礙；②術前多發(fā)肝性腦?。虎蹏乐馗喂δ墚惓?；④并發(fā)多器官功能衰竭；⑤術前血管成像顯示：門靜脈廣泛血栓。治療前99例患者均行臨床及相關檢查，包括血清學、腹部超聲和門靜脈成像CT檢查，經術前均充分評估，包括外科分流等處理方式，最終確定治療方式。術前所有患者均經增強CT檢查證實為門靜脈高壓食管胃靜脈曲張，部分患者經胃鏡證實，并行套扎、硬化等內鏡下治療無效。99例患者中，43例行單純TIPS（TIPS組），56例行TIPS聯(lián)合胃冠狀靜脈栓塞術（TIPS＋GCVE組）。兩組患者一般臨床資料詳見表1。

（一）手術方法 TIPS操作程序：局部麻醉下穿刺右側股動脈，將獵人頭導管（5F，美國COOK公司）插入腸系膜上動脈，經導管注入罌粟堿30 Mg后行正側位間接門靜脈造影，確定門靜脈及其屬支的位置和血流方向。穿刺右側頸內靜脈，將Rupus-100（美國COOK公司）引入肝靜脈，在X線導向下穿刺門靜脈左支，成功后行直接門靜脈造影并測量壓力。然后用8 Mm×60 Mm球囊導管（美國COOK公司）擴張門靜脈與肝靜脈間的肝實質。測量肝靜脈與門靜脈間的距離，置入8 Mm直徑金屬裸支架，使支架兩端分別突出于肝靜脈與門靜脈內約1 cm，再于金屬裸支架內肝實質段置入8 Mm直徑的覆膜支架，再次測定門靜脈壓力及心房壓力，并行門靜脈造影，分流道通暢即結束手術。TIPS＋GCVE操作程序：TIPS操作同上，直接門靜脈造影后，使用不同直徑彈簧圈（直徑3～12 Mm，數(shù)量3～18枚，美國COOK公司）栓塞造影可見的曲張靜脈至遠端無造影劑通過。

（二）術后處理及隨訪 術后臥床12 h，監(jiān)測生命體征、有無腹腔內出血，術后前3 d給予低分子量肝素鈣每12 h皮下注射5 000 U，并常規(guī)抑酸、抗凝、酌情抗感染、預防性抗肝昏迷治療。術后長期服用華法林鈉片至少6個月，華法林鈉片劑量根據(jù)凝血功能結果調整，控制國際標準比率（INR）2.0左右。口服乳果糖通便，預防肝性腦病。術后每3～6個月對患者進行隨訪，隨訪終點為患者死亡，或2013年1月終止隨訪。隨訪內容：患者一般情況、肝功能、凝血功能，肝性腦病的癥狀及體征；術后每6～12個月進行一次內鏡和彩色多普勒超聲檢查，以評估食管胃靜脈曲張和支架通暢情況。

三、統(tǒng)計學處理

采用SPSS18.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)。TIPS組與TIPS＋GCVE組患者年齡、Child-Pugh評分比較采用t檢驗；TIPS組和TIPS＋GCVE組患者性別、病因差異比較采用χ2檢驗；術前、術后TIPS組和TIPS＋GCVE組間PVP、PPG比較采用t檢驗；隨訪期間TIPS組和TIPS＋GCVE組患者未發(fā)生上消化道再出血率、生存率和支架通暢率分析采Kaplan-Meier法，進一步組間比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表1　TIPS組與TIPS＋GCVE組患者術前一般臨床資料比較

結　果

一、手術成功率

99例患者介入手術均成功，其中43例行單純TIPS治療，56例行TIPS＋GCVE治療。術后隨訪1～54個月，平均（36.3±11.1）個月。

二、術前、術后PVP及PPG變化

TIPS和TIPS＋GCVE兩組患者術后PVP、PPG均較術前下降，且差異均有統(tǒng)計學意義；而術前、術后兩組PVP差異均無統(tǒng)計學意義。術前兩組PPG差異無統(tǒng)計學意義，而術后TIPS＋GCVE組PPG高于TIPS組，且差異有統(tǒng)計學意義，見表2。

三、上消化道再出血情況

132例MCN患者年齡25～77歲，中位年齡48歲，平均(49±14)歲。MCN-nIC組平均年齡(48±14)歲，MCN-IC組平均年齡(58±13)歲，后者平均年齡較前者大10歲，兩組差異有統(tǒng)計學意義 (t=-2.960，P=0.004)。以年齡<60歲或≥60歲分亞組，MCN-nIC組<60歲93例，≥60歲22例；MCN-IC組<60歲6例，≥60歲11例。兩組間年齡差異有統(tǒng)計學意義(χ2=14.066，P=0.000)。

23例患者發(fā)生曲張靜脈破裂再出血，其中19例行胃鏡復查，3例術后1個月內發(fā)生再出血，其PPG均大于14 MMHg。23例再出血患者均表現(xiàn)為黑便，內鏡復查以滲血為主，但靜脈曲張較術前明顯減輕。Kaplan-Meier分析顯示，所有患者術后6、12、24和48個月累積未發(fā)生上消化道再出血率分別為94.9％、89.9％、83.8％和76.8％。TIPS組患者術后6、12、24 和48個月累積未發(fā)生上消化道再出血率分別為90.7％、86.0％、76.7％和65.1％，而TIPS＋GCVE組患者分別為98.2％、92.6％、89.3％和85.7％，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝5.987，P＝0.014）。

表2　TIPS組與TIPS＋GCVE組患者術前、術后PVP及PPG比較（MMHg，±s）

表2　TIPS組與TIPS＋GCVE組患者術前、術后PVP及PPG比較（MMHg，±s）

組別　　例數(shù)PVP術前　　術后　t值　P值PPG術前　　術后　t值　P值TIPS組　43　35.2±3.1 21.9±2.8 15.772 0.000 25.8±3.2 11.6±1.7 15.722 0.000 TIPS＋GCVE組　56　35.3±3.6 22.7±3.1 31.069 0.000 25.5±2.3 12.8±1.5 31.096 0.000 t值　0.837　-1.966　0.365　-4.726 P值　0.378　0.055　0.752　0.000

四、肝性腦病發(fā)生率

術后1個月內，TIPS組及TIPS＋GCVE組分別有3例和2例發(fā)生I期肝性腦病，差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝0.149，P＝0.695）；TIPS組及TIPS＋GCVE組分別有2例和1例發(fā)生Ⅱ期肝性腦病，差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝0.007，P＝0.943）；無一例患者發(fā)生Ⅲ期及以上肝性腦病。經對癥治療，所有肝性腦病患者均于1周內恢復正常。TIPS組患者術后6、12、24和48個月累積肝性腦病發(fā)生率分別為16.3％、18.6％、23.3％和30.2％，而TIPS＋GCVE組患者分別為8.9％、10.7％、12.5％和17.9％，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝4.058，P＝0.034）。

五、支架通暢情況

3例患者術后30 d內出現(xiàn)早期支架堵塞，其中TIPS組2例，TIPS＋GCVE組1例。Kaplan-Meier分析顯示，99例患者術后6、12、24和48個月累積支架通暢率分別為93.9％、87.9％、80.8％和75.8％。TIPS組患者術后6、12、24和48個月累積支架通暢率分別為95.3％、88.4％、79.1％和72.1％，TIPS＋GCVE組患者分別為92.9％、87.5％、82.1％和78.6％，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝0.736，P＝0.328）。

六、生存率

Kaplan-Meier分析顯示，所有患者術后6、12、24、48個月累積生存率分別為94.0％、89.6％、84.2％和74.2％。TIPS組患者術后6、12、24和48月累積生存率分別為93.0％、88.4％、83.7％和72.1％；TIPS＋GCVE組患者分別為94.6％、92.9％、87.5％和80.4％，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝2.18，P＝0.094）。

討　論

TIPS通過在肝實質內建立肝靜脈與門靜脈間的人工分流通道，能顯著降低門靜脈壓力，從而有效控制食管胃底靜脈曲張破裂出血。近年多中心的臨床研究表明，即使存在肝靜脈栓塞、肝惡性腫瘤等手術相對禁忌證的情況下，在發(fā)生致命性上消化道大出血時，TIPS仍優(yōu)于外科手術，其搶救的成功率＞95％.已成為門靜脈高壓癥上消化道出血的二級預防和難治性腹水治療的推薦措施［3］。

TIPS術中是否需要同時栓塞曲張靜脈，一直有不同意見。單純的TIPS治療、尤其是擇期分流患者，有學者認為只需要建立分流通道，一般無須栓塞曲張的靜脈，其原因在于有效分流建立后.隨著門靜脈壓力減低，曲張的靜脈多能自行消失［4］。由于門靜脈高壓及食管胃底靜脈曲張是一個漫長的漸進性過程，曲張靜脈的病理改變在分流術后即門脈壓力降低后仍在一定時間內持續(xù)存在，故并不能完全避免再出血［5］。TIPS聯(lián)合GCVE能夠降低門靜脈壓力，分流和斷流作用互為補充，有助于預防或延遲斷流術后新的側支血管形成，在理論上可減少再出血概率［6］。本研究結果顯示，TIPS組患者術后6、12、24、48個月累積未發(fā)生上消化道再出血率分別為90.7％、86.0％、76.7％、65.1％，而TIPS＋GCVE組患者分別為98.2％、92.6％、89.3％和85.7％，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義。Tesdal等［7］的研究也表明，TIPS聯(lián)合GCVE對預防食管胃靜脈曲張破裂再出血的作用優(yōu)于單純TIPS。值得關注的是，本研究中有23例術后出現(xiàn)再出血，可能與TIPS術后門靜脈仍處于高壓狀態(tài)使胃壁血液回流阻力增加，食管胃黏膜缺血缺氧，微循環(huán)血流減少以及黏膜屏障受損有關［8］。

TIPS開展30余年來.術后較高的分流道再狹窄率和肝性腦病仍然是限制并影響TIPS中遠期療效的重要因素［9］。分流道狹窄的機制復雜，文獻報道術后半年至1年狹窄率可達10％～30％，目前認為是損傷-修復、支架生物相容性、分流道血流效應和膽汁外漏誘發(fā)內膜增生等多因素共同作用的結果［10］。早期分流道狹窄的主要病理基礎為支架內血栓形成，與支架位置不當和術后抗凝不足密切相關［11］。中遠期分流道狹窄（＞1個月以上）主要由分流道內假性內膜過度增生所致。新型覆膜支架可使分流道血流與肝組織隔離，阻止膽汁向分流道漏出或肝組織向分流道內過度生長，其1年初次通暢率可達80％～100％。本研究中采用Fluency覆膜支架，手術后1年支架通暢率為87.9％，與文獻報道相符。此外，無論是單純TIPS組，還是TIPS＋GCVE組患者術后6、12、24、48個月累積支架通暢率相當，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義；但與文獻報道傳統(tǒng)裸支架1年累積支架再狹窄率50％、術后2年為80％比較，覆膜支架TIPS極大地緩解了TIPS術后支架再狹窄的問題。以上結果提示TIPS＋GCVE在控制肝硬化門脈高壓癥消化道再出血方面優(yōu)于單純TIPS治療，而在生存率及支架通暢率方面未顯示明顯優(yōu)勢。

另一個令人困擾的問題是TIPS術后肝性腦病，其發(fā)生機制目前認為是TIPS分流后源于腸道的毒性

代謝產物未經肝臟解毒和清除，直接進入體循環(huán)并透過血腦脊液屏障，引起腦能量代謝紊亂，使患者出現(xiàn)行為失常、意識障礙甚至昏迷，嚴重時危及生命，文獻報道其發(fā)生率為16％～55％［12］。分流途徑、分流道大小、肝功能、Child-Pugh評級與肝性腦病關系密切。本研究結果顯示共23例術后發(fā)生肝性腦病，其中TIPS組13例，TIPS＋GCVE組10例。分析原因可能是：本研究均采用8 Mm支架，保證分流量情況下盡量提高PPG水平，另外TIPS＋GCVE組定位栓塞胃冠狀靜脈后，有效栓塞靶血管、降低再出血風險，還有利于改善門靜脈系統(tǒng)的向肝血流灌注，從而進一步降低肝性腦病發(fā)生率、減輕肝功能損害。

從本研究的結果看，TIPS在降低門靜脈壓力、止血等方面都有確切的療效。在TIPS手術中同期進行曲張胃冠狀靜脈栓塞治療效果確切，操作簡單，風險小，易于為患者接受，且TIPS聯(lián)合GCVE術后中遠期再出血率低于單純行TIPS術。TIPS聯(lián)合GCVE是治療肝硬化門靜脈高壓癥，尤其是上消化道出血安全有效的方法，可作為肝硬化門靜脈高壓急性上消化道出血的首選治療方法之一。

參 考 文 獻

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（本文編輯：錢燕）

·學術爭鳴·

The mid-long-term clinical efficacy of transjugular intrahepatic portosystemic shunt com bined with gastric coronary vein em bolization for portal hypertension complicated by upper gastrointestinal bleeding

SHAOQing-hua1，ZHENGSheng1，YANGJuan1，ZHANGFan1，YANGJin-hui2，TANGYing-mei2. 1. Departmentof Liver Diseases，Yunnan Thethird People’s Hospital，Kunming 650011，China；2. Department of Liver Diseases，The Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650000，China

【Abstract】Objective To evaluate the mid-long-term clinical efficacy of transjugular intrahepatic portosystemic shunt （TIPS）combined with gastric coronary vein em bolization（GCVE）for portal hypertension complicated with upper gastrointestinal bleeding. Methods Ninety-nine cirrhosis patients，w ho had received TIPSfor upper gastrointestinal hem orrhage due to portal hypertension fro MJanuary 2008 to January 2013 in the second affiliated hospital of Kun ming Medical University，were retrospectively analyzed. AMong these patients，43 received TIPS（TIPSgroup）and 56 received TIPSplus GCVE（TIPS＋GCVEgroup）.Portal venous pressure（PVP）and portal pressure gradient（PPG）of both groups before and after treatment were compared by Ttest. Upper gastrointestinal rebleeding rate，survival rate and stent patencybook=18,ebook=22rate in both groups during a follow-up were analyzed by Kaplan-Meier method，w hich was further compared by log-rank test between the two groups. Results Preoperative PVPin TIPSgroup and TIPS＋GCVEgroup were（35.2±3.1），（35.3± 3.6）MMHg（1 MMHg＝0.133 kPa），w hile postoperative PVPwere（21.9±2.8），（22.7±3.1）MMHg；preoperative PPGin two groups were（25.8±3.2），（25.5±2.3）MMHg，w hile postoperative PPGwere（11.6±1.7），（12.8±1.5）MMHG. Postoperative PVPand PPGwere lower than preoperative ones in both groups，w hich showed statistically significant differences（TIPSgroup：t＝15.772、15.722，P＝0.000；TIPS＋GCVEgroup：t＝31.069、31.096，P＝0.000，respectively）. However，there was no significant difference in PVPbefore and after treatment between two groups. Between the two groups，preoperative PPGshowed no significant difference，w hile postoperative PPGin TIPS＋GCVEgroup was statistically significantly higher than thatin TIPSgroup（t＝-4.726，P＝0.000）. A1l cases were followed up for 1 to 54 Months after operation with an average of（36.3±11.1）Months. The free of variceal rebleeding rates in 6 Months，12 Months，24 Months and 48 Months after operation were 90.7％，86.0％，76.7％and 65.1％in TIPSgroup，respectively，and 98.2％，92.6％，89.3％and 85.7％in TIPS＋GCVEgroup，respectively，w hich revealed statistically significant differences（χ2＝5.987，P＝0.014）. Stent patency rates in 6 Months，12 Months，24 Months and 48 Months after operation were 95.3％、88.4％、79.1％and 72.1％in TIPSgroup，respectively，and 92.9％、87.5％、82.1％and 78.6％in TIPS＋GCVEgroup，respectively，w hich indicated no significant difference（χ2＝0.736，P＝0.328）. Survival rates in 6 Months，12 Months，24 Months and 48 Months after operation were 93.0％、88.4％、83.7％and 72.1％in TIPSgroup，respectively，and 94.6％、92.9％、87.5％and 80.4％in TIPS＋GCVEgroup，respectively，w hich pointed out no significant difference（χ2＝2.18，P＝0.094）. Conclusion The combined treatment of TIPSwith GCVEcould reduce rebleeding rate of esophageal and gastric varices，w hich is More effective than TIPSalone，with reliable security and satisfactory long-term efficacy.

【Key words】Transjugular intrahepatic portosystemic shunt；Therapeutic em bolization；Upper gastrointestinal bleeding；Hypertension，portal；Esophageal and gastric varices

收稿日期：（2015-07-16）

Corresponding author：TANGYing-mei，Email：tangyingmei_med@163.com

通信作者：唐映梅，Email：tangying mei_med@163.com

基金項目：國家自然科學基金（81360072）；云南省自然科學基金（2012 FD095）；云南省教育廳科研基金重點項目（2014Z125，2015Z146）

作者單位：650011 云南省第三人民醫(yī)院肝病中心（邵慶華，鄭盛，楊涓，張帆）；昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院肝病中心（楊晉輝，唐映梅）共同第一作者：鄭盛