補腎化痰法改善多囊卵巢綜合征糖脂代謝紊亂的研究進展*

耿紅玲 任晉洪 徐 珉

(廣東省中醫(yī)院婦科，廣東 廣州 510120)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是女性常見的一種內(nèi)分泌代謝紊亂疾病。在育齡期婦女中的發(fā)病率為6%～15%[1]。其臨床特征包括排卵障礙、雄激素升高以及卵巢多囊樣改變等，常伴有高胰島素血癥和糖脂代謝紊亂，從而致代謝綜合征、心血管疾病的風險增加。PCOS的病因和發(fā)病機制復雜，至今尚不明確，胰島素抵抗(Insulin resistance，IR)和高雄激素血癥為 PCOS 的主要病理特征，且胰島素抵抗是其發(fā)病的中心環(huán)節(jié)和致病基礎之一[2]，更是發(fā)生糖脂代謝紊亂的重要因素。PCOS患者中有70%存在IR[3]。同時研究[4]顯示PCOS胰島素抵抗患者血脂水平升高，血脂異常與胰島素抵抗呈相關性。所以大多數(shù)PCOS患者存在糖脂代謝紊亂。異常糖脂類堆積轉化為痰，痰為陰邪，損傷脾腎之陽，阻礙脾氣運化水液和腎主行水功能，則導致體內(nèi)水液代謝失常，聚為痰濕[5]。肥胖PCOS的中醫(yī)病因主要是腎氣—天癸—沖任—胞宮失調(diào)，以腎虛為本，痰濁阻滯為標，臨床多見虛實夾雜。研究[6]顯示臨床有40%～50%PCOS患者被辨證為腎虛痰濕型。查閱近5年文獻，發(fā)現(xiàn)采用補腎化痰法改善PCOS糖脂代謝紊亂的療效顯著，現(xiàn)將其綜述如下。

1 腎虛痰濕為PCOS的主要病機

PCOS在中醫(yī)古籍中并無記載，根據(jù)其臨床表現(xiàn)常被歸為“月經(jīng)后期”“癥瘕”等疾病范疇。腎藏精，主生殖，腎精通過經(jīng)脈滋養(yǎng)沖任。《傅青主女科》云：“經(jīng)水出諸腎”，腎藏精，精化血，精血同源，腎精充足，血海滿盈，月經(jīng)才能如時而下。腎精虧虛，沖任失養(yǎng)，可致月經(jīng)后期; 腎精虧虛，沖任虧損，無以化為經(jīng)血，則致閉經(jīng)；腎陰虧損，沖任不固，不能攝精成孕，遂致不孕?！夺t(yī)方集解·婦人門》云：“婦人肥盛經(jīng)水二三月一行者，是痰盛而軀脂閉塞”?！杜魄幸吩疲骸胺拾讒D人，經(jīng)閉而不通者，必是濕痰與脂膜壅塞之故也”。《丹溪心法》云：“肥盛婦人，稟受甚厚，恣于酒食，經(jīng)水不調(diào)，不能成孕，以軀脂滿溢，濕痰閉塞子宮故也”。若腎陽虛衰不能溫蘊脾陽，則痰濕內(nèi)生，流注沖任、壅阻胞脈而發(fā)本病?！端貑枴つ嬲{(diào)論》指出：“腎者水藏，主津液”。腎具有升清降濁的氣化之功，腎氣虛則不能化氣行水。清氣不得升，陰濁不得降，水濕內(nèi)停，積聚成痰，阻遏胞宮氣機而發(fā)為本病。痰濕既可作為腎氣虛的病理產(chǎn)物，又可作為病因而進一步加重水液停滯。張景岳《景岳全書》云:“痰之化無不在脾,痰之本無不在腎”。對于腎氣虛引起的痰濕PCOS應治以補腎化痰為法，從而達到腎氣足而痰濁自清之目的。故本病其本在腎，其標在痰濕，因而根本治法在于補腎化痰。

2 補腎化痰法治療PCOS糖脂代謝紊亂研究現(xiàn)狀

2.1 臨床研究 李宛靜等[7]發(fā)現(xiàn)補腎化痰法(菟絲子、桑椹、枸杞子、蒼術、陳皮等)可顯著改善肥胖型PCOS-IR患者的腎虛痰濕型證候，具有下調(diào) LH/ FSH、T等性激素水平及FINS、BMI的趨勢，認為補腎化痰中藥可逆轉肥胖型PCOS-IR患者生殖內(nèi)分泌激素水平，改善糖脂代謝情況。魏偉峰等[8]采用補腎化痰方(仙茅20 g，淫羊藿20 g，蒼術15 g，清半夏10 g，續(xù)斷15 g，菟絲子20 g，當歸10 g，丹參15 g，紅花10 g，山楂15 g，澤瀉15 g，生薏苡仁15 g，膽南星15 g，香附10 g，甘草15 g)治療腎虛痰濕型PCOS患者，發(fā)現(xiàn)在總有效率、體質量指數(shù)、血清性激素下降方面效果優(yōu)于二甲雙胍，降低血總膽固醇方面與單純二甲雙胍無明顯差異，降低高胰島素血癥方面不如二甲雙胍，但也取得一定效果。張娟[9]采用補腎化痰方(薏苡仁20 g，桑寄生、枸杞子、川續(xù)斷、山藥、法半夏、茯苓、蒼術、當歸及枳殼各15 g，陳皮10 g)聯(lián)合達英-35片治療PCOS，發(fā)現(xiàn)觀察組患者的TC、TG、LDL-C及Apo-B、FSG、FINS及IR水平均明顯低于對照組(P<0.01)，并認為該方中所含薏苡仁、茯苓、半夏等化痰祛濕之藥的配合共同發(fā)揮了祛痰化濕之功，有效改善了PCOS的IR及脂代謝異常狀況。李娟等[10]采用補腎化痰湯(菟絲子15 g，肉蓯蓉15 g，熟地黃15 g，巴戟天12 g，女貞子12 g，墨旱蓮15 g，莪術10 g，生白術12 g，紅花15 g，丹參15 g，虎杖10 g，甘草10 g)聯(lián)合二甲雙胍對PCOS患者胰島素抵抗、糖脂代謝的影響研究發(fā)現(xiàn)，觀察組血糖代謝指標和血脂代謝改善程度均優(yōu)于對照組(P<0.05) ，認為補腎化痰湯在改善糖脂代謝方面發(fā)揮了很好的作用。劉美琪[11]觀察補腎化痰方(紫石英15 g，淫羊藿10 g，陳皮10 g，法半夏6 g，茯苓10 g，蒼術10 g，川牛膝10 g，赤芍10 g，當歸10 g，丹參10 g，川芎10 g，香附10 g，生山楂10 g)聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖型PCOS的臨床效果，發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)合可改善患者中醫(yī)證候，減輕體質量，降低LH、T、LH/FSH、FINS，升高SHBG水平，改善患者的內(nèi)分泌及糖代謝，臨床綜合療效優(yōu)于單一二甲雙胍組。黃婷等[12]的Meta分析認為，補腎化痰中藥在改善PCOS合并胰島素抵抗患者的性激素及糖代謝方面與二甲雙胍療效相當，且能有效改善臨床癥狀，降低中醫(yī)證候評分，提高治療總有效率，安全性高。

連方等[13]臨床研究發(fā)現(xiàn)，二至天癸合啟宮丸方可能通過上調(diào)卵巢顆粒細胞p-AKT和GLUT4蛋白表達，改善PCOS患者卵巢胰島素抵抗，提升卵母細胞發(fā)育潛能，改善PCOS患者的IVF-ET結局，并認為補腎化痰中藥正是通過作用于AKT-GLUT4胰島素代謝通路來改善PCOS患者妊娠結局。陳小娟[14]運用代謝組學技術對補腎化痰方聯(lián)合二甲雙胍治療腎虛痰濕型PCOS患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能有效改善患者的月經(jīng)周期、BMI、中醫(yī)證候積分、性激素、糖脂代謝及酪酪肽(PYY)水平，但聯(lián)合補腎化痰方效果更佳，初步判斷補腎化痰方可能通過影響性腺軸、腎上腺軸以及腸腦軸發(fā)揮療效而改善糖脂代謝。

對于補腎化痰法改善PCOS糖脂代謝紊亂的臨床研究多數(shù)從患者血糖、胰島素及血脂檢測來評價補腎化痰中藥的療效，對于其作用機制的研究為數(shù)不多，以后可在作用機制方面深入研究。

2.2 實驗研究 田璐等[15]研究發(fā)現(xiàn)補腎化痰方(菟絲子15 g，覆盆子15 g，淫羊藿15 g，蒼術15 g，當歸15 g，川芎15 g，穿山甲10 g，香附15 g，枳殼15 g，桃仁15 g，膽南星10 g，茯苓15 g)能夠顯著抑制多囊卵巢模型大鼠血清胰島素水平，同時能夠降低胰島素受體基因及蛋白表達水平。黃映紅等[16]研究補腎化痰法(菟絲子30 g，覆盆子30 g，桑椹30 g，補骨脂10 g，鹿角霜10 g，紫河車10 g，茯苓20 g，陳皮15 g，車前子15 g，肉蓯蓉15 g等)對肥胖型PCOS雌鼠脂聯(lián)素受體AdipoR1、AMP依賴的蛋白激酶AMPK的影響及其調(diào)控胰島素抵抗的作用，發(fā)現(xiàn)治療組大鼠卵巢組織AdipoR1和p-AMPK表達顯著增高，認為補腎化痰法可能發(fā)揮激活APN信號通路的作用,同時各治療組大鼠血清FBG、FINS、HOMA-IR降低，卵巢組織INR表達增高，認為補腎化痰法能增加卵巢組織的胰島素敏感性，改善卵巢局部胰島素抵抗，并推測可能是通過上調(diào)APN信號通路實現(xiàn)對肥胖型PCOS伴發(fā)IR的調(diào)控。鄧蒂斯等[17]研究發(fā)現(xiàn)，補腎化痰中藥高、中劑量組卵巢顆粒細胞中AdipoR1/2的表達增高；同時中藥高、中劑量組卵巢顆粒細胞p38MAPK、smad1/3、CCND2表達量均增高，推測補腎化痰法通過增強APN信號通路，促進顆粒細胞增殖，促進卵泡的生長發(fā)育改善卵巢功能，提高妊娠率；并認為補腎化痰方能活化AdipoR，并上調(diào)PPARα/β/γ的表達，改善由生殖內(nèi)分泌紊亂引起的卵巢局部糖脂代謝紊亂，為卵母細胞發(fā)育為優(yōu)勢卵泡提供良好環(huán)境[18]。張純等[19]研究發(fā)現(xiàn)補腎化痰中藥高、中劑量組雌鼠血清 FBG、TC、TG、LDL、游離脂肪酸(FFA)含量均降低，脂肪酸轉運蛋白1(FATP1)、HDL的表達均升高，提示補腎化痰方能有效改善肥胖型PCOS雌鼠糖脂代謝紊亂。此外，中藥高、中劑量組雌鼠血清APN含量增高，卵巢顆粒細胞脂聯(lián)素受體2(AdipoR2)、p38MAPK表達增高，則提示補腎化痰方能活化脂聯(lián)素APN介導的p38MAPK信號通路，并認為補腎化痰方改善肥胖型PCOS糖脂代謝紊亂的機制可能是通過激活APN/p38MAPK信號通路而實現(xiàn)的。姚知林等[20]研究補腎化痰方(淫羊藿9 g，菟絲子9 g，墨旱蓮9 g，女貞子9 g，半夏8 g，蒼術6 g，茯苓6 g，赤芍8 g，桃仁8 g，丹參8 g，甘草3 g)聯(lián)合二甲雙胍對PCOS雌鼠TLR4/NF-κB炎性信號通路、氧化應激和胰島素抵抗的影響，發(fā)現(xiàn)補腎化痰方聯(lián)合二甲雙胍能夠顯著改善PCOS雌鼠胰島素抵抗和糖代謝異常狀態(tài)，其機制可能與下調(diào)TLR4/NF-κB炎性信號通路，降低下游IL-6和 TNF-α等炎性細胞因子表達，抑制氧化應激有關。熊倩等[21]研究發(fā)現(xiàn)，補腎化痰方(菟絲子30 g，覆盆子30 g，桑椹30 g，補骨脂10 g，鹿角霜10 g，紫河車 10 g，茯苓20 g，陳皮15 g，車前子15 g，肉蓯蓉15 g)能改善PCOS模型大鼠卵泡發(fā)育，降低血清T水平，糾正高雄激素狀態(tài)，能減少血清游離脂肪酸(FFAs)的釋放，且補腎化痰方高、低劑量組血清T、FFAs改善差異有統(tǒng)計學意義，提示補腎化痰方對肥胖高雄激素狀態(tài)和PCOS脂代謝的改善作用可能存在量效關系；同時該方能降低卵巢組織中IL-1R、NF-κB的表達，抑制NLRP3/ASC2/Caspase1炎癥信號通路的活化和轉導，認為以上可能是補腎化痰方改善肥胖型PCOS 雌鼠卵巢慢性低度炎癥的機制。

對于補腎化痰法改善PCOS糖脂代謝紊亂的基礎研究多數(shù)是從調(diào)控胰島素抵抗或炎癥的信號通路方面研究，是否存在其他調(diào)控通路需要深入探討。

3 小結

綜上所述，通過臨床和實驗研究發(fā)現(xiàn)，補腎化痰法可改善PCOS糖脂代謝紊亂，其作用可能通過多途徑、多靶點、多環(huán)節(jié)的干預達到，但是其深入的藥物機制及作用機制仍需進一步研究，以便闡釋中醫(yī)藥治療機制，充分發(fā)揮中醫(yī)藥的獨特優(yōu)勢。