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    膿毒癥誘導(dǎo)的腸損傷及其防治措施的研究進(jìn)展

    2016-03-26 00:51:39李香琴馬曉媛田李星綜述梁華平審校
    重慶醫(yī)學(xué) 2016年11期
    關(guān)鍵詞:預(yù)防膿毒癥治療

    李香琴,馬曉媛,田李星 綜述,梁華平 審校

    (第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所/創(chuàng)傷燒傷與復(fù)合傷國家重點實驗室,重慶 400042)

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    膿毒癥誘導(dǎo)的腸損傷及其防治措施的研究進(jìn)展

    李香琴,馬曉媛,田李星 綜述,梁華平 審校

    (第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所/創(chuàng)傷燒傷與復(fù)合傷國家重點實驗室,重慶 400042)

    [關(guān)鍵詞]膿毒癥;腸損傷;預(yù)防;治療

    膿毒癥是一種由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征,是目前住院患者最大的威脅之一。 而腸道在膿毒癥的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用,腸道既是膿毒癥受累的重要器官之一,又是加重膿毒癥反應(yīng)的器官。正常情況下,腸道細(xì)菌及其產(chǎn)物與腸道黏膜屏障存在動態(tài)平衡,腸道黏膜屏障可以防止水分和電解質(zhì)的丟失,阻止抗原和微生物進(jìn)入體內(nèi),同時又可以使人體和環(huán)境實現(xiàn)分子交換,從而攝取食物中的營養(yǎng)物質(zhì)[1]。因此,完整的腸黏膜屏障是防止腸源性疾病和保障身體營養(yǎng)供應(yīng)必不可少的。膿毒癥時,腸道內(nèi)環(huán)境平衡失調(diào),炎性因子產(chǎn)物增加, 細(xì)胞凋亡增多, 腸道黏膜屏障受到破壞,腸黏膜通透性發(fā)生改變, 致使腸道菌群失調(diào),進(jìn)而引發(fā)菌血癥和多器官功能衰竭。因此,腸道在膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要的作用。

    1膿毒癥誘發(fā)的腸損傷

    1.1通透性改變腸上皮細(xì)胞和細(xì)胞間的緊密連接共同構(gòu)成腸的選擇性屏障,使腸內(nèi)容物選擇性通過而阻止抗原、微生物及其毒素進(jìn)入機(jī)體。膿毒癥時,各種炎性因子及內(nèi)毒素等可通過影響緊密連接蛋白的表達(dá)和分布,使緊密連接遭到破壞,腸黏膜屏障受損,通透性增加,腸道細(xì)菌及毒素透過腸黏膜上皮引起腸源性感染,進(jìn)而導(dǎo)致多器官功能衰竭。研究表明,肌球蛋白輕鏈激酶(mlck) 活性增加將導(dǎo)致肌球蛋白輕鏈磷酸化和肌球蛋白依賴的Mg2+-ATPase通道開放,腸通透性增加[2]。

    1.2腸動力改變正常生理條件下,腸道節(jié)律性收縮、舒張,通過蠕動吸收營養(yǎng)物質(zhì),排出廢物。膿毒癥時,腸道組織損傷,生理環(huán)境被破壞,腸動力學(xué)功能發(fā)生改變。Eskandari等[3]發(fā)現(xiàn)脂多糖(LPS)活化腸道定居的巨噬細(xì)胞,使其誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)表達(dá)升高,一氧化氮(NO)產(chǎn)生增多,減弱腸的收縮反應(yīng),提示NO在膿毒癥誘導(dǎo)的腸損傷中起著重要作用。Gonzalo等[4]發(fā)現(xiàn)LPS通過絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑影響小腸平滑肌的收縮性,LPS與TLR4結(jié)合啟動下游的MAPK信號通路,進(jìn)而上調(diào)細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)、p38、C-Jun氫基末端激酶(JNK)的表達(dá),使炎性因子和自由基生成增多,損傷腸黏膜平滑肌。

    1.3菌群失調(diào)及移位正常機(jī)體內(nèi)寄居著多種微生物菌群,它們以微生態(tài)平衡的方式共生于人體腸道內(nèi),其中99%由厭氧菌構(gòu)成。膿毒癥導(dǎo)致腸道微生態(tài)失衡,厭氧菌數(shù)量下降,病原菌的黏附及定植能力大大增強(qiáng),病原微生物可透過腸黏膜屏障進(jìn)入血液及淋巴液,通過血液循環(huán)到達(dá)全身各個部位,引起腸源性感染。在嚴(yán)重打擊下,腸道致病菌增加的同時,益生菌則明顯減少,而腸道益生菌數(shù)量的下降,可能更加促進(jìn)了致病菌對腸上皮的黏附和細(xì)菌易位。

    2膿毒癥誘導(dǎo)的腸損傷機(jī)制

    2.1細(xì)胞因子及黏附分子增多膿毒癥的發(fā)病本質(zhì)是過度的炎性反應(yīng),機(jī)體的免疫系統(tǒng)被激活,產(chǎn)生大量炎性因子,并且腸道也被認(rèn)為是產(chǎn)生炎性因子的器官。

    2.1.1TNF-α有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)TNF-α可以通過核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB) p50/p65途徑來上調(diào)MLCK基因的活性和轉(zhuǎn)錄,從而提高肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK)蛋白水平來增加腸道通透性[5]。 Al-Sadi等[6]發(fā)現(xiàn)TNF-α可以通過MAPK途徑來改變腸通透性,TNF-α使ERK1/2快速活化,進(jìn)而活化Elk-1,活化的Elk-1結(jié)合到MLCK啟動子上,使MLCK高度表達(dá)。

    2.1.2IL-6研究表明IL-6在腸道和全身性炎癥反應(yīng)中都起著重要作用。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)IL-6可以活化JNK及其亞基轉(zhuǎn)錄因子AP-1,活化的AP-1進(jìn)一步活化claudin-2基因,使claudin-2轉(zhuǎn)錄和表達(dá)增加,增加腸通透性[7]。

    2.1.3IL-1β IL-1β作為重要的促炎因子,在腸道的炎癥應(yīng)答中也起著重要作用。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)IL-1β增加腸通透性與p38激酶信號通路相關(guān),IL-1β活化p38激酶下游的轉(zhuǎn)錄因子ATF-2,使其轉(zhuǎn)錄入核并與MLCK啟動子區(qū)域的cAMP反應(yīng)元件結(jié)合,提高M(jìn)LCK的表達(dá)[8]。 也有學(xué)者認(rèn)為IL-1β通過活化MEKK-1來活化經(jīng)典的NF-κB信號通路,使p65/p50入核啟動MLCK的轉(zhuǎn)錄和翻譯[9]。

    2.1.4細(xì)胞間黏附分子(ICAM)與血管間黏附分子(VCAM)ICAM-1是炎性反應(yīng)早期白細(xì)胞募集的重要因素,VCAM-1則在晚期白細(xì)胞浸潤過程中起著關(guān)鍵作用。當(dāng)腸黏膜屏障損傷時,細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物進(jìn)入機(jī)體活化免疫細(xì)胞,產(chǎn)生更多的促炎因子和趨化蛋白,后者使 ICAM-1和VCAM-1水平升高,白細(xì)胞募集增多,組織炎癥損傷加重。

    2.2上皮細(xì)胞凋亡增多Piguet等[10]給小鼠注射一定劑量TNF-α后發(fā)現(xiàn),腸絨毛的上皮細(xì)胞出現(xiàn)凋亡和脫離,腸黏膜caspase 1、2、3、6及cathepsin D的表達(dá)都升高,caspase抑制劑(ZVAD-fmk)能明顯逆轉(zhuǎn)腸上皮細(xì)胞的凋亡和脫落,改善腸絨毛的萎縮,提示TNF-α誘導(dǎo)的凋亡蛋白酶caspase過度活化在腸黏膜損傷中起著重要作用。Coopersmith等[11]發(fā)現(xiàn),抗凋亡蛋白Bcl2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠更能耐受因caspase3過度活化而引起的腸細(xì)胞的凋亡,提高實驗動物的生存率。膿毒癥時上皮細(xì)胞凋亡程度與腸道氧化應(yīng)激水平相關(guān),并認(rèn)為這種過度凋亡可能是凋亡控制蛋白Bcl-2/Bax比例失調(diào)導(dǎo)致的,說明caspase調(diào)控的凋亡控制蛋白的異常表達(dá)對腸上皮細(xì)胞的凋亡發(fā)揮重要作用。

    3干預(yù)措施

    目前對于喪失腸道屏障功能的患者,傳統(tǒng)的治療方法是使用抗菌藥物來直接抵抗革蘭陰性菌的侵襲,或是使用兒茶酚胺來改善腸的灌流功能。腸道黏膜屏障和菌群分布有著重要的意義,如何改善屏障功能和菌群分布也開始受到關(guān)注。 此外,一些藥物在膿毒癥誘發(fā)的腸損傷模型中對腸道屏障功能和通透性有一定的改善,這些藥物在其他的人群或疾病中的療效仍需要更多的干預(yù)試驗去證實。

    3.1臨床干預(yù)措施目前臨床上主要是通過腸內(nèi)外營養(yǎng)支持和益生菌治療來改善膿毒癥誘發(fā)的腸損傷。腸內(nèi)營養(yǎng)克服了腸外營養(yǎng)的不足,改善了營養(yǎng)物質(zhì)不能與腸道黏膜接觸的弊端,防止黏膜萎縮,增強(qiáng)胃腸道運動,降低腸道內(nèi)菌群移位。研究證實,益生菌對膿毒癥患者疾病的發(fā)展有著積極的作用,可以調(diào)理機(jī)體免疫力和維持胃腸道功能[12]。益生菌已經(jīng)越來越多地被應(yīng)用到臨床來預(yù)防感染和膿毒癥的發(fā)生,但存在一定的安全性問題,在應(yīng)用中受到一定的局限。

    3.2探索中的干預(yù)措施

    3.2.1干預(yù)炎性介質(zhì)膿毒癥的發(fā)病本質(zhì)是過度的炎性反應(yīng),大量的研究表明炎性因子高的患者更易死亡,并且阻斷細(xì)胞因子可以改善實驗動物的預(yù)后。炎性介質(zhì)抑制劑或中和劑能有效改善實驗動物的生命體征,降低死亡率。Dominguez等[13]用抗TNF-α的抗體治療膿毒癥小鼠后,發(fā)現(xiàn)其能逆轉(zhuǎn)膿毒癥誘發(fā)的腸損傷并提高實驗動物的存活率。 Zhao等[14]發(fā)現(xiàn)Hsp90抑制劑根赤殼菌素可以減輕膿毒癥小鼠腸道炎性反應(yīng),改善腸道的通透性。然而,也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)單一調(diào)控一種或幾種特定的細(xì)胞因子并沒有達(dá)到預(yù)期的治療效果。

    3.2.2受體阻斷劑或激動劑張璐瑤等[15]發(fā)現(xiàn)β受體阻斷劑艾司洛爾能減少膿毒癥大鼠細(xì)菌移位,降低腸黏膜損傷。其對腸黏膜的保護(hù)作用可能是通過改善腸的微循環(huán)、加強(qiáng)腸蠕動來實現(xiàn)。艾司洛爾還能抑制交感神經(jīng)的過度活化,減輕炎性反應(yīng)。Sharawy等[16]發(fā)現(xiàn)雌二醇受體激動劑能減少白細(xì)胞募集,改善腸道微循環(huán)。提示甾體類激素雌二醇對膿毒癥誘導(dǎo)的腸損傷的保護(hù)潛能。Lehmann等[17]發(fā)現(xiàn)大麻素受體2(CB2R)激動劑HU308能減少腸道白細(xì)胞的黏附和炎性介質(zhì)的釋放,提示靶向CB2R途徑的藥物可以作為治療膿毒癥的潛在藥物。

    3.2.3干預(yù)信號通路

    3.2.3.1Nrf2-ARE通路Nrf2是重要的抗氧化應(yīng)激通路,正常情況下,Nrf2以Keap1-Nrf2異二聚體的形式存在細(xì)胞質(zhì)中,在受到自由基或化學(xué)因子刺激時,Nrf2與Keap1解離并活化,活化的Nrf2進(jìn)入細(xì)胞核,與抗氧化反應(yīng)元件(ARE) 結(jié)合,啟動ARE下游的基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)以抵抗內(nèi)外界的有害刺激。Li等[18]發(fā)現(xiàn)活化Nrf2抗氧化反應(yīng)元件相關(guān)的信號通路能減少促炎因子HMGB1,從而保護(hù)膿毒癥誘導(dǎo)的腸損傷,提高大鼠的生存率。

    3.2.3.2IκB/NF-κB 通路IκB/NF-κB信號通路參與機(jī)體的免疫應(yīng)答和炎性反應(yīng),NF-κB活化后啟動下游的靶基因,使炎性因子和黏附分子表達(dá)增加。Yang等[19]發(fā)現(xiàn)重組人腦利鈉肽(rhBNP)可以抑制IκB的磷酸化和NF-κB的活化,減少炎性介質(zhì)TNF-α和IL-6的釋放。 Song等[20]證實茶黃素可以抑制IκB磷酸化和降解,阻止NF-κB P65入核,從而在轉(zhuǎn)錄水平降低ICAM-1和VCAM-1的表達(dá),進(jìn)而減少腸黏膜上皮細(xì)胞的損傷。

    3.2.3.3MAPK 通路MAPK是細(xì)胞內(nèi)的一類絲氨酸、蘇氨酸蛋白激酶,MAPK信號途徑主要包括ERK1/2、JNK、p38 MAPK。Song等[20]證實茶黃素不僅可以抑制NF-κB信號通路,還可以減少JNK 的活化,減少炎性介質(zhì)的生成。De Filippis等[21]發(fā)現(xiàn)褪黑激素可以抑制p38 MAPK的活化,從而減輕腸組織的氧化應(yīng)激反應(yīng)。

    3.2.3.4SCF/c-kit 通路SCF/c-kit 信號通路對Cajal間質(zhì)細(xì)胞(ICCs)的生長和分化及維持其節(jié)律性有著重要的作用。 Miao等[22]發(fā)現(xiàn)厚樸酚可以阻止膿毒癥誘導(dǎo)的c-kit 磷酸化及其天然配體干細(xì)胞因子(SCF)表達(dá)的降低,維持ICCs的功能,從而阻止膿毒癥誘導(dǎo)的腸動力障礙。

    3.2.3.5TLRs通路TLRs能夠識別多種病原體相關(guān)分子模式(PAMPS),其中TLR2、TLR4、TLR9被認(rèn)為與膿毒癥的發(fā)病過程密切相關(guān)。Li等[23]發(fā)現(xiàn)黃連素能降低TLR2、TLR4及升高TLR9的表達(dá),減少細(xì)胞因子TNF-α和IL-6的產(chǎn)生,從而維持緊密連接蛋白ZO-1、occludin、claudin-4的表達(dá),減少腸黏膜細(xì)胞的死亡,改善膿毒癥引起的腸通透性的增加。

    3.2.4氫氣治療自2007年有學(xué)者報道低濃度的氫氣(<4%)對局灶性腦缺血在灌注損傷有保護(hù)作用以來,越來越多的研究證實氫氣對其他疾病也有保護(hù)作用。Li等[18]發(fā)現(xiàn)氫氣能活化內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)Nrf2-ARE通路,降低HMGB1的水平來發(fā)揮腸組織的保護(hù)作用,并能提高膿毒癥小鼠的生存率。

    3.2.5大黃研究表明,大黃可以抑制NF-κB活性,減少炎性細(xì)胞因子釋放而達(dá)到抑制炎性反應(yīng)的作用;減少胃腸道細(xì)菌和真菌數(shù)量及種類,保護(hù)腸道正常菌群,減少腸源性感染的發(fā)生;降低血清中HMGB-1的水平,對膿毒癥大鼠具有治療作用[24-25]。

    3.2.6谷氨酰胺有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在腸外營養(yǎng)中添加谷氨酰胺能調(diào)節(jié)腸上皮淋巴細(xì)胞分泌細(xì)胞因子,維持腸屏障功能[26]。Tung等[27]發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺通過增加腸黏膜免疫系統(tǒng)的CD8αα+T細(xì)胞受體(TCR)αβ+腸上皮淋巴細(xì)胞(IELs)的比例來減輕腸道炎性反應(yīng),進(jìn)而緩解腸上皮損傷。

    3.2.7其他藥物Ozturk等[28]發(fā)現(xiàn)來氟米特可以減少蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的過氧化來減輕腸道的氧化損傷。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),一些內(nèi)源性的物質(zhì)如胰高血糖素樣肽-2、褪黑激素、血紅素加氧酶-1、脫氫異雄酮等都可以逆轉(zhuǎn)膿毒癥誘導(dǎo)的腸損傷,其保護(hù)機(jī)制有些還尚未明確。本團(tuán)隊前期研究發(fā)現(xiàn),胍丁胺可能通過抑制LPS誘導(dǎo)的NF-κB入核,減少炎性因子的合成和釋放,對膿毒癥小鼠的器官有保護(hù)作用,其對腸道的保護(hù)作用機(jī)制還有待證實。 總之,胍丁胺具有強(qiáng)大的抗炎作用,在膿毒癥等炎癥相關(guān)疾病的治療領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。

    4展望

    盡管對膿毒癥的研究取得了不少的成就,但膿毒癥的防治仍是世界難題,全球膿毒癥聯(lián)盟及其創(chuàng)辦成員發(fā)起了創(chuàng)辦世界膿毒癥日的號召,并將2012年9月13日定為首個世界膿毒癥日。腸道在膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演者重要角色,膿毒癥誘發(fā)腸損傷,而腸損傷又加重腸源性感染,促進(jìn)膿毒癥的發(fā)展。臨床對腸黏膜損傷的診斷主要以腸功能障礙和衰竭的臨床表現(xiàn)為依據(jù),再輔以其他功能指標(biāo)的檢測。目前對膿毒癥誘導(dǎo)的腸損傷研究中存在不足:(1)影響腸道屏障功能的因素是多方面的,其作用機(jī)制還不十分明了,缺乏一套成熟的反映腸道屏障受損的理論基礎(chǔ);(2)目前雖然發(fā)現(xiàn)某些分子或藥物具有腸黏膜保護(hù)作用,但都缺乏腸道特異性,近年來的藥物研究主要集中在開發(fā)特異性的炎性介質(zhì)抑制劑、阻斷劑或中和劑,盡管有些藥物在動物模型上取得較好療效,但其臨床療效還有待證實;(3)缺乏新的治療手段,如干細(xì)胞治療在輻射誘導(dǎo)的腸損傷中取得了一定進(jìn)展,但在膿毒癥誘導(dǎo)的腸損傷中的研究未見報道。 未來的研究應(yīng)加強(qiáng)對腸損傷發(fā)病機(jī)制的研究,尋找新的更有效的干預(yù)靶點和干預(yù)手段。

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    doi:·綜述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.11.042

    作者簡介:李香琴(1990-),碩士,主要從事免疫與感染研究。

    [中圖分類號]R3

    [文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

    [文章編號]1671-8348(2016)11-1571-03

    (收稿日期:2015-10-25修回日期:2015-12-29)

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