細胞因子在類風濕性關(guān)節(jié)炎中的研究進展*

趙曉菲，安　高，郭亞春，邢恩宏，宋鴻儒△

（1.承德醫(yī)學院，河北承德 067000；2.承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院）

綜述講座

細胞因子在類風濕性關(guān)節(jié)炎中的研究進展*

趙曉菲1，安高1，郭亞春1，邢恩宏2，宋鴻儒1△

（1.承德醫(yī)學院，河北承德 067000；2.承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院）

類風濕關(guān)節(jié)炎；細胞因子；白介素

類風濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性、炎癥性、組織特異性自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜組織的慢性炎癥病變，病理特征是慢性炎癥細胞浸潤，滑膜增厚、血管新生等，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形，功能喪失，其病因和發(fā)病機制較復(fù)雜，至今仍未完全明確。但有較多研究表明：在RA的發(fā)病及病程中，免疫細胞及其分泌的細胞因子均起著非常重要的作用。活化的免疫細胞（淋巴細胞、單核巨噬細胞等）可以分泌多種細胞因子，這些細胞因子能介導(dǎo)細胞間的信息傳遞，參與炎癥反應(yīng)、誘導(dǎo)免疫細胞分化。在RA的發(fā)生發(fā)展中，研究較多的細胞因子有IL-2、IL-6、TNF-a、IFN-γ、IL-4、IL-10、TGF-β等，但近年來新發(fā)現(xiàn)的一些細胞因子，其對RA的作用也逐漸被闡明。本文就這些新發(fā)現(xiàn)的細胞因子在RA中的作用綜述如下。

1　IL-17

IL-17A，由Rouvier首次發(fā)現(xiàn)并命名，屬于IL-17細胞因子家族的標志性細胞因子，主要由Th17細胞、γδT細胞和NK細胞分泌，在TGF-β和IL-1β存在的情況下可誘導(dǎo)iNKT細胞產(chǎn)生IL-17［1］。IL-17是一種促炎性的細胞因子，能在機體抗胞外菌和真菌感染中能發(fā)揮關(guān)鍵作用［2］。IL-17的異常表達也與自身免疫性疾病有關(guān)。IL-17能夠促進TNF-a分泌，進而誘導(dǎo)滑膜液中IL-1、IL-6等細胞因子的表達，協(xié)同促進RA發(fā)?。?］。IL-17在未經(jīng)治療的RA患者血清和滑膜液中高表達，與同期就診的骨關(guān)節(jié)炎（OA）患者具有明顯差異，與患者超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、類風濕因子（RF）、疾病活動度（DAS28）、X線片Sharp評分呈正相關(guān)［4-6］。接受治療后的RA患者血清中IL-17水平、RF水平及疾病活動度評分均有不同程度的降低［7］，提示IL-17可作為RA患者病情活動的檢測指標和治療效果的觀測指標。近年來，已有抗IL-17單克隆抗體投入臨床試驗［8］，但目前還沒有確切的研究數(shù)據(jù)，現(xiàn)在有關(guān)抗IL-17治療RA的研究大多應(yīng)用于動物實驗?zāi)Ｐ停?］，拮抗IL-17治療RA，已引起醫(yī)學界的廣泛關(guān)注。

2　IL-21

IL-21在2000年發(fā)現(xiàn)并命名，與IL-2家族成員共用一個受體亞單位γ鏈，屬于IL-2細胞因子家族成員，該家 族 還 有IL-4、IL-7、IL-9、IL-13、IL-15等 細 胞 因 子。IL-21主要由CD4+T細胞和NK細胞分泌產(chǎn)生，可以通過激活JAK/STAT信號通路，影響細胞的增殖［10］、活化、分化，促進其免疫功能的發(fā)揮。研究發(fā)現(xiàn)［15］，IL-21能夠促進RA患者和CIA模型小鼠的破骨細胞生成，參與骨質(zhì)破壞，能夠誘導(dǎo)滑膜釋放基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metallo proteinases，MMPs）參與關(guān)節(jié)病變，同時，IL-21還可以誘導(dǎo)RA患者外周血單個核淋巴細胞（PBMC）激活，分泌大量促炎癥細胞因子TNF-a、IFN-γ、IL-2［12］，這些炎癥因子已經(jīng)被證實參與了RA的發(fā)病。臨床研究發(fā)現(xiàn)［13］，RA患者血清中IL-21高表達，用甲氨蝶呤聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療RA患者24周后，RA患者血清IL-21水平明顯低于入院治療前［14］，說明IL-21在RA發(fā)病中發(fā)揮重要作用。從這些結(jié)果我們可以預(yù)測，用靶向IL-21的藥物治療RA，應(yīng)該是一個不錯的研究方向。

3　IL-22

IL-22是IL-10家族的一員，主要由Th17、Th22、NK等細胞產(chǎn)生。高濃度的IL-22能夠激活Stat3信號途徑，促進成纖維樣滑膜細胞增殖［15］，還能誘導(dǎo)RA患者滑膜成纖維細胞分泌IL-6，進而促進幼稚T細胞向Th17細胞分化，導(dǎo)致滑膜炎癥的持續(xù)性進展，減少IL-22分泌可以阻止滑膜炎癥的破壞［16］。重組人IL-22可以通過p38MAPK/ NF-kB或者JAK2/STAT3通路，上調(diào)破骨細胞分化因子（receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand，RANKL）mRNA和蛋白的表達，促進破骨細胞的生成，影響RA的進展［17］。在研究活動期、緩解期RA患者及健康人時發(fā)現(xiàn)，處于不同時期的RA患者血清中的IL-22水平差異性明顯，RA患者的DAS28評分、CPR與骨破壞程度等指標均與IL-22呈正相關(guān)［18-19］。除此之外，IL-22在炎癥性疾病還表現(xiàn)出炎癥和抗炎的雙重作用。在研究膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠模型（CIA）時發(fā)現(xiàn)，IL-22在CIA發(fā)病起始能加快疾病的進展，但是在病情穩(wěn)定后卻能起到保護作用［20］。IL-22在自身免疫性疾病中的作用越來越受到重視，在RA病程進展中的作用也是毋庸置疑的。作為IL-10家族新發(fā)現(xiàn)的一種細胞因子，IL-22仍需進一步研究。

4　IL-23

IL-23屬于IL-12細胞因子家族成員，在結(jié)構(gòu)上與IL-12相似，主要來源于活化的單核巨噬細胞、B細胞。IL-23在RA患者血清中高表達，并與CRP、DAS28評分、X線分期呈正相關(guān)，經(jīng)過藥物治療后的RA患者血清IL-23水平和DAS28評分均下降［21-22］。應(yīng)用藥物Cilostazol通過抑制NF-kB途徑減少IL-23的生成，可以顯著改善關(guān)節(jié)炎癥破壞程度［23］。IL-23與RA的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，而且近年來有關(guān)IL-23對RA的研究越來越多，開發(fā)針對其的藥物也很有前景。

5　IL-27

IL-27屬于IL-12家族的細胞因子，主要由抗原提呈細胞產(chǎn)生，在T淋巴細胞的分化、活化中發(fā)揮重要作用［24］。RA患者血清中IL-27水平較高，經(jīng)治療后患者血清IL-27水平顯著下降，提示IL-27的過度表達可能參與了RA的免疫性致病機制［25］。重組IL-17可以使CIA模型小鼠的骨髓來源的樹突狀細胞（bone marrow-derived dendritic cells，BM-DCs）中IL-27的表達增高［26］，提示IL-17可能不是直接對關(guān)節(jié)產(chǎn)生損傷而是可能通過IL-27產(chǎn)生的作用。IL-27具有免疫抑制和免疫促進雙重特點，作為具有雙向調(diào)節(jié)作用的一種多效性免疫調(diào)節(jié)因子，有望成為新的免疫關(guān)注熱點。

6　IL-32

IL-32是在利用基因芯片技術(shù)研究誘導(dǎo)IL-18高表達時發(fā)現(xiàn)的一種新型白細胞介素，是一種促炎癥細胞因子，可以誘導(dǎo)分泌多種炎癥因子，在炎癥反應(yīng)和自身免疫性疾病中起著重要作用。IL-32可以誘導(dǎo)多種炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，在關(guān)節(jié)的破壞中有很重要的作用［27］，其亞型（IL-32γ）可以通過JNK和NF-kB通路，以劑量依賴形式上調(diào)趨化因子CCL5的表達，IL-32可以通過IL-32γ的這種趨化潛能參與RA的促炎作用［28］。IL-32能夠促進類風濕性關(guān)節(jié)炎成纖維樣滑膜細胞（RA-FLS）增殖［29］，參與RA的發(fā)病過程。在膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠的發(fā)病過程中，關(guān)節(jié)組織IL-32mRNA表達水平與對照組相比具有顯著差異，血清里的IL-32水平也隨炎癥的進展升高，RA患者血清中的IL-32水平較高，并且IL-32還與骨質(zhì)破壞程度、DAS28等臨床相關(guān)指標正相關(guān)［30］。雖然IL-32與RA病情密切相關(guān)，但目前有關(guān)IL-32的調(diào)控機制及其在臨床上的應(yīng)用研究較少，將其抗體及拮抗劑應(yīng)用于RA，具有很好前景。

7　IL-37

IL-37于2001年發(fā)現(xiàn)并命名為IL-17F，2010年將其更名為IL-37［31］，屬于IL-1家族成員。IL-1家族成員大多是促炎性細胞因子，但是IL-37不同于IL-1家族的其它成員，它是一種天然的免疫應(yīng)答抑制物，能夠抑制多種炎性因子的表達。IL-37作為一種新發(fā)現(xiàn)的細胞因子，在疾病的研究中還比較少。陳歡雪等［32］研究表明，RA患者血清的IL-37水平顯著高于正常對照組，同時，與患者的DAS28、CPR等臨床指標密切相關(guān)。雖然它的抗炎和免疫調(diào)節(jié)機制尚不完全清楚，但作為抗炎抑制因子，它的生物抑制屬性受到了大家的重視。IL-37在疾病的研究中有一些成果，但是在RA的研究較少，尤其在受體、免疫調(diào)節(jié)機制等方面仍需更加深入的研究。

8　小結(jié)

在RA發(fā)病中，各種細胞因子不是獨立存在的，它們相互調(diào)節(jié)、相互影響，形成復(fù)雜的細胞因子網(wǎng)絡(luò)。細胞因子對RA的作用研究較多，而且已經(jīng)有相關(guān)的生物制劑應(yīng)用于的臨床。隨著基因工程、細胞工程的飛速發(fā)展，研究者新發(fā)現(xiàn)了一些細胞因子，這些新發(fā)現(xiàn)的細胞因子，為RA的治療提供了新的靶點以及治療前景。

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R593.22

A

1004-6879（2016）01-053-04

2015-04-08）

* 國家自然科學基金（81273986）