DJ-1蛋白對線粒體的功能調(diào)節(jié)在帕金森病中的作用

郭涌斐，孫　懿，趙　欣，蒲小平

(北京大學藥學院分子與細胞藥理學系，北京　100191)

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DJ-1蛋白對線粒體的功能調(diào)節(jié)在帕金森病中的作用

郭涌斐，孫懿，趙欣，蒲小平

(北京大學藥學院分子與細胞藥理學系，北京100191)

中國圖書分類號: R-05; R329．24; R341; R394．2; R745.702.2

摘要:線粒體功能障礙在帕金森病( Parkinson’s disease， PD)發(fā)生過程中非常重要，DJ-1蛋白可以參與線粒體的功能調(diào)節(jié)，從而維持線粒體的正常功能。DJ-1基因突變及功能喪失時，則會導致線粒體復合物I活性和線粒體膜電位降低、線粒體斷裂以及線粒體自噬等狀況的出現(xiàn)，進而損傷神經(jīng)元，引發(fā)PD。該文針對DJ-1蛋白對線粒體的功能調(diào)節(jié)在PD中的作用進行簡要綜述。

關(guān)鍵詞:DJ-1;線粒體;帕金森病;線粒體復合物I;線粒體自噬;氧化應激;線粒體穩(wěn)態(tài)

發(fā)，E-mail: guoyongfei08@126．com;蒲小平( 1956－)，女，博士，教授，博士生導師，主要研究方向:新藥藥理學，通訊作者，E-mail: pxp2020@126．com

帕金森病( Parkinson’s disease，PD)是一種常見的多發(fā)于老年人的神經(jīng)退行性疾病，其發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)［1］。PD臨床表現(xiàn)的運動癥狀主要是靜止性震顫、運動遲緩、肌強直等，此外還會出現(xiàn)如認知功能下降、情緒障礙等非運動癥狀。神經(jīng)病理學特征包括是黑質(zhì)以及紋狀體的多巴胺( dopamine，DA)能神經(jīng)元變性缺失以及路易小體( lewy body)的形成［1］。目前關(guān)于PD具體發(fā)病機制的探索仍在繼續(xù)，研究證實，環(huán)境和遺傳等因素與其發(fā)病有著密切的關(guān)系?，F(xiàn)有的臨床治療只能緩解癥狀，卻不能阻止或逆轉(zhuǎn)疾病的進程。

近年來，在關(guān)于PD發(fā)病機制的探討中，線粒體在其中的作用越來越引人注目。DJ-1基因突變與常染色體隱性的家族性PD有關(guān)，而DJ-1蛋白對于維持線粒體形態(tài)和功能又起著重要的作用?，F(xiàn)將從DJ-1蛋白對線粒體的功能調(diào)節(jié)在PD中的作用進行綜述。

1　DJ-1是PD的致病基因

DJ-1是于1997年首次被發(fā)現(xiàn)的絲裂原依賴性癌基因。該基因全長約24kb，位于人染色體lp36．2-lp36．3，有8個外顯子，其中外顯子1A和1B的mRNA被選擇性剪切，因此不編碼蛋白質(zhì)［2］。其他2-7號外顯子能編碼DJ-1蛋白。DJ-1蛋白由189個氨基酸組成，含7個β折疊和9個α螺旋，并以同源二聚體的形式存在，其分子質(zhì)量約20 ku，小鼠DJ-1基因與人DJ-1的基因同源性高達90%。DJ-1蛋白在外周組織、神經(jīng)元以及膠質(zhì)細胞中表達較多，在小腦、下丘腦和嗅球中表達更多［3］。在亞細胞定位中，部分DJ-1分布在線粒體基質(zhì)和膜間隙中［2］。DJ-1蛋白的功能極其豐富，參與了機體內(nèi)多種生理病理活動，包括抗氧化應激、蛋白酶活性、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)和信號通路調(diào)節(jié)、分子伴侶以及腫瘤生成和遷移過程等［4］。

DJ-1基因在PD人群中的突變率約為1%［5］。目前，研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)DJ-1有11種突變，大片段缺失和點突變占主要部分。而這些突變又和常染色體隱性遺傳的早發(fā)PD有關(guān)。例如在荷蘭早發(fā)PD家系中發(fā)現(xiàn)DJ-1基因中出現(xiàn)一種14kb的大片段缺失，在意大利早發(fā)PD家系中發(fā)現(xiàn)DJ-1基因的1個L166P的點突變［6］。正常的DJ-1蛋白是以同源二聚體的形式存在，發(fā)生突變時則會以極不穩(wěn)定的單體形式存在( Fig 1，2)，這種單體會在泛素-蛋白酶體通路作用下被迅速降解失活，繼而減弱其抗氧化應激的能力，增加了氧化應激對神經(jīng)元的損傷［7］。在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，DJ-1基因敲除小鼠黑質(zhì)部分的多巴胺能神經(jīng)元反映出的氧化應激損傷有明顯增強，而氧化應激損傷又與神經(jīng)元死亡以及PD的發(fā)生有關(guān)。此外，研究證實，DJ-1基因敲除小鼠在氧化應激損傷之下會出現(xiàn)PD患者出現(xiàn)的視網(wǎng)膜形態(tài)學異常和生理機能障礙，且這種癥狀會隨著小鼠年齡增長而持續(xù)加重［8］。

Fig 1 Structure of DJ-1 monomer

Fig 2 Structure of DJ-1 dimer［41］

2　線粒體與PD

線粒體為細胞提供“動力”，它可以通過氧化磷酸化生成ATP，為細胞正常生命活動提供能量。另外，線粒體還與維持細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)、信號傳導、氧自由基的生成以及介導細胞凋亡密不可分［9］。線粒體功能低下與PD密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，PD患者腦內(nèi)及外周血細胞的線粒體能量代謝存在明顯異常的表現(xiàn)［10］，PD患者中還出現(xiàn)活性氧生成增多，線粒體復合物活性降低等現(xiàn)象。這些現(xiàn)象造成細胞內(nèi)外離子失衡和線粒體膜電位變化，促使線粒體膜通透性轉(zhuǎn)運孔開放，細胞色素C( cytochrome C，Cyt C)、凋亡誘導因子等小分子蛋白釋放到細胞質(zhì)，進一步激活與Caspase-9相關(guān)的凋亡途徑。此外，電壓依賴性Ca2 +通道在線粒體膜電位下降的刺激下開放，致使Ca2 +急劇內(nèi)流，Caspase-2在細胞內(nèi)Ca2 +濃度升高的情況下被激活。Caspase-9和Caspase-2使細胞凋亡下游通路進一步活化，導致線粒體膜破裂，神經(jīng)細胞發(fā)生凋亡［11－12］。此外，由于線粒體蛋白在細胞質(zhì)中完成合成后轉(zhuǎn)運至線粒體的過程需要ATP的支持，因此當線粒體出現(xiàn)功能障礙時則會使ATP供應減少，從而積聚大量異常蛋白質(zhì)。目前體內(nèi)外實驗研究表明，線粒體復合體I活性降低還能導致α-synuclein蛋白聚集及陽性包涵體產(chǎn)生［13］，進而導致神經(jīng)元的死亡。因此，線粒體形態(tài)異常與功能障礙就很有可能成為疾病發(fā)生的原因。

自從發(fā)現(xiàn)PD患者線粒體功能異常以來，關(guān)于引發(fā)其異常的誘因研究也不少。比如編碼線粒體蛋白的基因突變能直接或間接地影響線粒體的功能從而引發(fā)家族性PD;α-synuclein等蛋白的大量異常積聚也會影響線粒體的功能，從而引發(fā)PD。影響線粒體電子傳遞鏈功能的神經(jīng)毒素，如1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶( 1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine chloride，MPTP)也能夠引起PD的發(fā)生［14］。但是到目前為止，導致PD患者線粒體功能異常的機制還不是十分明確，DJ-1蛋白對線粒體功能的作用已成為目前PD發(fā)病機制的研究熱點之一。

3　DJ-1蛋白參與調(diào)節(jié)線粒體功能

目前研究結(jié)果認為，DJ-1蛋白主要是在抗氧化應激、抗細胞凋亡以及引發(fā)自噬等方面發(fā)揮非常重要的作用［15］。DJ-1蛋白發(fā)揮功能主要是通過包括充當活性氧清除劑和自噬等在內(nèi)的幾種機制來實現(xiàn)的［16－18］。已有的研究結(jié)果顯示，從PD患者和DJ-1基因敲除小鼠中發(fā)現(xiàn)的線粒體功能障礙主要有兩種:線粒體復合物I的活性降低、線粒體膜電位降低［19－20］。DJ-1基因敲除小鼠以及細胞中還觀察到斷裂的線粒體［21］。雖然已經(jīng)有很多關(guān)于DJ-1蛋白可作為蛋白酶和分子伴侶等發(fā)揮作用的研究，但是針對DJ-1蛋白在線粒體中的具體作用機制，目前的研究還處于初級階段［22］，本文歸納幾種可能介導DJ-1蛋白參與調(diào)節(jié)線粒體功能的機制。

3．1DJ-1參與線粒體穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)DJ-1蛋白和線粒體有著很密切的關(guān)系，正常情況下DJ-1蛋白主要位于細胞質(zhì)，少部分存在于細胞核與線粒體中。DJ-1蛋白不僅在線粒體有分布，還能對部分線粒體相關(guān)蛋白進行轉(zhuǎn)錄調(diào)控。雖然DJ-1蛋白在線粒體的分布較少，但定位于線粒體的DJ-1蛋白表現(xiàn)出的細胞保護作用卻強于定位于胞質(zhì)和細胞核的DJ-1蛋白［23］。

氧化應激時，DJ-1蛋白的等電點( isoelectric point，pI)會降低，出現(xiàn)酸性遷移，因此可以認為DJ-1蛋白對于細胞的氧化應激具有敏感性。之前的研究發(fā)現(xiàn)DJ-1蛋白可作為活性氧清除劑，在體外細胞模型中能通過自身氧化清除過氧化氫［24］，從而保護線粒體免受損傷。另外，在氧化應激刺激下，DJ-1蛋白不僅可以通過氧化自身的Cys106而阻止細胞凋亡通路的激活［2］，還可以通過降低p53的轉(zhuǎn)錄活性使得Bax的蛋白表達下降，繼而抑制Bax-caspases凋亡通路，達到保護線粒體功能的作用［25］。DJ-1蛋白的過表達有保護細胞的作用，它還能夠使細胞對毒素的耐受程度增強，減少對線粒體的損傷。

有研究發(fā)現(xiàn)在氧化應激等刺激下，DJ-1蛋白會向線粒體轉(zhuǎn)位［26］以保持線粒體復合物I活性，同時也發(fā)現(xiàn)DJ-1蛋白是直接與線粒體復合物I的亞基NDUFA4和ND1結(jié)合而共定位于線粒體內(nèi)膜( Fig 3)。NDUFA4是線粒體復合物I的輔助亞基，由核基因編碼并定位于線粒體內(nèi)膜的外周蛋白上。ND1，即線粒體NADH脫氫酶亞基1，是在線粒體內(nèi)由線粒體翻譯裝置合成的。此外，從NIH3T3和HEK293細胞中敲除DJ-1基因，會導致線粒體復合物I的活性下降，但線粒體仍保持其完整性。當野生型DJ-1重新導入敲除DJ-1基因的NIH3T3細胞后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與親代的NIH3T3細胞相比線粒體復合物I只有部分活性。這些表明DJ-1蛋白對于線粒體復合物I發(fā)揮其酶活性是必要的，但是如果僅依靠DJ-1蛋白自身則不足以保持線粒體復合物I的活性。正常的細胞或者DJ-1蛋白表達下調(diào)的細胞與再次注入的野生型DJ-1結(jié)合之后并沒有刺激其線粒體復合物I活性變化，這些結(jié)果說明DJ-1蛋白無法獨自轉(zhuǎn)位至線粒體［27］。因為DJ-1蛋白本身沒有線粒體靶向序列，需要依賴于其它蛋白向線粒體轉(zhuǎn)位。研究發(fā)現(xiàn)，DJ-1蛋白和一些包括熱休克蛋白70 ( HSP70)、CHIP( carboxy terminus of Hsc70 interacting protein)以及線粒體Hsp70/致死蛋白( Mortalin) /葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白75 ( Grp75)的分子伴侶綁定在一起，這些蛋白可以通過自身攜帶的內(nèi)源性線粒體靶向序列的核編碼蛋白將DJ-1蛋白移到線粒體［28］。

而對于DJ-1蛋白如何保持線粒體復合物I活性的問題的解釋包括:一方面DJ-1蛋白表達的下降可能會引發(fā)線粒體復合物I結(jié)構(gòu)的部分變化，導致線粒體復合物I活性下降;另一方面也可能是DJ-1蛋白在線粒體復合物I的裝配過程中有一定影響，從而影響線粒體復合物I活性［27］。由此可見，DJ-1蛋白通過向線粒體轉(zhuǎn)位并與線粒體復合物I相互作用以維持線粒體穩(wěn)態(tài)，發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

同樣，當DJ-1基因發(fā)生突變或DJ-1蛋白含量下降時，細胞的抗氧化作用減弱，增加了細胞對氧化應激的敏感性，細胞內(nèi)的氧化還原穩(wěn)態(tài)失衡，活性氧( reactive oxygen species，ROS)大量累積，繼而引發(fā)氧化應激，破壞線粒體穩(wěn)態(tài)，ROS繼續(xù)累積，ATP合成減少，進一步增加了對線粒體和細胞中蛋白質(zhì)，脂質(zhì)以及核酸的損傷［29］。

Fig 3 Proposed model of mitochondria translocation of DJ-1［42］．

3．2DJ-1參與線粒體形態(tài)的調(diào)節(jié)氧化應激導致的ROS累積可以影響線粒體形態(tài)。例如過氧化氫導致的ROS累積就會讓線粒體出現(xiàn)片段化和自噬體。這種方式引發(fā)的損傷會促使線粒體分裂形成片段，繼而瓦解線粒體的網(wǎng)狀系統(tǒng)。另外，DJ-1蛋白的異常表達也會引起線粒體形態(tài)的變化。例如，將人多巴胺能神經(jīng)細胞M17中的DJ-1基因敲除，會使線粒體融合程度降低［30］。在異常表達的DJ-1蛋白中發(fā)現(xiàn)線粒體出現(xiàn)伸長的現(xiàn)象，當DJ-1蛋白發(fā)生與PD相關(guān)的R98Q、D149A和L166P突變時，觀察到線粒體片段化的程度明顯增加。此外，敲除DJ-1的小鼠中也觀察到線粒體片段化等線粒體形態(tài)異常。由于線粒體的形態(tài)是由融合和分裂相關(guān)因子的比例調(diào)節(jié)的，當DJ-1蛋白發(fā)生異常表達時，相應的融合分裂相關(guān)因子Mfnl/2、MTP18及DLP1等就會發(fā)生變化，從而影響線粒體形態(tài)［21，31］。

3．3 DJ-1參與線粒體自噬線粒體自噬( mitophagy)是指細胞自噬過程中選擇性地降解清除多余或受損的線粒體的過程［32］。ROS積聚導致線粒體中的蛋白質(zhì)、核酸等受到損傷，會影響線粒體中的電子傳遞鏈的正常功能，異常的線粒體會繼續(xù)產(chǎn)生ROS，進一步加大線粒體的損傷程度，破壞細胞穩(wěn)態(tài)，甚至導致細胞死亡［33］。因此利用線粒體自噬來清除多余或受損的線粒體，對于維持線粒體質(zhì)量和數(shù)量的平衡以及細胞正常的生命活動是非常必要的［34］。線粒體自噬對于能量需求很大的神經(jīng)細胞來說尤為重要。已有的研究發(fā)現(xiàn)，線粒體自噬紊亂與細胞死亡、神經(jīng)元變性等緊密相關(guān)。與PD的線粒體自噬相關(guān)的基因有α-synuclein、ERK2、Parkin、PINK1和DJ-1［35］。

研究顯示，小鼠中DJ-1蛋白的過表達會提高線粒體復合體I抑制劑魚藤酮誘發(fā)的自噬標志物Beclin-1和LC3II的表達，透射電子顯微鏡和共聚焦成像顯示自噬標志物超微結(jié)構(gòu)有所增加，小鼠體內(nèi)磷酸化mTOR(自噬負調(diào)節(jié)劑)的含量也明顯降低。另一方面，DJ-1蛋白的保護作用可被PI3K ( phosphoinositol 3-kinase)和自噬抑制劑3-MA( 3-methyladenine)阻斷，這些結(jié)果可以說明DJ-1蛋白能夠促進線粒體自噬，與此同時DJ-1過表達小鼠神經(jīng)細胞損傷也有所降低，說明DJ-1是通過促進線粒體自噬從而減少神經(jīng)細胞損傷的［29］。在許多PD患者中，存在DJ-1基因突變，DJ-1蛋白缺失時導致氧化應激增加，Parkin聚集和線粒體自噬增多，細胞氧化功能存在障礙，而增加DJ-1蛋白的表達可以抑制Parkin向線粒體聚集［36］。

DJ-1在自噬中的作用仍有爭議，目前大部分研究集中于線粒體自噬。當線粒體膜電位降低，DJ-1蛋白向線粒體轉(zhuǎn)位從而引發(fā)線粒體自噬，繼而清除被損壞的線粒體［30－31］。盡管DJ-1保護線粒體的功能已被廣泛研究，但與線粒體自噬相關(guān)的機制仍不是非常明確。

綜上所述，目前認為PD發(fā)病機制涉及線粒體功能障礙、氧化應激等［14，37］，其中線粒體功能障礙是中心環(huán)節(jié)［38］。DJ-1是機體內(nèi)一種重要的蛋白，發(fā)揮著神經(jīng)保護作用［39］。DJ-1蛋白在線粒體中是以二聚體的形式發(fā)揮功能的，如果DJ-1基因發(fā)生突變，遷移至線粒體的DJ-1蛋白為單體(如L166P和M26I)［26］，或者其他原因?qū)е翫J-1蛋白功能缺失時，就會導致線粒體膜電位降低以及線粒體片段化等，也會使線粒體產(chǎn)生功能障礙或者引發(fā)氧化應激，而線粒體功能障礙及氧化應激等對線粒體的損傷與PD的發(fā)生和發(fā)展過程又存在密切聯(lián)系［40］。DJ-1蛋白可通過自身氧化、調(diào)節(jié)抗氧化基因的轉(zhuǎn)錄，激活信號通路，阻止線粒體損傷所致的細胞凋亡及與某些蛋白質(zhì)相互作用而發(fā)揮保護細胞免受氧化應激損傷的作用。針對DJ-1蛋白參與調(diào)節(jié)線粒體功能部分，主要從維持線粒體穩(wěn)態(tài)、參與線粒體形態(tài)調(diào)節(jié)以及線粒體自噬方面進行陳述。深入探討DJ-1蛋白通過調(diào)節(jié)線粒體功能而保護神經(jīng)元的作用機制，不僅有助于闡明PD的發(fā)病機制，也可以為PD治療中可能出現(xiàn)的潛在藥物作用靶點提供依據(jù)，因此意義深遠。

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◇論著◇

DJ-1 regulates the function of mitochondria in Parkinson’s disease

GUO Yong-fei，SUN Yi，ZHAO Xin，PU Xiao-ping
( Dept of Molecular and Cellular Pharmacology，School of Pharmaceutical Science，Peking university，Beijing 100191，China)

Abstract:Mitochondrial dysfunction plays an important role in the process of PD，DJ-1 participates in regulating the function of mitochondria，which has an effect on the protection of mitochondria．DJ-1 mutations can lead to the decrease of the activity of mitochondrial complexⅠ，the decrease of mitochondrial membrane potential and then mitochondrial fragmention and mitophagy，and then further damage neurons and trigger PD．This review presents the role of DJ-1 in regulating the function of the mitochondria in the pathogenesis of Parkinson＇s disease( PD)．

Key words:DJ-1; mitochondria; Parkinson’s disease; mitochondrial complex I; mitophagy; oxidative stress; mitochondrial homeostasis

作者簡介:郭涌斐( 1989－)，女，碩士生，研究方向:帕金森病新藥研

基金項目:國家重大科學儀器設(shè)備開發(fā)專項資助項目( No 2013YQ 030651) ;國家重大新藥創(chuàng)制重大專項資助項目( No 2012ZX09103201-042) ;國家自然科學青年基金項目( No 81202937)

收稿日期:2015－09－22，修回日期: 2015－11－03

文獻標志碼:A

文章編號:1001－1978( 2016) 01－0022－05

doi:10．3969/j．issn．1001－1978．2016．01．006