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    金龍膠囊聯(lián)合TACE治療肝癌隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)*

    2016-03-20 06:29:30馬文華鄒長鵬安永輝
    關(guān)鍵詞:金龍原發(fā)性膠囊

    馬文華,李 娜,鄒長鵬,郭 英,安永輝

    (河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤科 石家莊 050000)

    金龍膠囊聯(lián)合TACE治療肝癌隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)*

    馬文華,李 娜,鄒長鵬,郭 英,安永輝*

    (河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤科 石家莊 050000)

    目的:評(píng)價(jià)金龍膠囊聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療(TACE)與單獨(dú)TACE對(duì)中晚期肝癌患者有效性、安全性。方法:電子檢索 Cochrane 圖書館臨床對(duì)照試驗(yàn)資料庫(CCTR)、PubMed(1994年-2015年2月)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM,1978年-2015年2月)、 中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI,1994年-2015年2月)、Embase(1994年-2015年2月)。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn),按照 Cochrane推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià)。結(jié)果:共納入10篇平行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),1篇采用信封法,均未采用盲法。2篇報(bào)道了病歷完成情況,未行意向性分析(ITT),其他文獻(xiàn)未對(duì)病例完成情況進(jìn)行說明,所有文獻(xiàn)對(duì)有效率進(jìn)行比較,結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.30,95%CI(1.15,1.47)];患者的肝功能Child-pugh分級(jí)改善率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.37,95%CI(1.15,1.62)];生存質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果示[RR=1.58,95%CI(1.20,2.07)];TACE聯(lián)合金龍膠囊改善了患者的生存質(zhì)量[MD=6.97,95%CI(4.41,9.52)];結(jié)果示6月、1年、2年生存期分別為[RR=1.10,95%CI(0.98,1.23)]、[RR=1.18,95%CI(0.99,1.41)]、[RR=1.31,95%CI(0.97,1.79)],無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,未能改善患者生存;聯(lián)合組減輕了患者消化道反應(yīng)[RR=0.54,95%CI(0.34,0.85)];白細(xì)胞下降率[RR=0.62,95%CI(0.29,1.35)],無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,聯(lián)合組未改善白細(xì)胞下降率。結(jié)論:TACE聯(lián)合金龍膠囊可以提高有效率,改善患者生活質(zhì)量及肝功能。

    臨床試驗(yàn) 金龍膠囊 原發(fā)性肝癌 肝動(dòng)脈栓塞化療

    我國乙型肝炎發(fā)病率高,因此導(dǎo)致原發(fā)性肝癌(Primary Liver Cancer,PLC)發(fā)病率亦高,總數(shù)占全世界發(fā)病率的50%[1],大部分為肝細(xì)胞肝癌,我國肝癌病人多數(shù)發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期,失去手術(shù)切除時(shí)機(jī)。對(duì)于此類患者,最有效治療手段是肝動(dòng)脈栓塞介入化療[2];金龍膠囊可用于肝癌各個(gè)時(shí)期,是以鮮活動(dòng)物藥(如:守宮、金錢白花蛇)所組成的一種新型廣譜抗癌藥物,金龍膠囊具有破瘀散結(jié),解郁通絡(luò)作用,減少腫瘤血管生成,抑制癌瘤轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā),提高機(jī)體免疫力,改善臨床癥狀等作用[3],金龍膠囊是目前唯一被批準(zhǔn)用于肝癌TACE輔助治療的中藥。本研究對(duì)金龍膠囊對(duì)肝癌行TACE輔助治療的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trial,RCT)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),以評(píng)估金龍膠囊在肝癌治療中的作用。

    1 資料與方法

    1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

    ①RCT試驗(yàn)。②研究對(duì)象:年齡>18歲,經(jīng)影像學(xué)或病理確診的原發(fā)性肝癌患者;至少有一個(gè)可測(cè)量、可評(píng)估的腫瘤病灶;預(yù)計(jì)生存期>3月;ECOG評(píng)分0-2分或Karnofsky評(píng)分在60分以上。③干預(yù)措施:試驗(yàn)組采用TACE聯(lián)合金龍膠囊治療,金龍膠囊至少服用30天,對(duì)照組單用TACE治療。

    1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

    孕期及哺乳期婦女;肝、腎功能不全及嚴(yán)重心、肺疾病不能耐受手術(shù)患者;對(duì)常用造影劑過敏者;孕婦及精神病患者;治療期間接受其他全身化療或放療。

    1.3 結(jié)局指標(biāo)

    ①有效率(WHO 或RECIST):RR=CR+PR。②Child-pugh分級(jí)改善率:由C級(jí)降為B、A級(jí),B降為A級(jí)。③生活質(zhì)量評(píng)價(jià)(KPS評(píng)分):改善:增加10分以上,降低:減少10分以上;或治療前后評(píng)分均數(shù)比較。④生存率(6月、1年、2年):自患者治療之日起隨訪6月、1年、2年生存期。⑤不良反應(yīng)評(píng)價(jià):按照WHO毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

    1.4 檢索策略

    電子檢索 Cochrane 圖書館臨床對(duì)照試驗(yàn)資料庫、PubMed(1994年-2015年2月)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(1978年-2015年2月)、Embase(1994年-2015年2月)數(shù)據(jù)庫檢索文獻(xiàn)語種為中文和英文。并對(duì)參考文獻(xiàn)進(jìn)行追溯檢索。

    1.5 資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

    1.5.1 資料提取

    所有工作人員評(píng)價(jià)前均學(xué)習(xí)了Meta分析流程,并對(duì)本實(shí)驗(yàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn),文獻(xiàn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)有正確了解,充分理解系統(tǒng)評(píng)價(jià)的概念、方法學(xué)和技術(shù)。由2位研究者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要,首先排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后,然后對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀全文,確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn),而后兩位研究員交叉核對(duì)納入試驗(yàn)的結(jié)果,對(duì)有分歧而難以確定文獻(xiàn),進(jìn)行分析討論論或由第3位研究者協(xié)助解決,決定其是否納入Meta分析。

    圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

    資料提取表格內(nèi)容主要包括:一般信息,包括編號(hào)、評(píng)價(jià)員、文獻(xiàn)題目、作者、原始文獻(xiàn)出處、文獻(xiàn)種類和是基金資助情況;患者的一般情況,包括平均性別、年齡;干預(yù)措施包括所用藥物及方法、藥物劑量、干預(yù)時(shí)間、隨訪周期;臨床結(jié)局指標(biāo)。

    1.5.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

    根據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.0版推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入研究質(zhì)量進(jìn)行質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià)。主要從6個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià),隨機(jī)分配產(chǎn)生、分配隱藏實(shí)施、盲法應(yīng)用、數(shù)據(jù)完整性、有無選擇性報(bào)告結(jié)果、其他偏倚。對(duì)于每一個(gè)條目有3個(gè)評(píng)價(jià)級(jí)別,yes、no、unclear。yes,意味著輕度偏倚; no,意味著高度偏倚。當(dāng)文獻(xiàn)中沒有充足的細(xì)節(jié)詳細(xì)報(bào)告,或風(fēng)險(xiǎn)未知,或該條目與研究結(jié)果不相關(guān)是unclear,意味著中度偏倚。質(zhì)量評(píng)價(jià)由2位研究者獨(dú)立完成并交叉核對(duì)如有分歧,進(jìn)行討論或由第3位研究者協(xié)助解決。

    1.5.3 統(tǒng)計(jì)方法

    應(yīng)用Cochrane系統(tǒng)提供的Revman 5.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,此軟件可對(duì)文獻(xiàn)同時(shí)行質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià)及數(shù)據(jù)合并分析,在無臨床異質(zhì)的條件下,當(dāng)試驗(yàn)之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí),使用隨機(jī)效應(yīng)模型,反之則采用固定效應(yīng)模型。異質(zhì)性檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為P>0.05。若試驗(yàn)間存在臨床異質(zhì)性,則資料不做合并分析。潛在的發(fā)表偏倚用漏斗圖表示。

    2 結(jié)果

    2.1 檢索結(jié)果

    共檢索相關(guān)文獻(xiàn)65篇(中文文獻(xiàn)64篇,英文文獻(xiàn)1篇),重復(fù)文獻(xiàn)2篇,根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn),最終納入10篇。

    2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià):

    共納入914例患者,試驗(yàn)干預(yù)措施均為TACE聯(lián)合金龍膠囊,均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),2篇文獻(xiàn)[4,5]提及應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表,其余僅提及隨機(jī),未說明隨機(jī)序列產(chǎn)生方法,1篇文獻(xiàn)應(yīng)用信封法[6],余所有文章均未提及實(shí)施分配隱藏。所有文獻(xiàn)均未采用了盲法。1篇文獻(xiàn)[4]報(bào)道患者均完成臨床試驗(yàn),無脫落失訪,1篇文獻(xiàn)[7]報(bào)道失訪,文中未提及行意向性分析,1篇文獻(xiàn)[8]未描述基線情況,其余文獻(xiàn)[9-13]均對(duì)兩組基線情況進(jìn)行比較,無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,保證了組間基線平衡,組間平衡具有可比性,所有文獻(xiàn)均對(duì)生存率及生活質(zhì)量進(jìn)行比較(見圖1、圖2)。

    2.3 結(jié)果

    2.3.1 患者的有效率

    10個(gè)研究[4-13]均對(duì)有效率進(jìn)行比較,結(jié)果示RR值=1.30,95%CI(1.15,1.47),有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,金龍膠囊聯(lián)合TACE提高了有效率(見圖3)。

    2.3.2 患者的肝功能Child-pugh分級(jí)改善率

    共納入3個(gè)研究[8,10,12],結(jié)果示RR值=1.37,95%CI(1.15,1.62),有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,金龍膠囊聯(lián)合TACE提高了肝功能Child-pugh分級(jí)改善率(見圖4)。

    2.3.3 生存質(zhì)量評(píng)價(jià)

    研究共分2個(gè)亞組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,第一亞組納入3個(gè)研究[5,6,10]以KPS評(píng)分提高10分為改善,結(jié)果示RR值=1.58,95%CI(1.20,2.07);第二亞組以治療后KPS評(píng)分均數(shù)進(jìn)行比較,結(jié)果示MD值=6.97,95%CI(4.41,9.52),聯(lián)合組改善率患者生存質(zhì)量(見圖5、圖6)。

    2.3.4 生存率

    共納入2個(gè)研究[7,10],結(jié)果示6月、1年、2年生存期分別為RR值=1.10,95%CI(0.98,1.23)、RR值=1.18,95%CI(0.99,1.41)、RR值=1.31,95%CI(0.97,1.79),無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,聯(lián)合組未帶來生存獲益(見圖7)。

    2.3.5 不良反應(yīng)

    消化道不良反應(yīng):納入3個(gè)研究[9,11,13],結(jié)果顯示RR值=0.54,95%CI(0.34,0.85),有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,聯(lián)合組降低了消化道反應(yīng)(見圖8)。

    圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

    圖3 金龍膠囊聯(lián)合TACE有效率比較

    白細(xì)胞下降率:納入3個(gè)研究[5,8,13],結(jié)果顯示RR值=0.62,95%CI(0.29,1.35),無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,聯(lián)合組未改善白細(xì)胞下降率(見圖9)。

    2.3.6 發(fā)表性偏倚

    漏斗圖分析(見圖10)顯示漏斗圖對(duì)稱,提示無明顯發(fā)表性偏倚存在。

    3 討論

    目前中西醫(yī)結(jié)合正成為治療腫瘤的一個(gè)重要模式。金龍膠囊是目前唯一被批準(zhǔn)用于聯(lián)合TACE治療的藥物,TACE是目前治療中晚期肝癌最有效的治療方式,故對(duì)其兩者聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),為金龍膠囊聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療治療肝癌提供臨床證據(jù)。

    圖4 金龍膠囊聯(lián)合TACE Child-pugh比較

    圖5 金龍膠囊聯(lián)合TACE生存質(zhì)量比較

    圖6 金龍膠囊聯(lián)合TACE生存質(zhì)量比較

    本研究檢索了主要的中英文數(shù)據(jù)庫,并對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行了嚴(yán)格的質(zhì)量評(píng)價(jià),共納入了10個(gè)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn),Meta分析顯示金龍膠囊聯(lián)合TACE有一定治療價(jià)值。本次研究中10篇文獻(xiàn)合并分析顯示瘤體變化有效率,TACE基礎(chǔ)上聯(lián)合金龍膠囊提高了有效率[RR=1.30,95%CI(1.15,1.47)],有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見圖3)。3個(gè)研究表明金龍膠囊能提高肝功能Child-pugh分級(jí)改善率,3個(gè)研究表明金龍膠囊能提高患者生活質(zhì)量。3個(gè)研究統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示金龍膠囊降低了消化道反應(yīng),但并未降低白細(xì)胞下降率;2個(gè)研究對(duì)生存期進(jìn)行了比較,金龍膠囊未帶來生存獲益,建議再行多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)提高金龍膠囊證據(jù)水平,通過Meta分析,證實(shí)了金龍膠囊聯(lián)合TACE在晚期肝癌治療中的意義與價(jià)值。

    圖7 金龍膠囊聯(lián)合TACE 6月、1年、2年生存率比較

    圖8 金龍膠囊聯(lián)合TACE消化道反應(yīng)比較

    圖9 金龍膠囊聯(lián)合TACE白細(xì)胞下降率反應(yīng)比較

    圖10 漏斗圖

    本研究的局限性:按照Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.0版推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià),10篇文獻(xiàn)方法學(xué)部分質(zhì)量均較低;對(duì)文獻(xiàn)的6個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià),只有2篇文獻(xiàn)[4,5]提及應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表,1篇文獻(xiàn)應(yīng)用信封法[6]實(shí)施分配隱藏,均未采用盲法。2篇文獻(xiàn)[4,7]報(bào)道病歷完成情況,文中未提及行意向性分析。

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    Efficacy and Safety of Jinlong Capsule and Transcatheter Arterial Chemoembolization for Primary Hepatic Carcinoma: A Systematic Review

    Ma Wenhua, Li Na, Zou Changpeng, Guo Ying, An Yonghui
    (The First Hospital of Hebei Medicine University, Shijiazhuang 050000, China)

    The aim of the study was to perform a meta-analysis to evaluate therapeutic efficacy and safety of Jinlong Capsule (JLC) and transcatheter arterial chemoembolization (TACE) in primary hepatic carcinoma. Published literatures were retrieved in Cochrane controlled trials register (CCTR),Pubmed (1994 - Feb. 2015), Chinese biomedical database (CBM, 1978 - Feb. 2015), CNKI (1994 - Feb. 2015) and Embase (1994 - Feb. 2015) , and screened according to inclusive and exclusive criteria. Literature quality evaluation was performed relying on Cochrane Handbook version 5.0. As a result, included in the studies were ten randomized parallel controlled trials: all the studies were non-blind, one of them used envelope method; two studies described the completion of medical record yet missing the ITT analysis, while other literatures did not mention any medical record stage. Outcomes of efficacy rate were compared and presented significant differences among groups in the ten studies (Relative Risk (RR), 1.30; 95% Confidence Interval (CI), 1.15-1.47). Hepatic function index, called Child-pugh grade, was improved after treatment (RR, 1.37; 95%CI, 1.15-1.62). KPS scores, known as a kind of quality of life evaluation, showed that the RR value was 1.58 with the 95%CI ranging from 1.20 to 2.07. Combination therapy between JLG and TACE improved the quality of life significantly (MD, 6.97; 95%CI, 4.41-9.52). Meta-analysis outcomes of six-month, one-year and five-year survival showed JLG’s failure in improving the survival rate (RR, 1.10; 95%CI , 0.98-1.23; RR, 1.18; 95%CI, 0.99-1.41; RR, 1.31; 95%CI, 0.97-1.79, respectively). Digestive tract reaction was alleviated through JLG and TACE treatment (RR, 0.54; 95%CI, 0.34-0.85). However, JLG and TACE treatment did not decrease bone marrow toxicity (RR, 0.62; 95%CI, 0.29-1.35). In conclusion, JLG and TACE therapy increased the therapeutic efficacy, and improved the quality of life and hepatic function in primary hepatic carcinoma patients.

    Clinical trials, Jinlong capsule, primary hepatic carcinoma, transcatheter arteral chemoembolization

    10.11842/wst.2016.04.023

    R273

    A

    (責(zé)任編輯:朱黎婷,責(zé)任譯審:朱黎婷)

    2015-09-19

    修回日期:2015-11-16

    * 通訊作者:安永輝,教授,主要研究方向:腫瘤微創(chuàng)治療。

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