胃上部癌術(shù)前放化療的有效性及安全性分析

符濤　步召德　李子禹　武愛文　張霽　吳曉江　張連海　季鑫　季加孚

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胃上部癌術(shù)前放化療的有效性及安全性分析

符濤步召德李子禹武愛文張霽吳曉江張連海季鑫季加孚

摘要目的：探討進展期胃上部癌術(shù)前放化療的短期有效性、治療安全耐受性及生存預(yù)后情況。方法：回顧性分析北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院胃腸腫瘤外科2011年11月至2014年11月間收治的行術(shù)前放化療或術(shù)前化療并后續(xù)標準D2根治手術(shù)的62例進展期胃上部癌患者病歷資料，分析比較兩組患者各項短期療效指標、安全性指標及不良反應(yīng)的差異，并進行隨訪資料的生存分析。結(jié)果：術(shù)后病理結(jié)果中術(shù)前放化療組pT4期及pN3患者數(shù)量明顯減少（P<0.05），手術(shù)安全性及放化療不良反應(yīng)兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，生存分析兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：術(shù)前放化療可改良胃上部癌患者生存預(yù)后。相較于術(shù)前化療，術(shù)前放化療沒有增加手術(shù)難度及風(fēng)險，放化療毒性在可控范圍內(nèi)。術(shù)前放化療能有效提高局部控制率尤其是區(qū)域淋巴轉(zhuǎn)移，其客觀緩解率與術(shù)前化療相當。但是，生存預(yù)后的最終結(jié)論仍有待于長期隨訪的進一步分析。

關(guān)鍵詞胃上部癌術(shù)前放化療有效性安全性

Preoperative chemoradiation therapy for upper gastric cancer: a retrospective study for its efficacy and safety

Tao FU, Zhaode BU, Ziyu LI, Aiwen WU, Ji ZHANG, Xiaojiang WU, Lianhai ZHANG, Xin JI, Jiafu JI
Correspondence to: Zhaode BU; E-mail: buzhaode@cjcrcn.org
Department of Gastrointestinal Surgery, Beijing Cancer Hospital & Institute, Peking University School of Oncology, Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research (Ministry of Education), Beijing 100142, China

Abstract Objective: To investigate the efficacy, safety, and overall survival of advanced upper gastric cancer patients who received preoperative chemoradiation therapy. Methods: A total of 62 patients who received preoperative chemotherapy or chemoradiation therapy in the Department of Gastrointestinal Surgery of Beijing Cancer Hospital & Institute were retrospectively observed to determine the efficacy and safety and to perform survival analysis of preoperative chemoradiation therapy. Results: Results of the postoperative pathology showed that the number of patients with T4and N3stages was significantly lower in the preoperative chemoradiation therapy group than in the preoperative chemotherapy group (P<0.05). In addition, the differences between the two groups in terms of safety and toxicity were not significant (P≥0.05). Analysis also showed that the differences between the two groups in terms of survival were not significant (P≥0.05). Conclusion: Patients with advanced upper gastric cancer can gain a potential survival advantage from preoperative chemoradiation therapy. Compared with preoperative chemotherapy, preoperative chemoradiation therapy was performed without increased risk of toxicity and insecurity. Preoperative chemoradiation therapy can also improve the local control ratio, especially the control ratio of lymphatic metastasis. However, the final results of survival analysis depend on long-term follow-up of patients.

Keywords:upper gastric cancer, preoperative chemoradiation therapy, efficacy, safety

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的報道，胃癌的發(fā)病率居于惡性腫瘤全球發(fā)病率的第5位，其死亡率更是高居第3位，僅次于肺癌與肝癌。中國每年胃癌新發(fā)病例占世界新發(fā)病例40%以上，相較于歐美地區(qū)相對較低的胃癌發(fā)病率及日韓地區(qū)相對較高的早期胃癌診斷率，我國對胃癌患者的診治面臨著十分嚴峻的形勢。

胃上部癌病變范圍包括食管胃結(jié)合部、胃底部，發(fā)病率逐年上升，其淋巴引流范圍較為復(fù)雜，手術(shù)治療涉及聯(lián)合開胸、一定難度的消化道吻合重建及食管下段、膈肌、腹腔血管周圍淋巴結(jié)清掃，單純手術(shù)預(yù)后欠佳，因此對腫瘤局部控制有著較高的需求［1-3］。三維適形調(diào)強放射治療技術(shù)的發(fā)展為胃上部癌的綜合治療帶來了新的契機，考慮到放射治療對腫瘤局部病灶較好的控制力和三維調(diào)強放療的精準定位及較小的放療損傷［4］，結(jié)合術(shù)前化療對腫瘤微轉(zhuǎn)移的抑制作用，術(shù)前聯(lián)合放化療成為了胃癌綜合治療新的研究熱點［5］。

近年來，國際上相繼開展了一些有關(guān)胃食管癌術(shù)前放化療的臨床研究，但是包括CROSS研究、PO?ET研究在內(nèi)的大型隨機對照臨床試驗尚未就胃上部癌術(shù)前放化療療效得到一個明確的結(jié)論［6-7］，雖然一些薈萃分析認為對比單純手術(shù)術(shù)前放化療能夠使患者生存獲益，但是目前術(shù)前放化療與術(shù)前化療的對比尚無令人信服的證據(jù)［8-9］。因此通過設(shè)計一項回顧性研究來探索胃上部癌術(shù)前放化療的安全性及有效性，試圖證明對比于術(shù)前化療，胃上部癌術(shù)前放化療具有提高總生存率及無病生存率的潛力，不增加手術(shù)難度及風(fēng)險，放化療不良反應(yīng)在可控范圍內(nèi)，能有效提高局部控制率及客觀緩解率，從而降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。

1　材料與方法

1.1一般資料

收集北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院胃腸腫瘤外科2011年11月至2014年11月間收治的行術(shù)前放化療或術(shù)前化療并后續(xù)標準D2根治手術(shù)的62例進展期胃上部癌患者病歷資料。所有患者病歷資料、隨訪資料均清晰完整，術(shù)前放化療或術(shù)前化療方案均由本院相關(guān)科室制定及實施。所有患者無嚴重并發(fā)癥，無胃癌合并癥（出血、穿孔、梗阻）而需急診手術(shù)。所有患者未參加其他臨床研究或加入其他治療、診斷試驗組。

1.2治療方法

所有納入病例均接受治療前胃鏡檢查，經(jīng)胃鏡活檢確定病理類型，臨床分期依據(jù)腹部增強CT/MRI及超聲胃鏡檢查結(jié)果，分期標準參照AJCC-UICC TNM分期第7版。術(shù)前化療方案為：治療第1 d奧沙利鉑130mg/m2靜脈注射2h，治療1～14d替吉奧80mg/m2口服或希羅達2 000 mg/m2口服。治療3 w為一完整治療周期，術(shù)前共進行2個周期。術(shù)前放化療具體治療方案為：三維適形調(diào)強放射治療GTV=50Gy/2Gy，CTV=45Gy/1.8 Gy，共25次，每周第1 d至第5 d治療，共進行5周；同步化療方案為：治療第1、8、15、22、29 d奧沙利鉑40 mg/m2靜脈注射，治療每周1～5 d替吉奧60 mg/m2口服。手術(shù)淋巴結(jié)清掃范圍遵循衛(wèi)生部胃癌診療規(guī)范及日本胃癌治療指南，包括：1、2、3、4sa、4sb、4d、5、6、7、8a、9、10、11p、11d、12a組淋巴結(jié)，消化道重建采用Roux-en-Y式吻合，所有患者均接受根治性全胃切除手術(shù)。臨床評效為影像學(xué)CT及超聲內(nèi)鏡評效，即參照RECIST1.1療效評價標準依據(jù)治療前后檢查結(jié)果對比進行評價［10］；術(shù)后病理學(xué)評效采用日本胃癌研究協(xié)會1995年第1版中制定標準［11］、Becker標準及NCCN指南2013年第2版標準［12-13］。術(shù)前放療不良反應(yīng)評價參照RTOG急性放射反應(yīng)評價標準，術(shù)前化療不良反應(yīng)評價參照常用藥物毒性標準。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行分析處理。對計量資料首先進行正態(tài)分布檢驗，組間計量資料比較，采用獨立樣本t檢驗或非參數(shù)秩和檢驗；組間計數(shù)資料比較采用Pearson卡方、Fisher精確檢驗或連續(xù)校正卡方檢驗。對于總生存率、無病生存率等采用Kaplan-Meier法進行估計，組間生存曲線的比較采用Log-rank檢驗，預(yù)后因素使用Kaplan-Meier單因素分析，單因素分析中有預(yù)測價值的指標使用Cox比例風(fēng)險模型進行多因素回歸分析。所有的統(tǒng)計學(xué)檢驗均使用雙側(cè)檢驗，當P值<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1一般資料

共納入符合要求患者62例，一般情況及基線資料見表1。兩組患者在性別方面組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.042），術(shù)前化療組女性患者比例明顯高于術(shù)前放化療組。在其余基線指標包括年齡、Siewert分型、活檢病理類型、臨床T分期及N分期方面，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。除性別外，兩組患者術(shù)前情況基本一致，臨床病理基線資料齊性較好（表1）。

2.2手術(shù)、病理及療效

淋巴結(jié)清掃數(shù)目上兩組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，考慮可能與放療后局部淋巴組織纖維化有一定關(guān)系，即使如此，兩組清掃均數(shù)均大于15枚，均符合D2根治術(shù)基本原則。在衡量短期有效性的相關(guān)指標中，脈管神經(jīng)侵犯情況、手術(shù)R0切除率、pCR、淋巴結(jié)全陰性率等均無明顯差異。但是值得注意的是術(shù)后病理結(jié)果中，pT4a及pN3期患者數(shù)目術(shù)前放化療組明顯減少（P<0.05），考慮到治療前兩組N分期無顯著性差異而術(shù)前化療組術(shù)后病理N3分期比例顯著更高，因此術(shù)前放化療組N分期實際降期程度可能升高，此結(jié)果提示術(shù)前放化療具有良好的局部控制能力。術(shù)后病理學(xué)評效方面，無論是日本標準、NCCN標準還是Becker標準，組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。盡管如此，我們?nèi)匀蛔⒁獾?，術(shù)前放化療組中病理高度緩解患者比例高于術(shù)前化療組（表2）。

2.3治療安全性

放療在破壞腫瘤組織的同時，會造成周圍區(qū)域正常組織出現(xiàn)潰瘍、水腫、炎性浸潤、出血壞死及纖維化等反應(yīng)，因此有可能增加手術(shù)難度并導(dǎo)致術(shù)后恢復(fù)緩慢甚至出現(xiàn)圍術(shù)期手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。對比手術(shù)安全性指標，手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后住院時間、圍術(shù)期并發(fā)癥率、二次手術(shù)率、聯(lián)合臟器切除率、圍手術(shù)期死亡率兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。術(shù)前放化療組術(shù)后出血比例略高于術(shù)前化療組，而術(shù)前化療組中排空障礙人數(shù)略高于前者，在術(shù)前化療組中，1例患者因術(shù)后出現(xiàn)吻合口瘺行二次手術(shù)醫(yī)治無效而死亡。該結(jié)果提示，相較于術(shù)前化療，術(shù)前放化療并未增加手術(shù)的難度，無明顯延緩術(shù)后患者的恢復(fù)過程及時間，同時，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率及圍手術(shù)期死亡風(fēng)險均與術(shù)前化療相一致。

有關(guān)放化療不良反應(yīng)評價方面，術(shù)前放化療組中3～4級不良反應(yīng)共3例，2例因存在嚴重的骨髓抑制及放射性食管炎中斷了術(shù)前放化療；而術(shù)前化療組中，3～4級不良反應(yīng)共5例，1例因存在嚴重的骨髓抑制及無法耐受的消化道反應(yīng)中斷了術(shù)前化療，兩組中最常見的不良反應(yīng)均為骨髓抑制，化療組中食欲下降、惡心嘔吐發(fā)生次數(shù)較多。經(jīng)檢驗，兩組間不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可以認為相較于術(shù)前化療，術(shù)前放化療具有相同的耐受性，其不良反應(yīng)未顯著增加，術(shù)前治療的安全性基本一致（表3）。

2.4生存分析

術(shù)前放化療組中位隨訪時間17（7～35）個月，術(shù)前化療組中位隨訪時間34（6～44）個月。術(shù)前放化療組22例患者中，共計4例死亡，無帶病生存患者。組內(nèi)最長生存時間35個月，最快進展時間12個月，總生存率81.8%，無病生存率81.8%；術(shù)前化療組40例患者中，共計10例死亡，帶病生存患者4例，組內(nèi)最長生存時間44個月，最快進展時間4個月。總生存率75%，無病生存率65%。對于總生存率，經(jīng)Logrank檢驗，兩組間總生存率組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.659）；對于無病生存率，兩組間總生存率組間差異同樣無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.876，圖1，2）。

針對生存預(yù)后進行Kaplan-Meier單因素分析中，年齡、臨床N分期、術(shù)后病理N分期、淋巴結(jié)全陰性率、脈管癌栓/神經(jīng)侵犯情況等與生存預(yù)后明顯相關(guān)。將上述五項指標以及本研究的核心問題術(shù)前治療方式納入Cox多因素分析，結(jié)果示術(shù)后病理N分期和年齡為總生存的獨立影響因素（表4）。

表1　一般情況及基線資料Table 1 General condition and baseline information

表1　一般情況及基線資料（續(xù)表1）Table 1 General condition and baseline information

表2　手術(shù)、病理及療效Table 2 Operation, pathology, and evaluation

表3　手術(shù)、放化療安全性Talbe 3 Therapeutic safety

圖1　無病生存率比較Figure 1 Comparison of progression-free survival

圖2　總生存率比較Figure 2 Comparison of overall survival

表4　Cox多因素分析結(jié)果Table 4 Cox multiple factor analysis

3　討論

術(shù)前放化療應(yīng)用于胃癌的綜合治療已有十年以上的歷史，在局部控制率的提高和延長患者生存方面顯示出了重要的作用。早在1978年，我國學(xué)者即開展了有關(guān)術(shù)前放化療的初步研究，確認了術(shù)前放化療能夠使食管胃結(jié)合部癌患者術(shù)后獲益并具有良好的安全性［14］。此后，國際上相繼開展了一些小樣本量的Ⅰ期或Ⅱ期研究，進一步證明了術(shù)前放化療的安全性及耐受性［15-16］。2009年，德國學(xué)者發(fā)表了POET研究的結(jié)果［7］，該研究首次排除了食管鱗癌，集中關(guān)注了胃上部腺癌患者接受術(shù)前放化療與術(shù)前化療后的療效對比，令人遺憾的是該研究雖然發(fā)現(xiàn)術(shù)前放化療組患者具有生存獲益的趨勢，但是并未達到統(tǒng)計學(xué)差異，其死亡風(fēng)險比為0.67（95%CI 0.41～1.09）。2012年著名的荷蘭CROSS研究發(fā)表了最終研究結(jié)果［6］，該研究在排除食管鱗癌后術(shù)前放化療死亡風(fēng)險比為0.73（95%CI：0.54～1.00），其結(jié)果并無統(tǒng)計學(xué)意義?；谏鲜鰣蟮溃狙芯吭噲D進一步分析胃上部癌術(shù)前放化療的有效性及安全性。

就治療安全性而言，我們進行了手術(shù)安全性及放化療不良反應(yīng)兩方面評價。在研究中，兩組患者手術(shù)時間、術(shù)中出血量及術(shù)后住院時間基本一致，雖然術(shù)前放化療組有一例術(shù)中出血量高達1 000 mL，但是可以認為是孤立事件。該結(jié)果與其他一項臨床研究類似，在CALGB 9781研究中術(shù)前放化療組術(shù)后中位住院時間為11.5 d［17］。手術(shù)并發(fā)癥情況兩組基本一致，術(shù)前放化療組術(shù)后出血比例略多，考慮可能與放療導(dǎo)致局部組織潰瘍、水腫、炎性浸潤、出血壞死及纖維化有關(guān)。在術(shù)前化療組中，1例患者因術(shù)后出現(xiàn)吻合口瘺行二次手術(shù)醫(yī)治無效而死亡，術(shù)前放化療組中沒有出現(xiàn)圍術(shù)期死亡情況。在CROSS研究中，術(shù)前放化療組患者吻合口瘺發(fā)生概率較高，考慮可能與該研究中食道癌患者比例較高，手術(shù)吻合重建難度較大及手術(shù)麻醉插管時間較長有一定關(guān)系［6］。據(jù)此，認為術(shù)前放化療并未增加胃上部癌手術(shù)難度，未顯著增加術(shù)后并發(fā)癥及圍術(shù)期死亡風(fēng)險尚。

兩組患者在放化療不良反應(yīng)方面組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，最常見的不良反應(yīng)為骨髓抑制，對比其他研究如Walsh、TROG的研究等［18-19］，本文發(fā)現(xiàn)3～4級嚴重骨髓抑制的比例并未增加，同時由于嚴重骨髓抑制或其他3～4級嚴重不良反應(yīng)導(dǎo)致的感染風(fēng)險、出血風(fēng)險及術(shù)前治療中斷比例同樣尚未明顯上升。但是，值得注意的是，本研究中有6例患者出現(xiàn)不同程度的放射性食管炎，在制定三維適形調(diào)強放療計劃及勾畫靶區(qū)時，仍應(yīng)當盡可能有效控制照射范圍及照射強度，盡可能減少不必要的放射線副損傷。綜上，相較于術(shù)前化療，術(shù)前放化療具有相同的耐受性，其不良反應(yīng)并未顯著增加，術(shù)前治療的安全性基本一致。

就治療有效性而言，本文分別關(guān)注短期有效性及中長期生存預(yù)后分析。兩組患者在R0切除率、pCR、淋巴結(jié)全陰性率及脈管癌栓神經(jīng)侵犯率方面組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組患者在術(shù)后病理結(jié)果方面，術(shù)前放化療組中pT4期及pN3期患者比例明顯減少（P<0.05），同時淋巴結(jié)全陰性率比例高于術(shù)前化療組，考慮到治療前兩組患者基線資料基本一致，因此術(shù)前放化療實際腫瘤降期效果更好，反映出其具有良好的局部控制能力。三種病理學(xué)評效結(jié)果雖然尚無明顯差異，但是術(shù)前放化療組高度緩解患者比例更高，該結(jié)果同樣印證了上述觀點。

在生存分析中，兩組總生存率與無病生存率無明顯差異，但是術(shù)前放化療組曲線波動較大，死亡及疾病進展事件出現(xiàn)頻數(shù)較少，考慮隨訪時間較短，部分疾病事件可能尚未發(fā)生。因此，并不能夠通過該分析完全確定兩組患者生存預(yù)后無差異，在有限的隨訪時間內(nèi)，術(shù)前放化療組與術(shù)前化療組患者之間的生存差異有可能并未完全顯現(xiàn)，仍需要延長隨訪時間進一步觀察。經(jīng)Cox多因素分析，術(shù)后病理N分期和年齡為總生存的獨立影響因素，同時，在單因素分析中，治療前N分期及術(shù)后病理N分期以及淋巴結(jié)全陰性率與預(yù)后密切相關(guān)，據(jù)此推測局部淋巴轉(zhuǎn)移的控制是術(shù)前治療的關(guān)鍵所在。短期有效性分析中注意到，術(shù)前放化療組局部控制效果更好，術(shù)后N分期顯著降低，高度緩解患者比例更高，因此，考慮術(shù)前放化療有提高區(qū)域淋巴轉(zhuǎn)移控制率的趨勢，從而具有提高總生存時間及預(yù)后的潛在可能。一篇德國大型薈萃分析結(jié)果同樣提示，術(shù)前放化療局部控制率明顯提升，但是生存方面改善并不明顯［8］。

綜上所述，術(shù)前放化療具有提高胃上部癌患者生存預(yù)后的潛在趨勢。相較于術(shù)前化療，術(shù)前放化療沒有增加手術(shù)難度及風(fēng)險，放化療毒性在可控范圍內(nèi)。術(shù)前放化療能有效提高局部控制率尤其是區(qū)域淋巴轉(zhuǎn)移控制，其客觀緩解率與術(shù)前化療相當。但是，生存預(yù)后的最終結(jié)論仍有賴于長期生存隨訪的進一步結(jié)果。

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（2015-08-10收稿）

（2015-10-15修回）

（編輯：周曉穎）

符濤專業(yè)方向為胃腸腫瘤的綜合治療。E-mail：Futao916@163.com

·讀者·作者·編者·

作者簡介

通信作者：步召德buzhaode@cjcrcn.org

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.01.223

作者單位：北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院，北京市腫瘤防治研究所，惡性腫瘤發(fā)病機制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點實驗窒，北京腫瘤醫(yī)院胃腸腫瘤中心（北京市100142）