放射治療在肌層浸潤性膀胱癌治療中的應(yīng)用

路娜　王雅棣

北京軍區(qū)總醫(yī)院放療科，北京，100700

放射治療在肌層浸潤性膀胱癌治療中的應(yīng)用

路娜王雅棣#

北京軍區(qū)總醫(yī)院放療科，北京，100700

根治性膀胱切除術(shù)仍是高分期、肌層浸潤性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）的標準治療手段，但因手術(shù)創(chuàng)傷大，生活方式改變，使患者接受困難。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（transurethral resection of bladder tumor，TUR-BT）、輔助放療/化療保留膀胱的綜合治療廣受關(guān)注。術(shù)前放療能夠降低T3期患者的病死率，在總生存率（overall survival，OS）、無病生存率（disease-free survival，DFS）方面都有獲益；術(shù)后放療推薦為有高危因素患者的輔助治療；采取TUR-BT盡可能全切腫瘤后輔助放療和化療的三聯(lián)治療能夠取得與根治性膀胱切除術(shù)相似的療效。放療是能夠迅速減輕膀胱腫瘤引起出血等癥狀的有效治療手段。

膀胱腫瘤/外科學(xué)；膀胱腫瘤/放射療法；綜合治療；預(yù)后

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)第二常見腫瘤，多見于男性，發(fā)病率為9.9/10萬，是世界第8位高發(fā)腫瘤。女性發(fā)病率為2.3/10萬，位列腫瘤第18位。膀胱癌的發(fā)病率北美和北非最高，中國最低。不僅發(fā)病率因地理位置不同而不同，且在北美和歐洲，90%以上的膀胱癌是尿路上皮癌，鱗癌占5%，腺癌，小細胞癌和肉瘤罕見。而北非超過50%的膀胱癌為鱗癌，人乳頭瘤病毒和血吸蟲相關(guān)的細菌感染被認為是此類人群最重要的致癌因素。

低分期（Ta、T1）非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌，可行TUR-BT治療，但治療后局部復(fù)發(fā)率高達70%，其中有15%的患者可進展為肌層浸潤性癌［1］，不到5%的患者還會發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，病死率約9%［2］。根治性膀胱切除術(shù)是高分期、MIBC的標準治療手段，這種術(shù)式手術(shù)創(chuàng)傷大，并發(fā)癥多，術(shù)后5年生存率為59%～67%，無復(fù)發(fā)生存率為56%～71%［3-5］。單純放射治療作為膀胱癌的治療手段，其療效差，5年生存率僅為20%～40%［6］，所以該治療作為膀胱癌的根治性治療手段已很少使用，而更多的則是與手術(shù)、化療等聯(lián)合，成為多學(xué)科綜合治療的一部分。以下主要論述放射治療在MIBC治療中的作用。

1　術(shù)前放療

膀胱癌術(shù)前放療的作用存在爭議，但支持的報道較多。安德森腫瘤中心等［6-7］對于T1～3期腫瘤回顧性分析顯示，T3期術(shù)前放療與未放療的腫瘤降期率分別為57%和7%，cT3期則為59%和0，且腫瘤降期的患者有更長的無進展生存率（progression-free survival，PFS）［7］。Diaz等對5562例膀胱癌患者進行回顧性分析，也認為術(shù)前放療能夠降低cT2b/T3期病因死亡率和總病死率［8］。放療劑量研究顯示，給予T3期膀胱癌患者＞40 Gy的術(shù)前照射劑量，經(jīng)4～6周后行膀胱切除術(shù)，能使73%的患者腫瘤降期、并提高局部控制率［9］；92例T3b患者術(shù)前給予50 Gy/ 25 F放療與43例行單純根治性膀胱切除術(shù)患者的5年局部控制率分別為91%和72%（P=0.003），特別是對于放療后完全緩解（complete response，CR）的患者，T3b期的生存率亦有提高。所以，術(shù)前放療在OS、DFS和無遠處轉(zhuǎn)移率方面都有獲益［10］。

但是，Skinner等［11］對97例高分期MIBC患者給予16 Gy/4 F放療后馬上行根治性膀胱切除術(shù)，這與48例病理分期近似僅接受根治性膀胱切除術(shù)的患者相比，兩組生存率、局部控制率及遠處轉(zhuǎn)移率并無區(qū)別。另一項包含5個隨機對照研究的Meta分析也顯示，對于MIBC，術(shù)前放療與未放療的兩組患者在3年、5年生存率方面無統(tǒng)計學(xué)差異。另一個入組140例患者的Ⅲ期試驗也得出了與上述研究相似的結(jié)果［12］。所以，以上結(jié)果不支持對MIBC患者常規(guī)使用術(shù)前放療［13］。

但是，Parsons和Million通過分析已發(fā)表的回顧性研究和6個前瞻性隨機研究發(fā)現(xiàn)，許多研究中用接受根治性膀胱切除術(shù)的病理T3期患者，與術(shù)前放療再加手術(shù)的臨床T3期患者進行比較，忽略了一個重要的事實，就是術(shù)前放療能使2/3（44%～82%）患者的原發(fā)腫瘤降期、能使1/3（14%～43%）患者的腫瘤在手術(shù)切除標本中完全消失。因此，分析者對研究結(jié)果提出異議，認為對T3期患者術(shù)前放療再加根治性膀胱切除術(shù)與單純手術(shù)相比，使5年生存率提高了15%～20%，且推薦術(shù)前放療劑量是40～50 Gy，單次劑量為2 Gy，在放療結(jié)束后4～6周接受手術(shù)治療［14］。

2　術(shù)后放療

術(shù)后放療能在明確病理分期的基礎(chǔ)上，給予局部復(fù)發(fā)風險高的患者予輔助治療，以降低復(fù)發(fā)風險。美國放射腫瘤協(xié)作組（Radiation Therapy On-cology Group，RTOG）的一項Ⅱ期臨床研究陸續(xù)報道了29例［15］和92例［16］T2～3期高分期膀胱癌患者接受術(shù)前5 Gy和術(shù)后45 Gy/5周放療，3年生存率是78%［14］，盆腔復(fù)發(fā)率為0［14］；T2、T3a、T3b期患者的4年生存率分別是68%、78%、57%［15］，且患者均耐受良好。另一項263例［17］的隨機研究結(jié)果也顯示，術(shù)后放療能夠提高膀胱癌根治術(shù)pT3～4期患者的5年DFS和局部控制率。Yasser等［18］對170例局部晚期（T3～4、N0/N1、M0期）膀胱癌患者進行回顧性分析，其中92例患者術(shù)后接受盆腔淋巴引流區(qū)及術(shù)后瘤床區(qū)50 Gy/25 F的放療，切緣陽性者局部加量10 Gy/ 5F的放療，78例行單純根治性膀胱切除術(shù)，兩組的局部復(fù)發(fā)率分別為33%、55%，5年DFS和OS分別為65%、40%和52%、38%。鑒于根治性膀胱癌術(shù)后pT3～4期局部復(fù)發(fā)率高達32%，切緣陽性率高達68%［19］，建議對于高?；颊呖蛇x擇行術(shù)后放療。

3　根治性放療

20世紀50～80年代，放療曾作為膀胱癌的根治性治療手段，5年生存率為20%～40%，70%的患者因保有功能良好的膀胱而能夠得以正常生活［20-25］。所以，對于高齡，身體難以承受或拒絕膀胱切除的患者仍可給予根治性放療。Duncan等［19］報道了1971年至1982年接受根治性放療的963例患者，T1、T2、T3、T4期腫瘤患者分別占20%、32%、40%、8%，給予膀胱55 Gy/20 F放療，65%的患者達到CR，其中46%的患者經(jīng)膀胱鏡確認病變消失。全組5年、10年生存率分別為30%和18%，5年、10年局部復(fù)發(fā)率分別為47%和53%。加拿大一項1372例的根治性膀胱癌放療研究［20］，劑量為60 Gy/30 F，5年OS為28%，腫瘤特異生存率為41%，膀胱保留率為25%。1996年至2000年英國［26］對治療的169例患者分析，其中72例行根治性膀胱癌切除術(shù)，97例行根治性放療，盡管放療組的患者年齡較手術(shù)組年長7歲，但是5年OS相似，放療組為34.6%，手術(shù)組為41.3%。

盡管許多研究顯示根治性膀胱切除術(shù)療效優(yōu)于根治性放療。但這兩種治療往往針對的患者人群不同，且分期標準不同。接受根治性膀胱切除術(shù)的患者，往往比決定行放療的患者更年輕、病期更早、一般狀況更好［27］。

4　放化療綜合治療

根治性膀胱切除術(shù)雖是MIBC的標準治療方式，但對患者生活的許多方面產(chǎn)生了重大影響，如泌尿功能、性功能和社會功能［28-29］。因此，尋找一個既能夠保留膀胱功能，又與根治性切除術(shù)療效相近的治療方法尤為迫切。單獨使用外放療治療MIBC患者的5年生存率為20%～40%［19-24］，較根治性膀胱切除術(shù)的56%～71%為低［3-5］。一些學(xué)者嘗試聯(lián)合化療治療，發(fā)現(xiàn)同步放化療的療效要優(yōu)于單獨放療［30-32］。一項隨機對照研究中入組了360例患者［33］，同步放化療組較單純放療組2年局部DFS由58%提高到71%（P=0.01），總生存率也有提高，為63%和58%（P=0.10），而且同步放化療沒有增加3～4級急、慢性毒性反應(yīng)。德國［34］的一項研究顯示，67例MIBC患者經(jīng)TUR-BT后，接受50.4 Gy/28 F放療，同時行順鉑化療，6周后再次行TUR-BT治療，其中41例（76%）患者達到CR，且發(fā)現(xiàn)TUR-BT術(shù)后顯微鏡下切緣陰性是CR的重要預(yù)測因素。而對照組62例單純外照射者CR率為18%，綜合治療組T1、T2和T3/T4期患者的3年生存率分別為73%、68%和25%，3年OS是66%，與對照組無區(qū)別。

自1985年以來RTOG對T2～4期膀胱癌患者行保留膀胱的治療開展了一系列多中心前瞻性研究［35-41］，在TUR-BT盡可能全切腫瘤后行同步放化療，放療采用常規(guī)分割或者2次/天超分割放療，化療以順鉑為基礎(chǔ)，根據(jù)患者情況選擇是否加用誘導(dǎo)與鞏固化療，在照射40 Gy后，應(yīng)用膀胱鏡活檢及尿細胞學(xué)檢查進行療效評價，若腫瘤完全緩解，繼續(xù)同步放化療，至腫瘤放療劑量達到64.3～64.8 Gy，盆腔淋巴引流區(qū)放療劑量達44.8～45.6 Gy，若評價結(jié)果為腫瘤未達到完全緩解，則轉(zhuǎn)行根治性膀胱癌切除術(shù)。其結(jié)果為腫瘤完全緩解率達到了59%～83%，3年生存率可達61%～83%，5年生存率為49%～56%，且長期存活的患者中約有80%保留了膀胱功能。RTOG的6項研究合并入組468例患者［42］，其中T2期腫瘤占61%，T3期占35%，T4a期占4%，綜合治療后完全緩解率為67%，5年和10年生存率分別為57%和36%，腫瘤特異生存率分別為71%和65%，遠處轉(zhuǎn)移率為31%和35%。

Efstathiou等［43］報道了歷時20年的348例分期為T2～4a的膀胱癌患者，在TUR-BT后給予以順鉑為基礎(chǔ)的放化療綜合治療結(jié)果為：在放療40 Gy后復(fù)查膀胱鏡并活檢，CR率為72%，cT2期腫瘤CR率為78%，腫瘤完全緩解的患者繼續(xù)予放化療，102例（29%）患者因未達到完全緩解或因腫瘤復(fù)發(fā)而行根治性膀胱癌切除術(shù)，總5年、10年和15年生存率分別為52%、35%和22%，腫瘤特異生存率分別為64%、59%和57%，cT2期患者腫瘤特異生存率為74%、67%和63%，cT3～4期患者則為53%、49%和49%。另外一項意大利研究［44］報道了77例患者接受TUR-BT及同步放化療后CR率為90.3%，5年生存率達到58.5%，而且其中有76%的患者可免于膀胱切除。

選擇保守治療的患者往往有以下特點：高齡、確診時為晚期、具有高風險不適合手術(shù)［45］，而且保留膀胱治療的結(jié)論均基于患者臨床分期，這可能會導(dǎo)致分期低于真實級別；而膀胱癌根治術(shù)則基于病理分期，分期上的偏倚往往使后者結(jié)果優(yōu)于前者。因為存在與治療手段選擇相關(guān)的偏差，直接比較外科手術(shù)和放化療配合挽救性膀胱切除術(shù)的治療結(jié)果是不恰當?shù)?。近期一項研究在盡可能地減少患者年齡差異的前提下，對這兩種治療方式進行了比較［46］，結(jié)果顯示，根治性膀胱癌切除術(shù)組和放化療組的2年OS分別為74.4%和70.2%，5年OS分別為54.8%和56.6%，5年腫瘤生存率分別為63.2%和54.3%，二者均無統(tǒng)計學(xué)差異。意大利的一項大規(guī)模的回顧性研究［47］顯示，3131例接受TUR-BT和同步放化療保留膀胱的三聯(lián)治療，與10265例行膀胱癌根治術(shù)的患者比較，三聯(lián)治療組患者5年OS最高為57%，手術(shù)組為52%（P=0.04），僅行單純手術(shù)治療組為51%（P=0.02），手術(shù)聯(lián)合化療組為53%（P=0.38）。

保留膀胱治療5年OS為49%～59%，DFS為54%～69%［43，48］，而且對于經(jīng)篩選后的患者保留膀胱綜合治療10年疾病特異性生存率可達到60%～65%［49］。因此，選擇合適的患者在接受TUR-BT時盡可能全切腫瘤后行放療和化療的三聯(lián)治療，并在放化療無緩解或復(fù)發(fā)后及時行膀胱切除術(shù)，能夠取得與根治性膀胱切除術(shù)相似的療效。

5　姑息性放療

對于高齡或有嚴重禁忌證的MIBC患者，難以實施放化療保留膀胱治療或根治性膀胱癌切除術(shù)治療，可針對患者伴隨的腫瘤相關(guān)癥狀，如疼痛、肉眼血尿、尿頻、排尿困難等給予局部放療可起到迅速止血，緩解疼痛的作用。

近期Dirix等［50］報道了44例膀胱癌患者接受每次5.75 Gy，1次/周，34.5 Gy/6 F的大分割放療，隨訪10個月，治療后91%的患者血尿癥狀消失，中位控制時間為13個月?！?級急性和晚期泌尿系統(tǒng)嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為9%和19%。法國的一項研究［51］對32例高齡伴血尿的膀胱癌患者給予2周30 Gy/10 F，或1周20 Gy/5 F放療，放療2周后69%的患者血尿癥狀消失，但6個月后69%的患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)?？傊线m的總放療劑量［52］（＞55 Gy），是一個重要的生存預(yù)測因素。

6　小結(jié)

根治性膀胱切除術(shù)目前仍是治療MIBC患者的首選治療，但是接受TUR-BT聯(lián)合同步放化療這種三聯(lián)治療方法為T2～4a期不能行根治性手術(shù)和希望保留膀胱的患者提供了另外一種可行且合理的選擇。對于T3期患者行術(shù)前放療可提高生存率，對于根治性膀胱癌切除術(shù)后有高危因素的患者仍需行術(shù)后放療，一般狀況較差的高齡患者，姑息性放療也可取得較好的療效。

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R737.14

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.02.02

2015-11-19）

（corresponding author），郵箱：wangyadi@hotmail.com