肌層浸潤性膀胱癌保留膀胱的治療現(xiàn)狀

曹志　張國輝　朱立夏　鄭清友　李惠

1安徽醫(yī)科大學北京軍區(qū)總醫(yī)院臨床學院，北京100700

2北京軍區(qū)總醫(yī)院泌尿外科，北京100700

3北京軍區(qū)263醫(yī)院泌尿外科，北京100700

肌層浸潤性膀胱癌保留膀胱的治療現(xiàn)狀

曹志1張國輝2#朱立夏3鄭清友2李惠2

1安徽醫(yī)科大學北京軍區(qū)總醫(yī)院臨床學院，北京100700

2北京軍區(qū)總醫(yī)院泌尿外科，北京100700

3北京軍區(qū)263醫(yī)院泌尿外科，北京100700

膀胱癌是最常見的泌尿系腫瘤，其中30%的患者初診時即診斷為肌層浸潤性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）。根治性膀胱切除術(shù)（radical cystectomy，RC）是MIBC患者的首選治療方法，但該手術(shù)創(chuàng)傷較大，圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率高，需要行尿流改道，嚴重影響患者生活質(zhì)量。目前，國內(nèi)外眾多學者均在研究，維持肌層浸潤性膀胱癌患者的正常膀胱功能，且不會使生存率降低的保留膀胱綜合治療方案，本文就目前肌層浸潤性膀胱癌保留膀胱治療的現(xiàn)狀及其進展作一綜述。

肌層浸潤性膀胱癌；根治性膀胱切除術(shù)；保留膀胱治療

膀胱癌是泌尿外科最常見的惡性腫瘤，全球發(fā)病率居男性惡性腫瘤第4位，病死率居第7位［1］。我國的發(fā)病率低于西方國家，但膀胱癌的發(fā)病率仍居泌尿系腫瘤的第1位。膀胱癌分為非肌層浸潤性膀胱癌（non muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）和MIBC，臨床上將腫瘤侵犯達到或超過膀胱肌層稱為肌層浸潤性膀胱癌，約有30%的患者診斷時癌腫已侵犯肌層［2］。目前，MIBC患者的首選治療方案是RC+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)（pelvic lymph node dissection，PLND），近年來文獻報道MIBC總體5年生存率為57.9%～68%，10年生存率約為45%［3］，但該手術(shù)創(chuàng)傷較大，需要行尿流改道，且圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率高，包括尿失禁、吻合口狹窄、性功能障礙等，嚴重影響患者生活質(zhì)量。因多數(shù)患者身體一般情況較差不能耐受該手術(shù)，或者因拒絕改變生活方式而不愿意接受該手術(shù)方式。隨著放療技術(shù)的進步和化療方案的變革，許多研究者正在嘗試保留膀胱的綜合治療方案。

1　保留膀胱的綜合治療策略

目前，MIBC保留膀胱的治療主要針對T2和T3期尿路上皮癌患者，有文獻報道MIBC保留膀胱治療只限于經(jīng)嚴格選擇的患者或者不能耐受RC、不愿接受RC的患者，且治療后需密切隨訪［4］。也有學者認為，對于MIBC患者可保留膀胱的適應(yīng)證為：腫瘤單發(fā)且腫瘤體積較?。ā? cm），腫瘤分期較早（T2～3期），腎及膀胱功能良好，采取經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（transurethral resection of the bladder tumor，TUR-BT）腫瘤切除徹底，無腎積水，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，除外原位癌（Tis）和淺表腫瘤病史［5］。目前，MIBC保留膀胱的治療方式包括：TUR-BT、膀胱部分切除術(shù)、放射治療及全身化療。腫瘤是一種全身性疾病，僅采取一種治療方案存在復(fù)發(fā)率高，生存率低的弊端，而以保留膀胱手術(shù)為基礎(chǔ)，聯(lián)合放療和化療的綜合治療較單種治療療效顯著提高。大量研究［6］表明，保留膀胱綜合治療的完全緩解率（complete response，CR）為60%～70%，5年腫瘤特異性生存率（tumor specific survival，TSS）接近50%，膀胱保留率在38%～66%。

2　經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)

TUR-BT在治療MIBC時需切除全部所見腫瘤及切至深肌層，或切除膀胱壁全層至顯露脂肪，該術(shù)式并發(fā)癥少，創(chuàng)傷小，可多次手術(shù)，效果肯定。Van Dijk等［7］發(fā)現(xiàn)TUR-BT對于局限性、淺肌層浸潤且分化良好的膀胱癌效果較好，Solsona等［8］對133例MIBC患者單獨應(yīng)用根治性TUR-BT手術(shù)保留膀胱治療的隨訪顯示，5年、10年、15年TSS分別為81.9%、79.5%、76.7%；5年、10年保留膀胱的無進展生存率分別為75.5%、64.9%。然而臨床上單獨應(yīng)用TUR-BT治療MIBC患者的情況并不多見，較多的臨床實驗表明，該術(shù)式治療MIBC的復(fù)發(fā)率較高，且存在膀胱穿孔及腫瘤種植轉(zhuǎn)移的風險。因此，單采用TUR-BT僅適用于不愿意接受或不適合綜合治療的患者，且術(shù)后需密切隨訪。

3　膀胱部分切除術(shù)

膀胱部分切除術(shù)（partical cystectomy，PC）在治療MIBC患者時即可以保留膀胱及性功能，還可以完整的切除膀胱腫瘤及腫瘤邊緣，手術(shù)時還可加行PLND手術(shù)。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦PC治療的適應(yīng)證為腫瘤單發(fā)，位于膀胱前壁，不伴有原位癌的MIBC。Herr等［9］對43例T2～3N0M0期的膀胱癌患者行膀胱部分切除術(shù)后隨訪10年的結(jié)果顯示，74%的患者生存，58%的患者保留了正常膀胱功能。田軍等［10］報道的105例MIBC患者以PC治療為主，5年總體生存率為53.5%，效果較為滿意。但MIBC患者接受膀胱部分切除存在腫瘤復(fù)發(fā)的風險，發(fā)生率達19%～28%，且有腹壁切口種植風險。因此，患者術(shù)后需密切隨訪，并按時行膀胱內(nèi)灌注化療及膀胱鏡檢查。

4　化學療法

手術(shù)治療在MIBC治療中占據(jù)重要地位，但腫瘤是一種全身性疾病，約半數(shù)的患者在確診時已經(jīng)存在潛在的轉(zhuǎn)移灶，圍手術(shù)期的化療可以降低局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移的風險，延長患者的生存期。目前化療主要包括：輔助化療、新輔助化療及髂內(nèi)動脈化療。

4.1輔助化療

Shipley等［11］報道了190例T2～4a期患者，完全使用TUR-BT治療后采用同期放化療，放射增敏劑為順鉑，5年和10年的總體生存率分別為54%、36%，10年保留完整膀胱的腫瘤特異性生存率為45%，說明遠期大約一半的患者可保留完整膀胱而獲益。馬寶杰等［12］對100例盆腔淋巴結(jié)陰性的MIBC患者行膀胱部分切除術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助化療（MVAC方案或GC方案），結(jié)果顯示，隨訪9～120個月，5年總生存率、腫瘤特異生存率和無復(fù)發(fā)生存率分別為58%、64%和50%。對于化療方案的選擇，MVAC（甲氨蝶呤+長春新堿+多柔比星+順鉑）是傳統(tǒng)的MIBC標準一線治療方案，但此方案不良反應(yīng)較多，限制了其在圍手術(shù)期的應(yīng)用。近年來GC（吉西他濱+順鉑）方案逐漸成為治療MIBC的一線方案，多項研究表明GC方案與MVAC方案療效相當，且其安全性、耐受性更好，是多數(shù)患者的優(yōu)先選擇方案。目前臨床上常用3～4周期的方案，NCCN指南推薦4周期方案。

4.2新輔助化療

新輔助化療是近年來MIBC保留膀胱治療的重要方法之一。通過新輔助化療可以達到以下目的：①降低腫瘤分期，可使手術(shù)絕對禁忌證轉(zhuǎn)為相對禁忌證；②殺死全身微轉(zhuǎn)移灶、減少遠處轉(zhuǎn)移、提高晚期患者帶瘤生存率；③促使原位癌或殘存膀胱黏膜的癌細胞消亡，減少術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性；④可以明確腫瘤對化療藥物是否敏感，為術(shù)后進一步治療提供重要信息。歐洲癌癥研究與治療組織（European Organization for Research on Treatment of Cancer，EORTC）的多中心隨機研究比較了單純膀胱切除術(shù)與膀胱切除術(shù)+新輔助化療（CMV方案）的療效，結(jié)果顯示后者生存率提高了5%，同時死亡風險降低了16%［13］。樊曉棟等［14］對12個中心的3286例膀胱癌患者進行了薈萃分析，其中新輔助化療組1636例，對照組1650例，結(jié)果顯示5年生存率新輔助化療組優(yōu)于單純手術(shù)或放療組。

目前對新輔助化療的化療藥物組合、化療療程、評估時機等方面仍缺乏循證醫(yī)學證據(jù)，因此，這可能會延誤那些對化療藥物不敏感，或者腫瘤進展快的患者行根治性膀胱切除的時機。

4.3髂內(nèi)動脈化療

Hald等［15］在1974年首次報道了髂內(nèi)動脈栓塞術(shù)治療難治性盆腔出血的臨床應(yīng)用，隨后經(jīng)導管動脈栓塞化療用于治療MIBC。髂內(nèi)動脈化療可使化療藥物直達膀胱腫瘤組織，提高了腫瘤組織的血藥濃度，使其對腫瘤組織的殺傷作用明顯增強。有文獻報道，動脈灌注化療中局部藥物濃度是全身的200～400倍，其中腫瘤組織是正常組織的5～20倍［16］。同時局部化療藥物對其他組織的影響減小，因此減輕了全身系統(tǒng)化療引起的相關(guān)不良反應(yīng)。保留膀胱手術(shù)前的行髂內(nèi)動脈化療可以破壞癌細胞的生物膜系統(tǒng)，并使蛋白質(zhì)合成發(fā)生障礙，酶系統(tǒng)受損，進而減少腫瘤的間質(zhì)血管，致腫瘤內(nèi)出現(xiàn)血液供應(yīng)障礙，從而促使腫瘤細胞壞死。同時，TUR-BT前行髂內(nèi)動脈栓塞化療術(shù)還可減少術(shù)中出血量，降低癌細胞播散和轉(zhuǎn)移的機會，使較大的腫瘤體積明顯縮小，部分MIBC分期降低，進而提高了TUR-BT的切除率，使患者保留膀胱的可能性增大。

髂內(nèi)動脈栓塞化療術(shù)的藥物組合治療目前尚無公認的方案，臨床上較常采用的方案為絲裂霉素+吉西他濱+順鉑組合。順鉑為細胞周期非特異性藥物，具有細胞毒性，可抑制癌細胞的DNA復(fù)制過程，破壞細胞膜結(jié)構(gòu)，有較強的廣譜抗癌作用，是動脈化療的首選藥物。吉西他濱為細胞周期特異性藥物，作用于S期細胞，在一定條件下可以阻止G1期向S期進展。絲裂霉素為細胞周期非特異性藥物，對晚G1期及早S期最敏感，對G2期則低敏感，乏氧細胞對絲裂霉素亦敏感。也有文獻報道髂內(nèi)動脈灌注以選用周期非特異性藥物吡柔比星為主，周期特異性藥物5-FU和羥喜樹堿為輔的化療方案，可以明顯降低選用含鉑類化療方案引起的嚴重肝腎功能損害、骨髓抑制及消化道等不良反應(yīng)［17］。

張國輝等［17］報道了56例MIBC患者先行TURBT或PC，術(shù)后行髂內(nèi)動脈灌注化療（采用吡柔比星40 mg/m2、5-FU 1000 mg/m2、羥喜樹堿30 mg/m2方案）和膀胱灌注化療，隨訪結(jié)果顯示治療有效率達94.6%。周正興等［18］對24例MIBC患者行TURBT聯(lián)合髂內(nèi)動脈灌注化療，術(shù)后1年、3年、5年的無瘤復(fù)發(fā)率分別為89.2%、65.6%和37.5%；5年的總生存率達50%。

因此，應(yīng)用TUR-BT聯(lián)合髂內(nèi)動脈化療術(shù)可獲得良好的生存率和安全性，對于一些不能或不愿意行膀胱全切術(shù)的患者，不失為一種有效的治療方法。同時對于一些高齡、晚期膀胱癌全身狀況不能耐受膀胱全切術(shù)及預(yù)期壽命較短的患者，應(yīng)用TUR-BT聯(lián)合髂內(nèi)動脈化療作為姑息性手術(shù)，可以抑制腫瘤的發(fā)展及控制血尿，有利于緩解貧血癥狀，延長生命。

5　放射治療

高齡、基礎(chǔ)疾病較多而不能耐受手術(shù)治療、有遠處轉(zhuǎn)移或不愿接受RC的MIBC患者，可根據(jù)情況謹慎選擇放射治療或放化療聯(lián)合治療。接受放療的患者需有足夠的膀胱容量，且無尿道狹窄及尿失禁等。目前尚無隨機對照臨床試驗對比根治性放療及RC的療效，但Pos等［19］報道的術(shù)前放療的結(jié)果顯示，65%的患者獲得了病理降期，CR為42%，5年總體生存率為44%，盆腔和遠處復(fù)發(fā)率分別為16%和43%。龔虹云等［20］對1264例MIBC患者臨床對照研究結(jié)果顯示，根治性放療和RC后5年總體生存率無明顯差異。對于部分MIBC患者，根治性放療作為首選治療是安全的，且未降低患者的生存率。在行放療時應(yīng)考慮并發(fā)癥發(fā)生的可能，治療時盡量保護正常膀胱組織，出現(xiàn)并發(fā)癥時積極對癥治療。

6　分子靶向治療

近年來分子靶向治療的研究取得重大進展。靶向治療的目的是：干擾與腫瘤生長相關(guān)的分子行為，阻斷或抑制相關(guān)蛋白表達通路。目前研究證實，miRNA在膀胱癌細胞的增殖、凋亡、侵襲、腫瘤血管形成等過程都發(fā)揮了重要作用。有多個研究［21-24］發(fā)現(xiàn)，miR-23b、miR-409-3p及miRNA-101、miRNA-100等多個miRNA在膀胱癌組織和細胞中比在非惡性細胞和正常組織中表達顯著下調(diào)，而miRNA-182-5p的表達則高于正常組織，上調(diào)和下調(diào)這類miRNA的表達有可能成為未來治療膀胱癌的策略。目前，膀胱癌分子靶向治療藥物種類可分為：①蛋白酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），如貝伐單抗、伊馬替尼等；②芳香氨酶及拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑；③細胞周期調(diào)節(jié)因子、凋亡因子及其靶向藥物；④法尼基轉(zhuǎn)移酶及其靶向藥物等。Osai等［25］報道了貝伐單抗在治療轉(zhuǎn)移性且對一般化療藥物無效的膀胱癌患者療效確切。國內(nèi)外多個大型Ⅲ期臨床試驗［26-27］證實，一線應(yīng)用TKI比接受化療比較患者的無進展生存期更長，患者生活質(zhì)量有所改善，客觀緩解率提高。但是，對于局部進展性膀胱癌，單克隆抗體聯(lián)合化療的療效尚不明確，血管內(nèi)皮因子的酪氨酸激酶抑制劑的療效不佳［28］。

分子靶向治療的研究還處于初期階段，許多方面還需要進一步探究，比如靶向藥物之間的聯(lián)合使用、靶向藥物與其他治療方案的聯(lián)合使用及個體化用藥等。

7　展望

目前，RC仍然是MIBC治療的金標準。但在近年來保留膀胱的綜合治療已有了較大的發(fā)展，對于符合治療適應(yīng)證的MIBC患者行保留膀胱的綜合治療方案可獲得與RC相似的遠期療效，明顯提高患者的生活質(zhì)量。免疫治療和基因治療在NMIBC治療中的應(yīng)用是目前研究的熱點，已證實卡介苗（BCG）作為一種免疫治療劑在預(yù)防膀胱腫瘤復(fù)發(fā)，防止腫瘤進展等方面有確切療效，但對MIBC的治療效果仍不太理想。隨著MIBC的綜合和個體化治療研究的不斷深入，治療水平的不斷提高，終將會探索出更為科學有效的保留膀胱的綜合治療模式，造福于廣大的MIBC患者。

［1］郭秀英，張煒浩，李保國，等.栓塞治療對改善高齡膀胱癌出血患者生活質(zhì)量的臨床意義［J］.腫瘤防治研究，2015，42（4）：378-381.

［2］Siegel R，Naishadham D，Jemal A.Cancer statistics，2012［J］.CACancer J Clin，2012，62（1）：10-29.

［3］Hautmann RE，de Petriconi RC，Pfeiffer C，et al.Radical cystectomy for urothelial carcinoma of the bladder without neoadjuvant or dujuvant therapy：long-term results in 1100 patients［J］.Eur Urol，2012，61（5）：1039-1047.

［4］廖洪，張榮榮，唐國民，等.浸潤性膀胱癌保留膀胱綜合治療的近期療效觀察［J］.四川大學學報，2009，40（6）：1152-1154.

［5］郭長剛，任明華.肌層浸潤性膀胱癌保留膀胱的治療進展［J］.醫(yī)學研究雜志，2014，43（8）：17-19.

［6］陶逸然，金訊波.肌層浸潤性膀胱癌的治療現(xiàn)狀［J］.泌尿外科雜志（電子版），2014，2（3）：36-40.

［7］van Dijk PR，Ploeg M，Aben KH，et al.Downstaging of TURBT-Based Muscle-Invasive Bladder Cancer by Radical Cystectomy Predicts Better Survival［J］.ISRN Urol，2011，2011：458930.

［8］Solsona E，Iborra I，Collado A，et al.Feasibility of radical transurethral resection as monotherapy for selected patients with muscle invasive bladder cancer［J］.J Urol，2010，184（2）：475-481.

［9］Herr HW，Bajorin DF，Scher HI.Neoadjuvant chemotherapy and bladder-sparing surgery for invasive bladder cancer：ten-year outcome［J］.J Clin Oncol，1998，16（4）：1298-1301.

［10］田軍，李長嶺，馬建輝，等.膀胱部分切除術(shù)在肌層浸潤性膀胱癌治療中的價值［J］.醫(yī)學研究雜志，2012，41（4）：53-56.

［11］Shipley WU，Kaufman DS，Zehr E，et al.Selective bladderpreservation by combined modality protocol treatment long-term outcomes of 190 patients with invasivebladder cancer［J］.Urology，2002，60（1）：62-67.

［12］馬寶杰，李海波，張昌文，等.膀胱部分切除術(shù)治療盆腔淋巴結(jié)陰性的肌層浸潤性膀胱癌100例生存分析［J］.中華泌尿外科雜志，2013，34（5）：347-351.

［13］International Collaboration of Trialists，Medical Research Council Advanced Bladder Cancer Working Party（now the National Cancer Research Institute Bladder Cancer Clinical Studies Group），European Organisation for Research and Treatment of Cancer Genito-Urinary Tract Cancer Group，et al.International phaseⅢtrial assessing neoadjuvant cisplatin，methotrexate，and vinblastine chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer：long-term results of the BA06 30894 trial［J］.J Clin Oncol，2011，29（16）：2171-2177.

［14］樊曉棟，姜慶，王家武.新輔助化療對肌層浸潤性膀胱癌預(yù)后影響的Meta分析［J］.第三軍醫(yī)大學學報，2011，33（2）：196-199.

［15］Hald T，Mygind T.Control of life-threatening vesical hemorrhage by unilateral hypogastric artery muscle embolization［J］.J Urol，1974，12（1）：60-63.

［16］Badalato GM，Gaya JM，Hruby G，et al.Immediate radical cystectomy vs conservative management for high grade Ct1 bladder cancer is there a survival differences？［J］.BJU Int，2012，110（10）：1471-1477.

［17］張國輝，鄭清友，關(guān)亞偉，等.保留膀胱綜合方法治療肌層浸潤性膀胱癌的療效評價［J］.現(xiàn)代泌尿外科雜志，2012，17（4）：374-376.

［18］周正興，陳紅兵，程冬，等.經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)結(jié)合髂動脈灌注化療治療復(fù)發(fā)浸潤性膀胱腫瘤24例臨床觀察［J］.安徽醫(yī)藥，2015，19（4）：712-714.

［19］Pos F，Remeijer P.Adaptive management of bladder cancer radiotherapy［J］.Semin Radiat Oncol，2010，20（2）：116-120.

［20］龔虹云，宋啟斌，胡偉國，等.根治性放療與根治性手術(shù)治療肌層浸潤性膀胱癌的Meta分析［J］.中國腫瘤，2013，22（8）：671-675.

［21］Majid S，Dar AA，Saini S，et al.MicroRNA-23b functions as a tumor suppressor by regulating Zebl in bladder cancer［J］.Plos One，2013，8（7）：e67686.

［22］Xu X，Chen H，Lin Y，et al.MicroRNA-409-3p inhibits migration and invasion of bladder cancer cells via targeting c-Met［J］.Mol Cells，2013，36（1）：62-68.

［23］Hu Z，Lin Y，Chen H，et al.MicroRNA-101 suppresses motility of bladder cancer cells by Targeting c-Met［J］.Biochem Biophys Res Commun，2013，435（1）：82-87.

［24］Hirata H，Ueno K，Shahryari V，et al.Oncogenic miRNA-182-5p targets Smad4 and RECK in human bladder cancer［J］.Plos One，2012，7（11）：e51056.

［25］Osai WE，Ng CS，Pagliaro LC.Positive response to bevacizumab in a patient with metastatic，chemotherapy-refractory urothelialearcinoma［J］.Anticancer Drugs，2008，19（4）：427-429.

［26］Zhou C，Wu YL，Chen G，et al.Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer（OPTIMAL CTONG-0802）：a multi-center open-label randomized phase 3 study［J］.Lancet Oncol，2011，12（8）：735-742.

［27］Wu YL，F(xiàn)ukuoka M，Mok TS，et al.Tumor response and health-related quality of life in clinically selected patients from Asia with advanced non-small-cell lung cancer treated with first-line gefitinib：post hoc analyses from the IPASS study［J］.Lung Cancer，2013，81（2）：280-287.

［28］Gallagher DJ，Milowsky MI，Gerst SR，et al.PhaseⅡstudy of sunitinib in patients with metastatic urothelial cancer［J］.J Clin Oncol，2010，28（8）：1373-1379.

R737.14

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.02.01

2015-11-19）

（corresponding author），郵箱：ghz1188@163.com