他汀類藥物對急性腦梗死病人頸動脈粥樣硬化斑塊及炎癥反應(yīng)的影響

急性腦梗死發(fā)作后，在頸動脈斑塊內(nèi)會生成大量C反應(yīng)蛋白促進血栓形成，從而進一步加重病人的病情[1]。臨床薈萃分析指出[2-3]，他汀類藥物可通過反饋調(diào)節(jié)來提高肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白受體的活性，促進低密度脂蛋白膽固醇的清除，減少膽固醇的肝臟合成與儲存，并通過減少超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)產(chǎn)生來抑制動脈粥樣硬化斑塊大量形成；同時，還可以通過促進纖溶、抑制血小板的聚集等作用，來維持動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定，部分病人還可出現(xiàn)粥樣硬化斑塊的逆轉(zhuǎn)?；诖?，本研究觀察他汀類藥物對急性腦梗死病人頸動脈粥樣硬化斑塊及炎癥反應(yīng)的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇我院2014年1月—2016年1月收治的90例急性腦梗死病人作為研究對象，經(jīng)磁共振成像或經(jīng)頭顱CT檢查確診，符合急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。入選標(biāo)準(zhǔn)：①首次發(fā)病者；②于發(fā)病48 h內(nèi)入院者；③入組前未接受過抗血小板、降纖、溶栓、抗凝等治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①哺乳期、妊娠期女性或?qū)Ρ狙芯坑盟庍^敏者；②由外傷造成的腦梗死者；③伴有嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙者或凝血功能障礙者；④存在顱內(nèi)占位性疾病、腦出血者；⑤伴有精神疾病者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會研究同意，并與病人及家屬簽署知情同意書。根據(jù)隨機數(shù)字表法分為瑞舒伐他汀組、阿托伐他汀組和對照組，每組30例。瑞舒伐他汀組男17例，女13例；年齡52歲～78歲(60.7歲±9.2歲)；病程1 h～22 h(12.4 h±2.7 h)；高血壓11例，糖尿病6例。阿托伐他汀組男19例，女11例；年齡54歲～76歲(61.4歲±9.7歲)；病程1 h～20 h(12.6 h±3.1 h)；高血壓10例，糖尿病4例。對照組21例，女9例；年齡58歲～75歲(61.7歲±9.1歲)；病程2 h～21 h(12.9 h±3.4 h)；高血壓9例，糖尿病3例。3組年齡、性別、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 入院后3組病人均給予急性腦梗死常規(guī)診療，給予補液支持、血糖調(diào)整、血壓調(diào)整、抗凝、降低顱內(nèi)壓以及抗血小板聚集等。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，阿托伐他汀組給予阿托伐他汀片(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093819)治療，每次20 mg，每天1次；瑞舒伐他汀組給予瑞舒伐他汀片(阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20120006)治療，每次10 mg，每天1次。3組病人均治療6個月。

1.2.2 血脂及生化指標(biāo)檢測 于治療前及治療6個月抽取病人空腹靜脈血5 mL，通過全自動生化分析儀分析三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血尿素氮(BUN)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、肌酐(Cr)水平，通過速率散射比濁法檢測hs-CRP水平；通過酶學(xué)法檢測血清肌酸激酶(CK)水平。

1.2.3 頸動脈超聲檢查 于治療前及治療6個月后，通過PHILIPS IU22型彩色多普勒超聲診斷儀進行頸動脈檢查，測定病人的內(nèi)中膜厚度(IMT)，并記錄病人混合回聲斑塊、高回聲斑塊和低回聲斑塊情況。

1.2.4 神經(jīng)功能評價 根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)和改良Rankin量表(mRS)評分對病人的神經(jīng)功能缺損程度進行評價[5-6]，NIHSS、mRS評分越低表示病人神經(jīng)功能恢復(fù)越好。

2 結(jié) 果

2.1 3組神經(jīng)功能評分比較 3組治療后NIHSS評分、mRS評分均明顯低于治療前(P<0.05)，治療后3組NIHSS評分、mRS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

2.2 3組血脂及血清hs-CRP水平比較 治療后，瑞舒伐他汀組、阿托伐他汀組TC、TG、LDL-C、hs-CRP均明顯低于治療前和對照組，且瑞舒伐他汀組TC、TG、LDL-C、hs-CRP明顯低于阿托伐他汀組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；對照組治療前后TC、TG、LDL-C、HDL-C、hs-CRP比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

組別時間nTC(mmol/L)TG(mmol/L)LDL?C(mmol/L)HDL?C(mmol/L)hs?CRP(mg/L)瑞舒伐他汀組治療前 305．78±1．132．76±0．683．63±0．561．01±0．325．22±3．16治療6個月302．71±0．351)2)3)1．73±0．571)2)3)1．92±0．341)2)3)1．04±0．391．53±0．271)2)3)阿托伐他汀組治療前 305．73±1．222．75±0．833．68±0．551．03±0．355．19±3．18治療6個月303．06±0．471)2)1．86±0．621)2)2．02±0．331)2)1．05±0．291．84±0．451)2)對照組治療前 305．81±1．172．77±0．853．61±0．520．98±0．385．21±3．21治療6個月305．04±1．122．87±0．763．54±0．581．02±0．435．13±2．96 與本組治療前比較，1)P<0．05；與對照組治療6個月比較，2)P<0．05；與阿托伐他汀組治療后6個月比較，3)P<0．05。

2.3 3組病人頸動脈粥樣硬化斑塊變化比較 治療后，瑞舒伐他汀組、阿托伐他汀組IMT及混合回聲斑塊、低回聲斑塊比例均明顯低于治療前和對照組，高回聲斑塊比例明顯高于治療前和對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；對照組治療前后IMT及混合回聲斑塊、高回聲斑塊、低回聲斑塊比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 3組病人頸動脈粥樣硬化斑塊變化比較

2.4 3組病人生化指標(biāo)比較 治療后，瑞舒伐他汀組、阿托伐他汀組ALT明顯高于治療前和對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；3組病人治療前后BUN、Cr、CK比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表4。

組別時間nCK(U/L)ALT(U/L)Cr(μmol/L)BUN(mmol/L)瑞舒伐他汀組治療前 30 60．04±29．33 20．71±10．08 97．24±16．53 5．11±1．23治療6個月30 56．75±25．21 59．85±30．191)2) 93．47±18．56 5．81±2．06阿托伐他汀組治療前 30 59．89±30．27 22．81±9．64 99．06±23．57 4．94±1．82治療6個月30 57．16±34．29 56．75±25．381)2)100．02±27．91 5．63±1．34對照組治療前 30 59．04±29．31 20．72±10．35 97．58±16．23 5．13±1．21治療6個月30 57．02±34．17 19．93±6．49 93．04±18．17 5．72±2．06 與本組治療前比較，1)P<0．05；與對照組治療6個月比較，2)P<0．05。

2.5 不良反應(yīng) 3組病人治療期間均未出現(xiàn)肝腎功能嚴(yán)重受損或者嘔吐、過敏、橫紋肌溶解等嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅少數(shù)病人出現(xiàn)失眠、腹脹、惡心等癥狀，均未影響治療。

3 討 論

急性腦梗死為神經(jīng)內(nèi)科常見的一種急危重癥，是老年群體致殘的一個重要原因。隨著老年人口比重逐年上升，急性腦梗死發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢。該病主要臨床表現(xiàn)為肢體功能障礙、失語以及意識障礙等，病人自理能力出現(xiàn)不同程度降低，對其生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。既往研究證實[7]，動脈粥樣硬化與高脂血癥均是腦梗死發(fā)作的重要病因。同時，越來越多的研究指出[8]，炎癥反應(yīng)為急性腦梗死的獨立危險因素。

hs-CRP為非特異性炎癥反應(yīng)的一種標(biāo)記物。急性腦梗死病人頸動脈斑塊內(nèi)會生成大量的hs-CRP等炎性因子，在炎癥反應(yīng)作用下促進了血栓形成[9]。因此，hs-CRP在預(yù)測斑塊穩(wěn)定性上具有重要臨床意義，且為急性腦梗死的獨立預(yù)測因子之一。臨床相關(guān)研究指出[10]，急性腦梗死形成機制為活化巨噬細(xì)胞通過分泌白介素-1(IL-1)、白介素-(IL-6)等大量細(xì)胞因子，誘導(dǎo)肝細(xì)胞和刺激平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生大量hs-CRP等急性反應(yīng)蛋白，從而促進了腦梗死發(fā)生。他汀類藥物可抑制循環(huán)中與動脈硬化斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞不斷生成氧自由基，從而抑制血管炎癥產(chǎn)生。本研究結(jié)果顯示，治療6個月后，瑞舒伐他汀組、阿托伐他汀組hs-CRP水平均明顯低于治療前和對照組，表明瑞舒伐他汀與阿托伐他汀均可明顯減輕急性腦梗死病人的炎癥反應(yīng)。同時本研究發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀組hs-CRP水平降低更加明顯，提示瑞舒伐他汀的抗炎作用要高于阿托伐他汀，這與謝堅等[10]的研究結(jié)果相近。

臨床研究指出，動脈硬化為腦卒中、心肌梗死等心血管疾病的病理學(xué)基礎(chǔ)，動脈硬化會導(dǎo)致病人血流動力學(xué)出現(xiàn)異常，造成脈壓、收縮壓升高，舒張壓降低，從而增加了心腦血管疾病發(fā)病率與死亡率[11-12]。近年來，大量臨床研究表明，動脈粥樣硬化斑塊特別是頸動脈不穩(wěn)定斑塊為誘發(fā)急性腦梗死的一個重要病因，可作為急性腦梗死的預(yù)測指標(biāo)[13]。因此，及時對頸動脈粥樣硬化斑塊人群進行早期干預(yù)，有助于降低急性腦梗死的發(fā)生風(fēng)險。在強化降低膽固醇預(yù)防腦卒中的試驗中發(fā)現(xiàn)，腦卒中發(fā)生6個月以內(nèi)給予強化調(diào)脂干預(yù)，可顯著減少腦卒中的復(fù)發(fā)，這也為他汀類藥物對缺血性腦卒中進行有效預(yù)防提供了參考依據(jù)[14]。本研究中，瑞舒伐他汀組、阿托伐他汀組IMT及混合回聲斑塊、低回聲斑塊比例均明顯低于治療前和對照組，高回聲斑塊比例明顯高于治療前和對照組，且瑞舒伐他汀組與阿托伐他汀組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明他汀類藥物對急性腦梗死病人動脈硬化病變具有一定逆轉(zhuǎn)效果，可達到穩(wěn)定及消退斑塊的目的。

急性腦梗死往往伴有不同程度的血脂代謝異常，尤其是高脂血癥能夠加重內(nèi)皮功能障礙，從而提高了頸動脈粥樣硬化斑塊形成的發(fā)生風(fēng)險。相關(guān)文獻研究指出[15]，在頸動脈粥樣硬化病變的發(fā)展過程當(dāng)中，機體LDL-C、TG水平升高為重要病理基礎(chǔ)。本研究結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀組、阿托伐他汀組治療后TC、TG、LDL-C均明顯低于治療前和對照組，且瑞舒伐他汀組治療后TC、TG、LDL-C明顯低于阿托伐他汀組，表明他汀類藥物可顯著降低急性腦梗死病人血脂水平，而瑞舒伐他汀的降脂作用要強于阿托伐他汀。不過在本研究中發(fā)現(xiàn)，3組病人NIHSS評分、mRS評分雖然較治療前均明顯降低，但組間比較差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，提示阿托伐他汀與瑞舒伐他汀短期內(nèi)對急性腦梗死病人的神經(jīng)功能并無明顯改善作用，這需要進一步研究證實。雖然他汀類藥物提高了ALT水平，但是3組病人治療期間均未出現(xiàn)肝腎功能嚴(yán)重受損或者嘔吐、過敏、橫紋肌溶解等嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示他汀類藥物的安全性良好。

綜上所述，他汀類藥物可顯著降低急性腦梗死病人的血脂水平，減輕炎癥反應(yīng)，瑞舒伐他汀的效果要高于阿托伐他汀，且二者對頸動脈粥樣硬化斑塊病變有一定逆轉(zhuǎn)作用。本研究的樣本量偏少，應(yīng)擴大樣本量并延長觀察時間，以進一步證實他汀類藥物在急性腦梗死病人治療中的臨床價值。

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